Bula do Tamcore para o Profissional

TAMCORE

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos

80 mg, 160 mg e 320 mg

1

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder sua leitura antes de utilizar o medicamento.

valsartana

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos 80 mg, 160 mg e 320 mg: embalagens com 30.

USO ORAL. USO ADULTO.

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 80 mg, 160 mg ou 320 mg de valsartana.

Excipientes: crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, celulose microcristalina,

hipromelose, macrogol, óxido férrico amarelo, óxido férrico vermelho (nos comprimidos de 80 mg e 160

mg), óxido férrico marrom (nos comprimidos de 320 mg) e dióxido de titânio.

• Tratamento da hipertensão arterial.

• Tratamento de insuficiência cardíaca (classes II a IV da NYHA) em pacientes recebendo tratamento

padrão tais como diuréticos, digitálicos e também inibidores da enzima de conversão da angiotensina

(ECA) ou betabloqueadores, mas não ambos; a presença de todas estas terapêuticas padronizadas não é

obrigatória.

TAMCORE melhora a morbidade nesses pacientes, principalmente através da redução da hospitalização

por insuficiência cardíaca. TAMCORE retarda também a progressão da insuficiência cardíaca, melhora a

classe funcional da NYHA, a fração de ejeção, os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca e melhora a

qualidade de vida versus o placebo (vide “Características farmacológicas”).

• TAMCORE é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes clinicamente

estáveis com sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência ventricular esquerda e/ou com

disfunção sistólica ventricular esquerda (vide “Características farmacológicas”).

Hipertensão

A administração de valsartana em pacientes com hipertensão ocasiona redução da pressão arterial sem

alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-

hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas.

O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a

redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se

mantém durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução

adicional significativa na pressão arterial.

A retirada abrupta de valsartana não foi associada com hipertensão de rebote ou outro efeito clínico

adverso.

Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou efeitos significativos

sobre as dosagens do colesterol total, dos triglicérides em jejum, da glicemia de jejum ou do ácido úrico.

Insuficiência cardíaca

Hemodinâmica e neuro-hormônios

A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com insuficiência

cardíaca classe II – IV da NYHA (New York Heart Association) com pressão capilar pulmonar > 15

mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta duração. Em um estudo, que incluiu pacientes

cronicamente tratados com inibidores da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana administradas em

combinação com inibidores da ECA melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar

(PCP), a pressão diastólica da artéria pulmonar (PDAP) e a pressão arterial sistólica (PAS). Foi observada

uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias

2

de tratamento. No segundo estudo, que incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por

pelo menos 6 meses antes da inclusão, a valsartana melhorou significativamente a PCP, a resistência

vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de tratamento. No estudo a longo

prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram

significativamente reduzidos em relação à fase inicial no grupo valsartana quando comparado ao placebo.

Morbidade e mortalidade

O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado em que se comparou valsartana ao

placebo na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca classe II (62%), III (36%) e

IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <

40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2,9 cm/m2. Foram incluídos 5.010

pacientes no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber valsartana ou placebo em adição

a todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA (93%), os diuréticos (86%), a

digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração média do acompanhamento foi de

aproximadamente dois anos. A dose média diária de valsartana no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O

estudo teve 2 desfechos primários: mortalidade por todas as causas (tempo até o óbito) e a morbidade da

insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com

ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa de drogas

inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem hospitalização. Mortalidade por todas as

causas foi similar nos grupos tratados com valsartana e com placebo. A morbidade foi significativamente

reduzida em 13,2% com a valsartana comparada ao placebo. O principal benefício foi uma redução de

27,5% no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os maiores

benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da ECA ou um betabloqueador.

Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo foram observadas para aqueles pacientes tratados

com a tripla combinação de um betabloqueador, um inibidor da ECA e valsartana. Estudos adicionais

como o VALIANT (vide “Pós-infarto do miocárdio”), nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses

pacientes, reduziram as preocupações em relação à tripla combinação.

Capacidade e tolerância ao exercício

Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na tolerância ao exercício

usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca das

classes II – IV da NYHA com disfunção ventricular esquerda (FEVE ≤ 40%). O aumento do tempo de

exercício em relação à fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios

maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o grupo valsartana

comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido significância estatística. As melhoras mais

importantes foram observadas no subgrupo dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com

inibidor da ECA, nos quais as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o

grupo valsartana comparado ao grupo placebo. Os efeitos da valsartana comparados aos do enalapril na

capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos foram determinados nos

pacientes com insuficiência cardíaca classes II e III da NYHA e com fração de ejeção do ventrículo

esquerdo ≤ 45% que estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes

do início do estudo. A valsartana de 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril de 5

mg a 10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado pelo teste da

caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente com inibidores da ECA e

diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.

Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção

No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma melhora

significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia,

fadiga, edema e estertores em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com valsartana tiveram uma

melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do questionário “Minnesota

Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao placebo. A fração de ejeção em pacientes

tratados com valsartana aumentou significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no

desfecho em relação à fase inicial quando comparado ao placebo.

3

Pós-infarto do miocárdio

O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado, controlado,

multinacional e duplo- cego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio agudo e sinais, sintomas ou

evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica do

ventrículo esquerdo (manifestado como uma fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por

radionuclídeos ou ≤ 35% por ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os pacientes foram

randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do miocárdio em um dos

três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose

tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de

6,25 mg três vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a

combinação de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi titulada a

partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80 mg duas vezes ao dia;

a dose de captopril foi a mesma para monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A

dose diária média de valsartana no grupo de monoterapia foi de 217 mg.

A terapêutica basal incluiu ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA

(40%), trombolíticos (35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de

caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o tempo para a

mortalidade por todas as causas.

A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade por todas as causas

pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos de valsartana (19,9%),

captopril (19,5%) e valsartana + captopril (19,3%). A valsartana foi também efetiva na prolongação do

tempo para redução da mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do

miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral não-fatal (desfecho

composto secundário).

Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da mortalidade

por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a valsartana desempenhou versus placebo. Usando

os resultados das referências prévias dos estudos do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE e TRACE – o

efeito estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5% CI = 60 – 139%). Combinar

valsartana com captopril não adicionou mais benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença na

mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.

Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade cardiovascular ou morbidade

quando betabloqueadores foram administrados juntos com a combinação de valsartana + captopril,

valsartana isolada ou captopril isolado. Independentemente do tratamento da droga estudada, a

mortalidade foi maior no grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o

conhecido benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo. Além disto, os

benefícios do tratamento da combinação de valsartana + captopril, monoterapia de valsartana e

monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com betabloqueadores.

Referências Bibliográficas

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5

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chronic heart failure (NYHA class II-III). Study Report Protocol 110; Novartis Pharma AG, Basel,

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Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.

Código ATC: C09C A03.

O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A

angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das células de vários tecidos,

exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e indireto na

regulação da pressão arterial. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta

pressora direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.

A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via

oral.

Ela atua seletivamente no receptor subtipo AT1 , responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II.

As concentrações plasmáticas aumentadas de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com

valsartana pode estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor

AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito

maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e

degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da

bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à

tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de

tosse seca foi significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles

tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em

pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que

recebiam valsartana e 19,0% desses que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse,

comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga ou

bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos, importantes na regulação

cardiovascular.

Farmacocinética

- Absorção

Após a administração oral de valsartana isolada o pico da concentração plasmática da valsartana é

atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Quando a valsartana é

administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre

6

redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de

valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto,

esta redução da AUC não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos,

podendo a valsartana ser administrada com ou sem alimentos.

- Distribuição

O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) da valsartana após administração

intravenosa, é cerca de 17 litros, indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente pelos

tecidos. A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina

sérica.

- Biotransformação

A valsartana não é biotransformada em grande extensão uma vez que apenas cerca de 20% da dose é

recuperada como metabólitos. Um metabólito hidróxi foi identificado no plasma em baixas concentrações

(menos de 10% da AUC de valsartana). Este metabólito é farmacologicamente inativo.

- Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9 h).

A valsartana é eliminada principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e urina (cerca de 13% da dose),

principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, o clearance (depuração)

plasmático da valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (cerca de 30%

do clearance total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.

A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética

de valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As

concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.

O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em pacientes com

insuficiência cardíaca é similar ao observado em pacientes sadios. Os valores AUC e Cmáx da valsartana

aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica

(40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. O clearance

(depuração) aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não

afeta o clearance (depuração) aparente em pacientes com insuficiência cardíaca.

Populações especiais de pacientes

- Pacientes geriátricos (65 anos ou acima)

Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos

jovens; entretanto, isso não apresentou nenhum significado clínico.

- Insuficiência renal

Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui com apenas 30% do

clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação entre a função renal e a exposição sistêmica

à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Nenhum

estudo foi realizado em pacientes sob diálise. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às

proteínas plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise.

- Insuficiência hepática

Cerca de 70% da dose absorvida é excretada na bile, principalmente como composto inalterado. A

valsartana não sofre biotransformação extensiva e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não

se relaciona com o grau de disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes

com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC da valsartana é

aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose biliar ou obstrução biliar (vide “Advertências e

Precauções”).

7

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de

segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo: em diversos estudos pré-clínicos de segurança

realizados com várias espécies de animais, não houve resultados que excluem o uso de doses terapêuticas

de valsartana em humanos. Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600

mg/kg/dia de peso corporal) em ratos, causou uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos

(eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na

ureia levemente aumentado no sangue, hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em

ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose humana máxima recomendada com

base em mg/m2

(cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg).

Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais graves,

particularmente nos rins onde as alterações desenvolveram para uma nefropatia, incluindo aumento no

sangue de nitrogênio na ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi

observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação

farmacológica da valsartana, que produziu hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguis.

Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não

parece ter qualquer relevância.

Toxicidade reprodutiva: a valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho reprodutivo

de ratos machos ou fêmeas com doses orais de até 200 mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento

embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada toxicidade fetal em associação

com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana 600 mg/kg/dia e em coelhos com doses de 10

mg/kg/dia. Em estudo de toxicidade de desenvolvimento peri e pós-natal (segmento III), proles de ratos

descendentes de ratas que receberam 600 mg/kg/dia durante o último trimestre de gravidez e durante a

lactação mostraram índice de sobrevivência levemente reduzido, bem como leve retardo no

desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de segurança são

atribuídos à ação farmacológica do fármaco e não demonstraram qualquer significado clínico.

Mutagenicidade: a valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao

nível do gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade: não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na

dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Hipersensibilidade conhecida à valsartana ou a qualquer dos excipientes deste medicamento (vide

“Composição”).

Uso concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo TAMCORE – ou inibidores

da enzima conversora de angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2 (vide

“Interações Medicamentosas – Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) com BRA`s, IECAs

ou alisquireno”).

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Este medicamento é contraindicado durante a gravidez.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto este medicamento não deve

ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em

caso de suspeita de gravidez.

Pacientes com depleção do volume e/ou de sódio

Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam recebendo altas

doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática após o início da terapêutica com

8

o medicamento. A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem ser corrigidas antes do início do

tratamento com valsartana, por exemplo, pela redução da dose do diurético.

Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar infusão venosa

de solução salina fisiológica. O tratamento pode ser continuado, uma vez que a pressão arterial esteja

estabilizada.

Pacientes com estenose de artéria renal

A administração de valsartana por curto prazo a doze pacientes com hipertensão renovascular, secundária

a estenose de artéria renal unilateral, não induziu qualquer alteração significativa na hemodinâmica renal,

na creatinina sérica ou na ureia nitrogenada sanguínea (UNS). No entanto, como os medicamentos que

afetam o sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) podem aumentar a ureia sanguínea e a

creatinina sérica em pacientes com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral, recomenda-se a

monitoração de ambos parâmetros desses pacientes como medida de segurança.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No entanto, não existem dados

disponíveis em casos graves [clearance (depuração) de creatinina < 10 mL/min], recomendando-se

cautela.

O uso de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo valsartana – ou inibidores da ECA

juntamente com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30

mL/min) (vide “Interações medicamentosas – Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) com

BRA`s, IECAs ou alisquireno”).

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A valsartana é eliminada

principalmente como composto inalterado na bile, e pacientes com distúrbios biliares obstrutivos

mostraram clearance (depuração) mais baixo de valsartana (vide “Farmacocinética”). Deve-se tomar

cuidado especial ao se administrar valsartana a pacientes com distúrbios biliares obstrutivos.

Pacientes com insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio

Pacientes com insuficiência cardíaca ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio que utilizam

TAMCORE normalmente apresentam alguma redução na pressão arterial, mas a descontinuação da

terapêutica devida a uma hipotensão sintomática persistente não é usualmente necessária quando a

posologia correta é seguida.

Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-

infarto do miocárdio (vide “Posologia e Modo de usar”).

Como consequência da inibição do SRAA, alterações na função renal podem ser antecipadas em

indivíduos suscetíveis. Nos pacientes com insuficiência cardíaca grave, cuja função renal pode depender

da atividade do SRAA, o tratamento com inibidores da ECA ou com antagonistas do receptor da

angiotensina foi associado à oligúria e/ou azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda e/ou

morte. A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve sempre

incluir a avaliação da função renal.

Em pacientes com insuficiência cardíaca, cuidados devem ser tomados com a tripla combinação de um

inibidor da ECA, de um betabloqueador e valsartana (vide “Características farmacológicas”).

Para pacientes com infarto do miocárdio recente, a combinação de captopril e valsartana não demonstrou

nenhum benefício clínico adicional, porém demonstraram um aumento no risco dos efeitos adversos

comparado à monoterapia. Portanto, esta combinação não é recomendada para pacientes com infarto do

miocárdio recente, ao contrário da monoterapia com TAMCORE que é indicada para melhorar a

sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis (vide “Indicações”).

Angioedema

Em pacientes tratados com valsartana tem sido reportado angioedema, incluindo inchaço de laringe e

glote, levando a obstrução das vias áreas e/ou inchaço de face, lábios, faringe e/ou língua. Alguns destes

pacientes apresentaram previamente angioedema com outros fármacos, incluindo inibidores da ECA.

TAMCORE deve ser imediatamente descontinuado em pacientes que desenvolverem angioedema, e não

deve ser readministrado.

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Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

É necessário precaução na coadministração de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs),

incluindo valsartana, com outros agentes inibidores do sistema renina-angiotensina como IECAs ou

alisquireno.

Mulheres em idade fértil

Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, valsartana não deve se usada por mulheres

que planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem

aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a

gravidez.

Gravidez e lactação

Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, valsartana não deve ser usada durante a

gravidez (vide “Contraindicações”). Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o

risco para o feto não deve ser excluído. Em exposição in utero a inibidores da ECA (uma classe específica

de medicamentos que agem no SRAA), durante o segundo e terceiro trimestres da gestação, houve relatos

de lesões e morte de fetos em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores

da ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Houve relatos

de aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal em recém-nascidos quando mulheres grávidas

tomaram inadvertidamente a valsartana. Se gravidez for detectada durante o tratamento, TAMCORE deve

ser descontinuado assim que possível (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite de ratas

lactantes. Portanto, não se recomenda o uso de TAMCORE em lactantes.

Fertilidade

Não há dados dos efeitos de valsartana na fertilidade humana. Estudos em ratos não demonstraram

qualquer efeito da valsartana na fertilidade (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Assim como outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar máquinas e/ou dirigir

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno: o uso

concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs), incluindo valsartana, com outros

medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e

alterações na função renal em comparação com a monoterapia. É recomendada a monitoração da pressão

arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com valsartana e outros agentes que afetam

o SRA (vide “Advertências e Precauções”).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em

pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide “Advertências e Precauções”).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em

pacientes com diabetes tipo 2 (vide “Contraindicações”).

Potássio: o uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona,

triantereno, amilorida), suplementos à base de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou

outros medicamentos que podem aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.) podem acarretar aumento

do potássio sérico e, em pacientes com insuficiência cardíaca, aumento de creatinina sérica. Se o uso

simultâneo desses compostos for considerado necessário, recomenda-se monitoramento do potássio

sérico.

Agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo inibidor seletivo da ciclooxigenase 2

(inibidor da COX2): quando os antagonistas de angiotensina II são administrados simultaneamente com

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os AINEs, pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo. Além disso, em pacientes idosos, com

depleção de volume (incluindo aqueles sobre terapia com diurético) ou que tiver comprometimento da

função renal, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs podem levar ao aumento de

risco da piora da função renal. Portanto, recomenda-se o monitoramento da função renal quando se inicia

ou modifica o tratamento em pacientes com valsartana e que estão tomando AINEs simultaneamente.

Lítio: foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a

administração concomitante de lítio e inibidores da ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina II,

incluindo a valsartana. Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio

durante o uso concomitante. Se um diurético também for usado, o risco de toxicidade por lítio pode

presumidamente ser aumentado ainda mais com valsartana.

Transportadores: o resultado de um estudo humano in vitro com tecido de fígado indicou que a

vasaltarna é um substrato para o transportador hepático de captação OATP1B1e para o transportador -

hepático de efluxo MRP2. A coadministração de inibidores do transportador por captação (por exemplo,

rifampicina e ciclosporina) ou do transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a

exposição sistêmica da valsartana.

O uso concomitante de valsartana com:

- lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio

- anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva

- ritonavir: aumento da exposição da valsartana

- agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar à hipercalemia

Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os quais se realizaram

estudos clínicos incluem-se: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina,

hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.

Como a valsartana não sofre extensa metabolização, interações do tipo medicamento-medicamento

clinicamente relevantes, em termos de indução ou inibição metabólica do sistema do citocromo P450, não

são esperadas com a valsartana. Embora a valsartana possua alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas,

estudos in vitro não mostraram qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas que também

têm alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.

TAMCORE deve ser mantido em temperatura ambiente (15 a 30 ºC).

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

O comprimido revestido de TAMCORE 80 mg é oblongo, biconvexo, de coloração rosa alaranjada com

gravação “80” em um dos lados..

O comprimido revestido de TAMCORE 160 mg é oblongo, biconvexo, de coloração amarela ocre com

gravação “160” em um dos lados.

O comprimido revestido de TAMCORE 320 mg é oblongo, biconvexo, de coloração lilás claro com

gravação “320” em um dos lados..

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Método de administração

TAMCORE pode ser administrado independentemente das refeições e deve ser administrado com água

por via oral.

Hipertensão

A dose inicial recomendada de TAMCORE é de um comprimido revestido de 80 mg ou 160 mg uma vez

ao dia, independente da raça, idade ou sexo. O efeito anti-hipertensivo manifesta-se efetivamente dentro

de 2 semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Nos pacientes que não apresentarem controle adequado

da pressão arterial, a dose diária pode ser aumentada para um comprimido revestido de 320 mg, ou um

diurético pode ser associado.

TAMCORE pode ser administrado concomitantemente com outros agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência cardíaca

A dose diária recomendada para o início de tratamento é de um comprimido revestido de 40 mg de

valsartana duas vezes ao dia. A titulação para 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita para a

maior dose conforme tolerado pelo paciente. Deve-se considerar a redução da dose dos diuréticos

concomitantes. A dose máxima diária administrada nos estudos clínicos é de 320 mg em doses

fracionadas.

A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação da função renal.

Pós-infarto do miocárdio

A terapêutica pode ser iniciada 12 horas após um infarto do miocárdio. Após uma dose inicial de 20 mg

duas vezes ao dia, a terapêutica com valsartana deve ser titulada para um comprimido revestido de 40 mg,

80 mg e 160 mg duas vezes ao dia durante as próximas semanas. A dose-alvo máxima é 160 mg duas

vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os pacientes atinjam um nível de dose de 80 mg duas vezes ao

dia por duas semanas após o início do tratamento e que o atingimento da dose-alvo máxima ocorra em

três meses com base na tolerabilidade do paciente à valsartana durante a titulação. Se hipotensão

sintomática ou disfunção renal ocorrer, deve-se considerar a redução da dose.

A valsartana pode ser usada em pacientes tratados com outras terapêuticas do pós-infarto do miocárdio,

por exemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico, betabloqueadores ou estatinas.

A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função

renal.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses acima de 80 mg

duas vezes ao dia se o benefício clínico for superior ao risco associado com a exposição aumentada à

valsartana.

OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para pacientes com a

disfunção renal ou para pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase.

No Brasil, a valsartana não é aprovada para crianças e adolescentes (menores de 18 anos).

A dose máxima diária de TAMCORE é de 320 mg.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Em estudos clínicos controlados com pacientes adultos com hipertensão, a incidência geral de reações

adversas foi comparável ao placebo e é consistente com a farmacologia da valsartana. A incidência de

reações adversas não está relacionada com a dose ou duração do tratamento e também pareceu não estar

associada ao sexo, idade ou etnia.

Os relatos de reações adversas dos estudos clínicos, da experiência pós-comercialização e dos achados

laboratoriais estão listados abaixo de acordo com a classificação dos sistemas de órgãos.

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As reações adversas estão classificadas por frequência, sendo as mais frequentes listadas no início,

utilizando-se o seguinte critério: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a <1/10); incomum (≥ 1/1.000 a

<1/100); rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada

grupo de frequência, as reações adversas estão classificadas em ordem decrescente de gravidade.

Todas as reações adversas relatadas em experiência pós-comercialização e em achados laboratoriais

possuem a frequência descrita como “desconhecida” uma vez que não é possível aplicar a frequência de

reações adversas.

Reações adversas em Hipertensão

Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo

Desconhecido Hemoglobina diminuída, hematócrito diminuído, neutropenia, trombocitopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Desconhecido Hipersensibilidade incluindo doença do soro

Distúrbios nutricionais e metabólicos

Desconhecido Potássio no sangue aumentado

Distúrbios do labirinto e ouvido

Incomum Vertigem

Distúrbios vasculares

Desconhecido Vasculite

Distúrbios mediastinais, torácicos e respiratórios

Incomum Tosse

Distúrbios gastrointestinais

Incomum Dor abdominal

Distúrbios hepatobiliares

Desconhecido Teste da função hepática anormal, incluindo aumento da bilirrubina no sangue

Distúrbios do tecido subcutâneo e pele

Desconhecido Angioedema, dermatite bolhosa, erupção cutânea e prurido

Distúrbios do tecido conjuntivo e músculo-esquelético

Desconhecido Mialgia

Distúrbios urinários e renais

Desconhecido Insuficiência e disfunção renal, creatinina no sangue aumentada

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Incomum Fadiga

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes hipertensos,

desconsiderando sua associação causal com o medicamento em estudo: artralgia, astenia, dor nas costas,

diarreia, tontura, dor de cabeça, insônia, diminuição da libido, náusea, edema, faringite, rinite, sinusite,

infecção do trato respiratório superior, infecções virais.

Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca

O perfil de segurança observado em estudos clínicos controlados em pacientes com pós-infarto do

miocárdio e/ou insuficiência cardíaca varia com relação ao perfil de segurança observado em pacientes

hipertensos. Este fato pode estar relacionado à doenças subjacentes. As reações adversas que ocorreram

em pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca estão listadas abaixo.

Reações adversas em Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca

Desconhecido Trombocitopenia

Incomum Hipercalemia

Distúrbios do sistema nervoso

Comum Tontura, tontura postural

Incomum Síncope, dor de cabeça

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Distúrbios cardíacos

Incomum Insuficiência cardíaca

Comum Hipotensão, hipotensão ortostática

Incomum Náusea, diarreia

Desconhecido Teste da função hepática anormal

Incomum Angioedema

Desconhecido Dermatite bolhosa, erupção cutânea, prurido

Comum Disfunção e insuficiência renal

Incomum Insuficiência renal aguda, creatinina no sangue aumentada

Desconhecido Ureia do sangue aumentada

Incomum Astenia, fadiga

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos em pacientes com pós-infarto

do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca desconsiderando sua associação causal com o medicamento em

estudo: artralgia, dor abdominal, dor nas costas, insônia, diminuição da libido, neutropenia, edema,

faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

A superdose com TAMCORE pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a uma depressão do

nível de consciência, colapso circulatório e/ou choque. Se a ingestão foi recente, deve-se induzir o

vômito. Caso a ingestão tenha ocorrido há mais tempo, o tratamento usual seria a infusão intravenosa de

solução salina fisiológica.

É improvável que a valsartana seja removida por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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