Bula do Sinergen para o Profissional

Sinergen

Biosintética Farmacêutica Ltda.

Cápsula

2,5 mg + 10 mg, 5 mg + 10 mg e 5 mg + 20 mg

SINERGEN_BU 01_VPS

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

SINERGEN

besilato de anlodipino + maleato de enalapril

APRESENTAÇÕES

Cápsulas 2,5 mg + 10 mg: embalagens com 7 e 30 cápsulas.

Cápsulas 5 mg + 10 mg: embalagens com 7 e 30 cápsulas.

Cápsulas 5 mg + 20 mg: embalagens com 7 e 30 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de 2,5 mg + 10 mg contém:

besilato de anlodipino (equivalente a 2,5 mg de anlodipino) ......................................................... 3,472 mg

maleato de enalapril ............................................................................................................................. 10 mg

Excipientes: lactose monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio, bicarbonato de sódio,

fosfato de cálcio dibásico diidratado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido, hipromelose,

macrogol, etilcelulose, corante amarelo FDC n.º 5 laca de alumínio e dióxido de titânio.

Cada cápsula de 5 mg + 10 mg contém:

besilato de anlodipino (equivalente a 5,0 mg de anlodipino) ......................................................... 6,944 mg

Cada cápsula de 5 mg + 20 mg contém:

besilato de anlodipino (equivalente a 5,0 mg de anlodipino)......................................................... 6,944 mg

maleato de enalapril.........................................................…..................................................................20 mg

celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido, hipromelose, macrogol, etilcelulose, corante

vermelho FDC n.º 40 laca de alumínio e dióxido de titânio.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Este medicamento é destinado ao tratamento da hipertensão arterial.

O estudo EMBATES (Estudo Multicêntrico Brasileiro de Avaliação de Tolerabilidade e Eficácia de

Sinergen) foi um estudo aberto, multicêntrico, realizado em 17 centros de pesquisa brasileiros com a

combinação fixa de besilato de anlodipino e maleato de enalapril, em única formulação galênica,

empregada no tratamento de pacientes hipertensos estágio 1 e 2. O estudo foi constituído de oito

subestudos que tiveram o objetivo de avaliar a eficácia anti-hipertensiva, a tolerabilidade, os efeitos no

metabolismo da glicose e perfil lipídico, os efeitos em parâmetros da estrutura cardíaca de pacientes com

HVE e os efeitos sobre a excreção urinária de albumina e controle glicêmico de pacientes hipertensos e

diabéticos tipo 2 tratados com esta combinação fixa de antihipertensivos. A eficácia anti-hipertensiva e

tolerabilidade da combinação fixa foram avaliadas de forma comparativa ao atenolol e a clortalidona em

hipertensos primários e ao besilato de anlodipino e maleato de enalapril isolados em hipertensos

diabéticos.

SINERGEN_BU 01_VPS

Em estudo aberto, multicêntrico de avaliação em médio prazo da eficácia anti-hipertensiva e

tolerabilidade da combinação fixa de anlodipino e enalapril no tratamento de pacientes hipertensos

primários estágios 1 e 2 (estudo EMBATES), foram avaliados 220 pacientes. A duração total do estudo

foi de 18 a 20 semanas e, a dose inicial da combinação fixa de anlodipino e enalapril era de 2,5 mg e 10

mg, respectivamente administrada em tomada diária única e caso a pressão arterial diastólica registrada na

visita clínica mostrasse valores ≥ 90 mmHg a dosagem da combinação fixa era reajustada

progressivamente para 5+10 mg/ ao dia e 5+20 mg ao dia, sendo respeitado um período mínimo de quatro

semanas entre cada reajuste de dose. Ao final do período de tratamento dos 220 pacientes tratados com a

combinação fixa de anlodipino e enalapril, 76 (34,5%) estavam recebendo a menor dose da combinação

(2,5 +10 mg), 87 pacientes (39,6%) a dose intermediária (5 +10 mg) e os restantes 57 pacientes (25,9%) a

dose mais elevada (5 + 20 mg), resultando na média das doses de 4,1 + 12,6 mg de anlodipino e enalapril

diários, respectivamente.

A pressão arterial no período basal (semana 0) era 161 ± 13,9 x 100,8 ± 4,1 mmHg, reduziu-se nas

primeiras quatro semanas para 142,7 ± 17,7 x 90,5 ± 9,5 mmHg (p < 0,05 versus basal), atingindo ao final

das 16 semanas de tratamento valores de 134,7 ± 14,5 x 85,8 ± 8 mmHg (p <0,05 versus basal).

Resultados semelhantes foram observados com a medida da pressão arterial na posição ortostática: no

período basal a pressão arterial era de 159,2 ± 14,7 x 101,3 ± 4,5 mmHg e reduziu-se para 133,2 ± 14,4 x

86,8 ± 8,7 mmHg após 16 semanas de tratamento (p < 0,05 versus basal).

Ao se considerar o limite superior da normalidade da pressão arterial diastólica em 90 mmHg, observou-

se ao final da 16a semana de tratamento, com a combinação fixa de anlodipino e enalapril, que 173 dos

220 pacientes (78,7%) tiveram a pressão arterial normalizada. Outros 11 pacientes (5%) que não

atingiram os níveis de normalidade foram considerados respondedores, uma vez que apresentaram

redução da PAD superior a 10 mmHg, perfazendo desse modo a taxa de eficácia anti-hipertensiva de

83,7%.

Os valores da pressão arterial sistólica e diastólica obtidas durante a MAPA demonstraram que as

pressões arteriais sistólica e diastólica reduziram-se significativamente, tanto no período de vigília,

quanto durante o período de sono, com relação vale/pico de 91,3%.

Estudo aberto não-comparativo de avaliação de eficácia e tolerabilidade da combinação fixa de

anlodipino e enalapril em uma única formulação galênica no tratamento da hipertensão arterial primária

estágios 1 e 2 em pacientes idosos – subestudo do estudo EMBATES,foram avaliados 29 pacientes com

idade superior a 60 anos, de ambos os sexos, apresentando pressão arterial diastólica > 95 mmHg. Os

pacientes receberam a combinação fixa de anlodipino e enalapril, na dose de 2,5 x 10 mg, administrados

em uma única tomada diária. Pacientes com níveis de pressão arterial diastólica igual ou inferior a 90

mmHg eram mantidos nesta dose ao longo do estudo ou tinham suas doses de anlodipino e enalapril em

combinação aumentadas para 5 x 10 mg ao dia ou 5 x 20 mg ao dia, a cada quatro semanas sempre que

fosse detectado um valor para a pressão arterial diastólica acima de 90 mmHg. A duração total do

tratamento ativo foi de 16 semanas. Os pacientes foram submetidos à avaliação adicional, através da

monitorização residencial de pressão arterial (MRPA).

24 pacientes (82,8%) atingiram a meta de normalidade da pressão arterial pelo critério (PAD ≤ 90 mmHg)

e 16 (55,2%) pelo critério (PAD ≤85 mmHg). As reduções pressóricas observadas foram de 168,7 ± 17,3

x 98,9 ± 3,1 mmHg (final do washout) para 138,5 ± 17,0 x 84,9 ± 7,6 mmHg (16 semanas de tratamento

ativo), p < 0,00001. À MRPA, tanto a PAS, quanto a PAD sofreram reduções estatisticamente

significativas (p < 0,0005).

Estudo aberto, randomizado, comparativo da combinação fixa de anlodipino e enalapril em uma única

formulação galênica versus anlodipino e enalapril isoladamente em pacientes hipertensos primários

estágio 1 e 2 e diabéticos do tipo 2 – subestudo do estudo EMBATES, foram avaliados 58 pacientes de

ambos os sexos, com idade entre 20 a 70 anos, portadores de diabetes melito do tipo 2, tratados com dieta

restrita em açúcar de absorção rápida, hipoglicemiante oral ou insulinoterapia e hipertensão arterial

essencial estagios 1 e 2 (95 mmHg < pressão arterial diastólica < 115 mmHg). Outros critérios de

inclusão no estudo foram: presença de microalbuminúria ou proteinúria, nível de creatinina plasmática até

2 mg/dl. Destes 58 pacientes, 19 foram alocados no grupo anlodipino (A), 19 no grupo enalapril (E) e 20

no grupo de combinação galênica de anlodipino e enalapril (AE). O tempo de observação dos pacientes,

neste estudo, foi de 28 semanas, sendo as quatro primeiras utilizadas como período de retirada (washout)

da terapia anti-hipertensiva prévia. Os medicamentos usados, neste estudo, foram como se segue:

combinação fixa de anlodipino e enalapril em formulação galênica, administrado uma vez ao dia nas

doses de 2,5 e 10mg; 5 e 10 mg; e 5 e 20 mg; anlodipino nas doses de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg; enalapril

nas doses de 10 mg, 20 mg e 40 mg, e clortalidona 12,5 e 25 mg. Todas as drogas foram administradas

em uma única tomada diária.

Foram incluídos 19 pacientes no grupo AE, 19 pacientes no grupo E e 18 pacientes no grupo A. Os

grupos mostraram uma distribuição homogênea para todas as variáveis demográficas. A dose média de

cada um dos medicamentos usados no estudo para o grupo AE foi 5 mg ao dia para a anlodipino e 17,9

mg ao dia para o enalapril, no grupo E a média foi de 37,9 mg ao dia e no grupo A 9,6mg ao dia.

A PAD supina foi mantida em níveis ≤85 mmHg em 10 (52,6%), 9 (47,4%) e 9 (61,1%) dos pacientes dos

grupos AE, E e A, respectivamente. A média das reduções para a PAS e PAD na posição supina,

estratificado para PAD ≤85 mmHg foi de -31,1 x -21,1 mmHg para o AE, -26,3 x -18,6 mmHg para o

grupo E, e -36,7 x -16,4 mmHg para o grupo A.

Na análise da MAPA, verificou-se que a média da PAS nas 24 horas, vigília e sono, apresentou o mesmo

comportamento nos três grupos e houve redução significativa na 12a semana em todos os grupos. Já a

PAD não apresentou homogeneidade e o emprego de testes não-paramétricos mostrou diferença do grupo

AE e grupo A comparado ao grupo E, que apresentou níveis mais elevados da PAD na semana 12. De

modo geral, todos os grupos reduziram a PAD de forma significativa. No grupo AE, as cargas pressóricas

para a sistólica no período da vigília foram reduzidas de 86% para 36,8% (p < 0,0001) e no período de

sono de 100 a 71,4% (p < 0,005).

Para os valores da PAD, no grupo AE as cargas na vigília foram reduzidas de 50,4% para 16,8% e no

período do sono de 56,6% para 26,7%, p < 0,005 para ambos os períodos.

A análise da EUA (Excreção Urinária de Albumina) no grupo AE mostrou tendência de melhora deste

parâmetro, pois a EUA expressa em ln variou de 4,52 ±1,18 no final da fase de washout para 4,01 ± 1,73

(p = 0,052). No grupo E, os valores no basal foram de 4,50 ± 1,21 para 4,12 ± 1,91 (p < 0,03), e para o

grupo A, os valores foram de 4,24 ± 1,23 no final do washout para 4,54 ± 1,60 (ns).

Estudo aberto, randomizado de avaliação de eficácia e tolerabilidade da combinação fixa de anlodipino e

enalapril em uma única formulação galênica comparado a clortalidona e atenolol, no tratamento da

hipertensão arterial primária estágios 1 e 2 – subestudo do estudo EMBATES: o objetivo deste estudo

aberto, comparativo, multicêntrico, de 20 semanas foi avaliar a eficácia e tolerabilidade da combinação

fixa de anlodipino e enalapril em uma única formulação galênica, uma vez ao dia, comparada ao atenolol

e clortalidona, em pacientes com hipertensão arterial primária estágios 1e 2. A eficácia anti-hipertensiva

da combinação fixa foi avaliada considerando-se dois critérios diferentes de normalidade da pressão

arterial: PAD ≤90 mmHg (critério clássico) e PAD ≤85 mmHg (novo critério). Trinta e seis pacientes

foram avaliados no grupo anlodipino + enalapril (Grupo AE), 18 pacientes no grupo clortalidona (Grupo

C) e 19 no grupo atenolol (Grupo A). Após quatro semanas de washout, os pacientes receberam a

combinação fixa de AE, A ou C em doses iniciais de 2,5 e 10 mg, 50 mg e 12,5 mg, respectivamente,

administrados em uma única tomada diária. Pacientes com níveis de pressão arterial diastólica igual ou

inferior a 90 mmHg eram mantidos nesta dose ao longo do estudo ou tinham as doses dos medicamentos

do estudo aumentadas para 5 e 10 mg ao dia. ou 5 e 20 mg ao dia, 100 mg ao dia, e 25 mg ao dia, a cada

quatro semanas, quando fosse detectado valor para a pressão arterial diastólica acima de 90 mmHg. A

duração total do tratamento ativo foi de 16 semanas.

80,6% dos pacientes no grupo AE, 52,6% no grupo A e 72,2% no grupo C atingiram a meta de

normalidade da pressão arterial pelo critério clássico (PAD ≤90 mmHg) e 44,5%, 26,3% e 38,9%,

respectivamente, AE, A e C pelo novo critério (PAD ≤85mmHg). As reduções pressóricas foram de 23,2

x 15,2 mmHg no grupo AE (p < 0,000001), 13,3 x 10,1 no grupo A (p < 0,001), e 15,1 x 11,4 mmHg no

grupo C (p <0,00001). As reduções na PAS foram estatisticamente diferentes no grupo A versus C e AE.

Na avaliação da eficácia anti-hipertensiva e tolerabilidade em longo prazo da combinação fixa de

anlodipino e enalapril no tratamento de pacientes com hipertensão primária estágios 1 e 2,: dos 220

pacientes hipertensos primários estágios 1 e 2 que completaram as 16 semanas de tratamento, com a

combinação fixa de anlodipino e enalapril, 111 entraram na fase de extensão do estudo, com seguimento

adicional de32 semanas, perfazendo o total de 48 semanas de tratamento. A dose da combinação fixa de

anlodipino e enalapril, que os pacientes estavam recebendo no final da primeira fase do estudo, foi

mantida no período de extensão, sendo que para os pacientes que não estavam utilizando a dose máxima

da combinação era permitido o reajuste da dose, se necessário, para a obtenção e ou manutenção do

controle pressórico.

O tratamento em longo prazo com esta combinação fixa, não só manteve a pressão arterial reduzida,

como se acompanhou de reduções adicionais tanto da PA sistólica, quanto da diastólica. Assim, os

valores da pressão arterial na posição supina eram no período basal 163,6± 13,0 x 100,9 ± 3,8 mmHg,

reduziram-se para 134,7 ± 13,5x 85,3 ± 7,8 mmHg após 16 semanas de tratamento, atingindo níveis de

131,8 ± 13,6 x 84,2 ± 7,0 mmHg, na 48a semana do estudo. Comportamento semelhante foi observado na

posição ortostática, sendo os valores da pressão arterial no período basal, 16ª e 48ª semanas de

tratamento, respectivamente, 162,0 ± 14,0 x 101,6 ± 4,2 mmHg, 133,8 ± 13,8 x 86,6 ± 8,6 mmHg e 131,1

± 13,5 x 85,1 ± 8,2 mmHg .

Além disso, ao final da 48a semana um maior número de pacientes havia atingido a meta de redução da

pressão arterial diastólica para valores ≤85 mmHg: 60,4% versus 54,4% na 16ª semana.

Estudo aberto, não comparativo de avaliação dos efeitos da combinação fixa de anlodipino e enalapril

sobre metabolismos da glicose e lípides e parâmetros ecocardiográficos de pacientes com hipertensão

arterial primária estágios 1 e 2. Subestudos do Estudo EMBATES: um estudo aberto, não comparativo,

foi realizado com o objetivo de avaliar os efeitos da combinação fixa de anlodipino e enalapril sobre o

metabolismo da glicose e dos lípides. Esse estudo foi realizado com 20 pacientes, tratados com a

combinação fixa de anti-hipertensivos por 16 semanas consecutivas. Já outro subestudo, avaliou em 16

pacientes hipertensos, com hipertrofia de ventrículo esquerdo (HVE), os efeitos do tratamento com a

combinação fixa de anlodipino e enalapril sobre parâmetros morfométricos e funcionais cardíacos, através

de ecocardiografia bidimensional com Doppler.

Observou-se que o tratamento de combinação fixa de anlodipino e enalapril não induziu alterações

significativas dos parâmetros do metabolismo da glicose avaliados. Assim, os valores da glicemia,

insulinemia de jejum e durante a sobrecarga oral de glicose não houve alterações significativas com o

tratamento anti-hipertensivo empregado. Do mesmo modo, as áreas sob a curva de glicose e insulina e o

índice de sensibilidade à insulina não se modificaram de forma significativa com o uso da combinação

fixa de anlodipino e enalapril.

Os valores séricos de todos os parâmetros avaliados, isto é, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-

colesterol e triglicérides eram respectivamente de 223,2 ± 53,3 mg/dl, 144,5 ± 46,2 mg/dl, 53,2 ±

12,1mg/dl e 129,6 ± 87,9 mg/dl, no período basal e não se modificaram significativamente. O tratamento

com a combinação fixa de anlodipino e enalapril, durante seis meses consecutivos, propiciou relação E/A

(relação entre as velocidades máximas das ondas de fluxo mitral), do tempo de relaxamento

interventricular e diminuição do tempo de desaceleração atrial que, apesar disso, não atingiram

significância estatística.

Concluiu-se então, que a combinação fixa de anlodipino e enalapril apresenta perfil metabólico neutro,

podendo ser utilizada com segurança em pacientes com síndrome metabólica, dislipidemia e diabetes

melitus. Além de proporcionar regressão da hipertrofia de VE, diminuindo assim o risco cardiovascular

do paciente hipertenso.

Combinação de anlodipino e enalapril em pacientes hipertensos com doença coronariana: com o

objetivo de avaliar a eficácia e a tolerabilidade da combinação fixa anlodipino + enalaprila, comparada a

anlodipino na normalização da PA diastólica (PAD) (< 85 mmHg), em pacientes com Doença Arterial

Coronariana (DAC) e Hipertensão Arterial, foi conduzido um estudo duplo-cego, randomizado, com dois

grupos de pacientes com PAD > 90 e <110 mmHg e DAC. Foram excluídos os com FEVE < 40%;

sintomas de insuficiência cardíaca ou angina classe III e IV; doenças graves e PAD > 110 mmHg durante

o wash-out de quatro semanas, em uso só de atenolol. Após wash-out os pacientes foram randomizamos

para combinação (A) ou anlodipino (B) e seguidos de quatro em quatro semanas até 98 dias. As doses

(mg) iniciais foram, respectivamente: A- 2,5/10 e B- 2,5, sendo incrementadas se PAD> 85mmHg, nas

visitas.

De 110 pacientes selecionados, foram randomizados 72 (A= 32, B= 40). As reduções da PAD e da PA

sistólica (PAS) foram intensas (p< 0,01), mas sem diferenças entre os grupos em mmHg: PAS, A (127,7

± 13,4) e B (125,3 ± 12,6) (p= 0,45) e PAD, A (74,5 ± 6,7 mmHg) e B (75,5 ± 6,7 mmHg) (p= 0,32).

Houve menos edema de membros inferiores no A (7,1% vs 30,6%, p=0,02) no 98º dia.

A combinação fixa de enalaprila com anlodipino, tal qual anlodipino isolado, em pacientes com DAC e

HAS estágios I e II foi eficaz na normalização da pressão, adicionando bloqueio ao sistema renina-

angiotensina.

Gomes, M.A.M., et al. Estudo aberto, multicêntrico de avaliação em médio prazo da eficácia anti-hipertensiva e

tolerabilidade da combinação fixa de anlodipino e enalapril no tratamento de pacientes hipertensos primários estágios

1 e 2 – o estudo EMBATES. Rev Bras Hipert, 2005. 12 (1): S7-S15.

Miranda R.D, et al. Estudo aberto, não comparativo de avaliação de eficácia e tolerabilidade da combinação fixa de

anlodipino e enalapril em uma única formulação galênica no tratamento da hipertensão arterial primária estágios 1 e 2

em pacientes idosos – subestudo do estudo EMBATES. Rev Bras Hipert, 2005. 12 (1): S23-S31.

Milagres R., et al. Estudo aberto, randomizado, comparativo da combinação fixa de anlodipino e enalapril em uma

única formulação galênica versus anlodipino e enalapril isoladamente em pacientes hipertensos primários estágio 1 e

2 e diabéticos do tipo 2 – Subestudo do estudo EMBATES. Rev Bras Hipert, 2005. 12 (1): S32-S41.

Franco R.J.S, et al. Estudo aberto, randomizado de avaliação de eficácia e tolerabilidade da combinação fixa de

anlodipino e enalapril em uma única formulação galênica comparado à clortalidona e atenolol, no tratamento da

hipertensão arterial primária estágios 1 e 2 – subestudo do estudo EMBATES. Rev Bras Hipert, 2005. 12 (1): S42-

S50.

Filho N.S., et al. Avaliação da eficácia anti-hipertensiva e tolerabilidade em longo prazo da combinação fixa de

anlodipino e enalapril no tratamento de pacientes com hipertensão primária estágios 1 e 2. Rev Bras Hipert, 2005. 12

(1): S51-S55.

Oigman W., et al. Estudo aberto, não comparativo de avaliação dos efeitos da combinação fixa de anlodipino e

enalapril sobre metabolismos da glicose e lípides e parâmetros ecocardiográficos de pacientes com hipertensão

arterial primária estágios 1 e 2 – subestudos do estudo EMBATES. Rev Bras Hipert, 2005. 12 (1): S16-S22.

Rienzo, Marcos et al. Combinação de anlodipino e enalaprila em pacientes hipertensos com doença coronariana. Arq.

Bras. Cardiol.vol.92, n.3 pp. 183-189, 2009

Este medicamento tem como princípios ativos a combinação de dois agentes: maleato de enalapril e

besilato de anlodipino.

Farmacodinâmica

O maleato de enalapril é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina I, que impede a produção

de angiotensina II (potente vasoconstritor). O complexo formado, enzima-inibidor, apresenta um baixo

índice de dissociação e, portanto, alta potência e prolongado tempo de ação. Promove uma diminuição da

resistência vascular sistêmica com consequente redução da pressão sanguínea, da pré e pós-carga, sem

alteração da frequência cardíaca. Além disso, ocorre inibição da via de degradação da bradicinina com

consequente vasodilatação.

O besilato de anlodipino é um antagonista dos canais de cálcio, quimicamente diferente de sua classe

(diidropiridínicos), caracterizado por sua capacidade de associação e dissociação com o sítio de ligação

do receptor e consequente início gradual de ação. Atua diretamente na musculatura lisa vascular,

causando redução da resistência vascular periférica e diminuição da pressão arterial. Como outros

antagonistas dos canais de cálcio, em pacientes com função ventricular normal ocorrem um discreto

aumento na frequência cardíaca, sem influência significativa na pressão diastólica final de ventrículo

esquerdo. Estudos demonstraram que o anlodipino não está associado a um efeito inotrópico negativo

quando administrado na dose terapêutica, mesmo coadministrado com betabloqueadores. Não produz

alteração na função nodal sinoatrial ou atrioventricular.

Farmacocinética

O maleato de enalapril é bem absorvido por via oral, com uma biodisponibilidade de 53 a 73%. Não é

alterado com a alimentação. Picos séricos de enalapril ocorrem após 30 minutos a 1,5 hora de sua

administração, sendo que a sua forma ativa (enalaprilato) apresenta pico sérico em 3 a 4 horas. Sua meia-

vida plasmática pode durar até 35 horas. A principal via de eliminação é renal (61%) e fecal (33%).

O besilato de anlodipino é bem absorvido por via oral, atingindo picos plasmáticos entre 6 e 9 horas.

Liga-se cerca de 93% às proteínas plasmáticas. Sua biodisponibilidade absoluta é estimada entre 64 e

90%, não sendo alterada pela alimentação. Aproximadamente 90% do anlodipino é convertido em

metabólitos inativos, via metabolismo hepático. Sua eliminação do plasma é bifásica, apresentando meia-

vida de eliminação de 35 a 50 horas. Os níveis plasmáticos estabilizados são atingidos após o sétimo ou

oitavo dia de tratamento. Com administração oral diária crônica, a efetividade anti-hipertensiva é mantida

por pelo menos 24 horas.

Sinergen é a combinação dos dois anti-hipertensivos, os quais apresentam ações complementares e

sinérgicas. Assim, se obtém o mesmo efeito anti-hipertensivo com doses menores, quando comparados

com os componentes isolados, e com menor incidência de efeitos adversos (dose-dependentes).

O uso de Sinergen é contraindicado para pacientes com história de angioedema, hereditário ou idiopático;

com história de angioedema prévio relacionado a tratamento com Inibidores de enzima de conversão

(IECAs) e para pacientes que apresentam hipersensibilidade ao anlodipino ou outros antagonistas dos

canais de cálcio, enalapril ou outros anti-hipertensivos inibidores da enzima conversora da angiotensina,

ou aos demais componentes da formulação.

SINERGEN_BU 01_VPS

No infarto do miocárdio ou na intensificação da angina: raramente pacientes com coronariopatia

obstrutiva severa desenvolveram (de forma documentada) piora da angina ou infarto agudo do miocárdio,

quando iniciaram o uso de antagonistas dos canais de cálcio (anlodipino) ou quando tiveram sua dose

aumentada.

Na insuficiência cardíaca congestiva: estudos clínicos com anlodipino em pacientes com classe

funcional II/III (NYHA) não demonstraram piora da insuficiência cardíaca, baseados no tempo de

exercício, sintomas ou fração de ejeção. Também foi demonstrado que o uso de anlodipino em associação

com diuréticos, digital e inibidores da ECA não aumentou a mortalidade e morbidade em pacientes com

classe funcional III/IV. Nestes pacientes, a função renal é dependente do sistema renina-angiotensina,

sendo que o uso de inibidores da ECA pode estar associado com oligúria, insuficiência renal ou morte.

Estenose aórtica/ Cardiomiopatia Hipertrófica: se ocorrer hipotensão, em tais casos pode ocorrer

diminuição da oferta de oxigênio ao miocárdio por constituir uma barreira ao fluxo de sangue para a

aorta.

Hipotensão: pode ocorrer na fase inicial do tratamento, devendo a dose ser ajustada. Este efeito pode

ocorrer principalmente em pacientes idosos, com disfunção de ventrículo esquerdo ou naqueles com

depleção de volume (uso de diuréticos, diálise). Acidente vascular cerebral isquêmico ou portadores

de doença isquêmica cerebral: Em caso de ocorrência de hipotensão podem ocorrer efeitos deletérios

sobre a circulação cerebral.

Cirurgia/anestesia: pode ocorrer uma depleção de volume que, associado ao efeito hipotensor do

medicamento, pode levar à hipotensão.

Categoria de risco: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Quando utilizados durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez, os fármacos que atuam

diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar toxicidade e até a morte do feto em

desenvolvimento.

Também pode ocorrer hipotensão, anemia neonatal, hipercalemia, insuficiência renal e oligohidrâmnio.

Quando houver intenção, suspeita ou confirmação de gravidez, deve-se descontinuar o tratamento com

Sinergen e deverá ser reavaliada a escolha da terapia anti-hipertensiva adequada.

Deve-se suspender a amamentação durante o tratamento com Sinergen.

Para as pacientes que pretendem engravidar e que estejam na vigência do tratamento com Sinergen, a

terapia anti-hipertensiva adequada deverá ser avaliada em função das características do caso e o paciente

deverá ser cientificado dos riscos inerentes ao uso das medicações vigentes.

Uso em crianças: A segurança e eficácia de Sinergen em crianças não foram estabelecidas.

Uso em idosos: deve ser iniciado o tratamento com Sinergen com a menor dose e reajustar se necessário.

Sinergen 2,5 mg + 10 mg e 5,0 mg + 10 mg contém o corante amarelo de tartrazina que pode causar

reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao

Pacientes em uso de diuréticos podem apresentar uma redução excessiva da pressão arterial após início da

terapia com Sinergen.

Devido à Sinergen ser uma combinação de dois medicamentos, pode ocorrer interações de qualquer de

seus componentes com diversos outros medicamentos. Na lista a seguir, são relacionadas as principais

interações para cada um de seus componentes:

a) maleato de enalapril

Interação medicamento-medicamento

Gravidade: Maior

Efeito da interação: hipercalemia, aumento de risco de comprometimento renal, hipotensão

Medicamento: alisquireno (uso contraindicado em conjunto).

SINERGEN_BU 01_VPS

Efeito da interação: aumento de risco de angioedema.

Medicamento: alteplase.

Efeito da interação: reações de hipersensibilidade (síndrome de Steven-johnson, erupção cutânea,

espasmo coronariano anafilático).

Medicamento: alopurinol.

Efeito da interação: hipercalemia.

Medicamento: amilorida, espironolactona, eplerenona, triantereno.

Efeito da interação: mielossupressão.

Medicamento: azatioprina.

Efeito da interação: anormalidades hematológicas (granulocitopenia, trombocitopenia).

Medicamento: interferon alfa 2a.

Gravidade: Moderada

Efeito da interação: diminui o efeito antihipertensivo e natriurético.

Medicamento: aceclofenaco, , celecoxibe, dexcetoprofeno, diclofenaco, diflunisal, dipirona, etodolaco,

etofenamato, fentiazaco, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam,

meclofenamato, meloxicam, naproxeno, nimesulida, piroxicam, rofecoxibe, sulindaco, valdecoxibe,

zomepiraco.

Medicamento: trimetropina.

Efeito da interação: diminui a efetividade do enalapril

Medicamento: aspirina, rifampicina

Efeito da interação: hipotensão postural (primeira dose)

Medicamento: bumetanida, clortalidona, furosemida, hidroclorotiazida, indapamida, piretanida

Efeito da interação: bradicardia e hipotensão com perda da consciência

Medicamento: bupivacaína

Efeito da interação: toxicidade da clomipramina (confusão, insônia, irritabilidade).

Medicamento: clomipramina.

Efeito da interação: disfunção renal aguda.

Medicamento: ciclosporina.

Efeito da interação: reações nitritoides (rubor facial, náusea, vômito e hipotensão).

Medicamento: aurotiomalato de sódio.

Efeito da interação: acidose hipercalêmica.

Medicamento: metformina.

Efeito da interação: aumento na hipotensão sintomática.

Medicamento: nesiritida.

Efeito da interação: toxicidade por lítio (fraqueza, tremor, sede excessiva, confusão) e/ou

nefrotoxicidade.

Substância Química: lítio.

Gravidade: Menor

Efeito da interação: doses elevadas da manutenção de eritropoetina para manter os valores de referência

do hematocrito.

Medicamento: epoetina alfa, epoetina beta.

Interação medicamento–substância química

Substância Química: potássio.

Mecanismo de ação provável: interferência com a produção de agentes vasodilatadores e

prostaglandinas natriuréticas.

Substância Química: ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, ácido tiaprofênico.

Efeito da interação: hipotensão postural (primeira dose).

Substância Química: ácido etacrínico.

Interação medicamento-planta medicinal

Efeito da interação: reduz a efetividade dos inibidores da enzima conversora de angiotensina.

Planta Medicinal: ephedra (Ma Huang, tipo de planta originária da china), yoimbina.

Efeito da interação: aumenta o risco de tosse.

Planta medicinal: capsaicina.

b) besilato de anlodipino

Efeito de interação: redução de efeito antiagregante plaquetário.

Medicamento: clopidogrel.

Efeito de interação: aumento da concentração plasmática de anlodipino.

Medicamento: telaprevir.

Efeito de interação: aumento de exposição ao anlodipino.

Medicamento: claritromicina, conivaptano.

Efeito de interação: aumernto de risco de toxicidade pelo fentanil.

Medicamento: fentanil.

Efeito de interação: aumento de risco de toxicidade e prolongamento de intervalo QT.

Medicamento: domperidona.

Efeito de interação: interação com substrato CYP3A4.

Medicamento: mitotano, carbamazepina, primidona, piperacina.

Efeito de interação: bradicardia, bloqueio AV e/ou parada sinusal.

Medicamento: dantroleno.

Efeito de interação: hipercalemia e depressão cardíaca.

Medicamento: amiodarona, atazanavir.

Efeito de interação: aumenta o risco de cardiotoxicidade. (prolongamento QT, torsades de pointes,

parada cardíaca).

Medicamento: droperidol.

Efeito de interação: hipotensão e/ou bradicardia.

Mecanismo de ação provável: potencializa os efeitos cardiovasculares.

Medicamento: acebutolol, alprenolol, amprenavir, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bucindolol,

buflomedil, carvedilol, conivaptana, ciclosporina, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol,

oxprenolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol.

Efeito de interação: aumenta o risco de toxicidade a ciclosporina (disfunção renal, colestase, parestesia).

Efeito de interação: aumenta o risco de toxicidade do anlodipino (tontura, hipotensão, rubor, cefaleia,

edema periférico).

Medicamento: dalfopristina, quinupristina.

Efeito de interação: aumenta a concentração sérica do anlodipino e toxicidade (tontura, hipotensão,

rubor, cefaleia, edema periférico).

Medicamento: fluconazol, cetoconazol, itraconazol.

Efeito de interação: aumenta a concentração sérica do anlodipino.

Medicamento: indinavir, delavirdina, fosamprenavir.

Efeito de interação: reduz a eficácia dos bloqueadores de canais de cálcio.

Medicamento: rifapentina.

Efeito de interação: aumenta a concentração sérica do anlodipino e toxicidade potencial (tontura,

cefaleia, rubor, edema periférico, hipotensão, arritmia cardíaca).

Medicamento: ritonavir.

Efeito de interação: aumenta o risco de toxicidade do anlodipino (tontura, cefaleia, rubor, edema

periférico, hipotensão, arritmia cardíaca)

Medicamento: saquinavir.

Efeito de interação: aumenta a concentração sérica dos bloqueadores dos canais de cálcio do

diidropiridona.

Medicamento: voriconazol.

Efeito da interação: aumenta o risco de insuficiência cardíaca.

Medicamento: epirubicina.

Efeito de interação: aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal e/ou efeito hipotensivo antagônico.

Medicamento: aceclofenaco, dexcetoprofeno, diclofenaco, diflunisal, dipirona, etodolaco, etofenamato,

fenoprofen, fentiazac, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, meclofenamato,

meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxaprozin, oxifenbutazona, fenilbutazona, pirazolaco,

piroxicam, propifenazona, sulindaco, tenoxicam,

Interação medicamento-substância química

Substância-Química: ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico, ácido tiaprofênico.

Efeito de interação: reduz a biodisponibilidade dos bloqueadores de canais de cálcio.

Planta Medicinal: Erva de São João (Hypericum perforatum)

Efeito de interação: reduz o efeito hipotensivo dos bloqueadores de canais de cálcio.

Planta Medicinal: ephedra (Ma Huang, tipo de planta originária da china).

Planta Medicinal: óleo de menta, yoimbina.

Interação medicamento-alimento

Alimento: suco de grapefruit (toranja).

Não se conhece a interferência de besilato de anlodipino ou maleato de enalapril em exames laboratoriais.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30o

C), protegido da luz e umidade. Desde que

respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar

da data de sua fabricação.

Atenção: não armazenar este produto em locais quentes e úmidos (ex: banheiro, cozinha, carros, etc.)

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

As cápsula gelatinosa dura de Sinergen 2,5 mg + 10 mg possuem tampa de coloração laranja e corpo de

coloração branca contendo pó branco e um comprimido revestido amarelo.

As cápsula gelatinosa dura de Sinergen 5 mg + 10 mg possuem tampa de coloração azul e corpo de

As cápsula gelatinosa dura de Sinergen 5,0 mg + 20 mg possuem tampa de coloração amarelo crepúsculo

(caramelo) e corpo de coloração branca contendo pó branco e um comprimido revestido vermelho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como a absorção de Sinergen não é afetada pela ingestão de alimentos, pode ser administrado antes,

durante ou após as refeições.

Deve-se iniciar a terapêutica com Sinergen de preferência com a menor dose (2,5 mg + 10 mg) e

reajustar, se necessário conforme os níveis tensionais observados, recomendando-se um intervalo mínimo

de 20 dias para o aumento de dosagem. Dependendo da resposta e do objetivo terapêutico, a dose pode

ser alterada para 1 cápsula/dia de Sinergen 5 mg + 10 mg ou 1 cápsula/dia de Sinergen 5 mg + 20 mg.

Pacientes com Insuficiência hepática: recomenda-se cautela ao se administrar Sinergen nestes pacientes

devido à meia-vida do anlodipino estar prolongada nestes casos.

Pacientes com Insuficiência renal: Sinergen pode ser usado nas doses habituais nos pacientes com

níveis de creatinina sérica de até 3 mg/dl (ou clearance de creatinina > 30 ml/min). Sinergen (besilato de

anlodipino + maleato de enalapril) está contraindicado em pacientes com níveis de creatinina maiores que

3 mg/dl (ou clearance de creatinina < 30 ml/min).

Para pacientes em diálise, a dose da medicação deve ser monitorada pelos níveis pressóricos durante o

período interdialítico. O enalaprilato é removido pela hemodiálise, sendo dialisável a uma taxa de 62

ml/min. O uso de poliacrilonitrila para a realização da diálise em pacientes em uso de inibidores da

enzima conversora pode ocasionar reações anafilactoides graves. Neste caso é preferível trocar o anti-

hipertensivo ou o método dialítico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A incidência de eventos adversos com a combinação fixa de anlodipino e enalapril no estudo EMBATES

foi baixa. Os mais frequentes foram a cefaleia (13,5%), a tosse (13,5%), o edema de membros inferiores

(11,5%), tontura (3,3%), náuseas (2%) e taquicardia/palpitação (2%), que em geral foram de intensidade

leve à moderada, sendo dessa forma bem tolerados. Apenas 4,6% dos pacientes tiveram que interromper o

SINERGEN_BU 01_VPS

tratamento anti-hipertensivo por eventos adversos. Os parâmetros bioquímicos de segurança

farmacológica não sofreram alterações significativas durante todo o período de seguimento.

farmacológica não sofreram alterações significativas durante todo o período de seguimento. Para os 101

pacientes que completaram a fase de extensão do estudo EMBATES, com exceção do evento adverso

tosse, houve redução da incidência dos demais no tratamento em longo prazo com a combinação fixa de

anlodipino e enalapril. Assim, a incidência de edema de tornozelo que era de 15,3% na 16a semana,

reduziu-se para 10,8% ao final do estudo. Do mesmo modo, a incidência de cefaleia diminuiu de 10,8%

para 2,7% na semana 48. A incidência de tosse foi de 9% e 10,8% nas semanas 16 e 48, respectivamente.

EFEITOS CARDIOVASCULARES

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): palpitação, hipotensão, taquicardia.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): precordialgia, angina instável.

EFEITOS DERMATOLÓGICOS

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): rubor facial.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): rash cutâneo.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): eritema dos membros inferiores, edema facial.

EFEITOS ENDÓCRINOS/METABÓLICOS

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): aumento da glicemia.

EFEITOS GASTRINTESTINAIS

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): dor na boca do estômago, vômito.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): dispepsia, diarreia, azia, gastrite.

EFEITOS MUSCULOESQUELÉTICOS

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): inchaço dos membros inferiores.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): dor em membros inferiores, formigamento em membros

inferiores, varizes.

EFEITOS NEUROLÓGICOS

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): cefaleia.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): tontura, náusea, cansaço.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): sonolência, vertigem, insônia, depressão e acidente vascular

cerebral.

EFEITOS OFTÁLMICOS

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): turvação visual.

EFEITOS NO SISTEMA REPRODUTOR

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): disfunção erétil, retenção urinária, diminuição da libido.

EFEITOS RESPIRATÓRIOS

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): tosse.

OUTROS

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): mal estar geral.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): fraqueza, boca seca, edema de Quincke.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas

tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem

ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo

Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

"Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal."