Bula do Temolida produzido pelo laboratorio Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
1
TEMOLIDA
(temozolomida)
Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda.
Pó liofilizado para solução injetável
100 mg
2
temozolomida
APRESENTAÇÕES
PÓ LIOFILIZADO PARA SOLUÇÃO INJETÁVEL
temozolomida 100 mg - Embalagem contendo 1 ou 5 frascos-ampola.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola contém:
temozolomida........................................................................................................................................... 100 mg
Excipientes: manitol, treonina, polissorbato 80, citrato de sódio diidratado e ácido
clorídrico..................................................................................................................................................
q.s.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
TEMOLIDA é destinado ao tratamento de pacientes com:
• glioblastoma multiforme recém-diagnosticado concomitantemente à radioterapia e em adjuvância posterior.
• glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, recidivante ou progressivo após terapia padrão.
TEMOLIDA também é indicado no tratamento de pacientes com melanoma maligno metastático em estágio avançado.
O número necessário para tratar (NNT) para a temozolomida é de 25 em 6 meses; 6,7 em 12 meses; 5,3 em 18 meses e 5,9 em 24 meses. A
redução de risco absoluto (RRA) para sobrevivência, comparando a temozolomida versus não usar quimioterapia foi de 1,05 (95% IC
0,98-1,03) em 6 meses; 1,32 (95% IC 1,15-1,53) em 12 meses; 1,98 (95% IC 1,53-2,56) em 18 meses e 2,84 (95% IC 1,93-4,17) em 24
meses.
Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado1
Foram randomizados 573 pacientes para receber temozolomida + radioterapia [T+RT] (n = 287) ou radioterapia isoladamente [RT] (n =
286). Os pacientes do grupo T+RT receberam temozolomida concomitante (75 mg/m2
) uma vez ao dia, iniciando no primeiro e indo até o
último dia de RT, durante 42 dias (com o máximo de 49 dias). Este esquema foi seguido por temozolomida em monoterapia (150 a 200
mg/m2
) nos dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias durante até 6 ciclos, iniciando 4 semanas após o final da RT. Os pacientes do grupo controle
receberam apenas RT. A profilaxia de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) foi necessária durante os dois esquemas de tratamento.
A temozolomida foi utilizada como tratamento de resgate nas fases de acompanhamento em 161 pacientes dos 282 (57%) no grupo da RT
isoladamente e em 62 pacientes dos 277 (22%) pacientes no grupo da T + RT. O risco relativo (hazard ratio = HR) para sobrevida global
foi 1,59 (95% IC para HR = 1,33 – 1,91) com log-rank p < 0,0001 a favor do grupo da temozolomida. A probabilidade estimada de
sobrevida de 2 anos ou mais (26% versus 10%) foi maior para o grupo RT + T. A adição da temozolomida concomitante à radioterapia,
seguida por monoterapia com temozolomida no tratamento de pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticados, proporcionou
melhora da sobrevida global estatisticamente significativa em comparação com a radioterapia isoladamente.
Glioma maligno recorrente ou progressivo2, 3
Os dados de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou progressivo, após cirurgia e radioterapia, se basearam em
dois estudos clínicos. Um foi um estudo não comparativo em 138 pacientes (29% receberam quimioterapia previamente) e o outro foi um
estudo randomizado, ativamente controlado de temozolomida e procarbazina em um total de 225 pacientes (67% receberam tratamento
prévio com quimioterapia baseada em nitrosouréia). Em ambos os estudos, o parâmetro principal de avaliação final foi sobrevida livre de
progressão (SLP) definida por imagens de ressonância magnética ou piora neurológica. No estudo não comparativo, a SLP em 6 meses foi
de 19%, o tempo para progressão livre de doença foi de 2,1 meses e a sobrevida global média foi de 5,4 meses. O índice de resposta
objetiva baseado nas imagens de ressonância magnética foi de 8%.
No estudo randomizado, ativamente controlado, a SLP em 6 meses foi significativamente maior para a temozolomida do que para a
procarbazina (21% versus 8%, respectivamente, qui-quadrado, p = 0,008) com sobrevida livre de progressão média de 2,89 meses e 1,88
meses, respectivamente (log rank p = 0,0063). A sobrevida média foi de 7,34 e 5,66 meses (para temozolomida e procarbazina,
respectivamente) (log rank p = 0,33). Em 6 meses a fração de pacientes sobreviventes foi significativamente maior no grupo da
temozolomida (60%) em comparação com o grupo da procarbazina (44%) (qui-quadrado, p = 0,019). Nos pacientes com quimioterapia
prévia o benefício foi apontado naqueles com estado de desempenho de Karnofsky (KPS) de 80 ou melhor.
Os dados sobre o tempo até a piora do quadro neurológico favoreceram a temozolomida em relação à procarbazina, conforme os dados
sobre o tempo até a piora do estado de desempenho (diminuição para KPS de < 70 ou uma diminuição de, pelo menos, 30 pontos). Os
tempos médios para progressão nesses resultados finais variaram de 0,7 a 2,1 meses, mais longos para a temozolomida do que para a
procarbazina (log rank p = < 0,01 a 0,03).
3
Astrocitoma anaplásico4
Em um estudo de fase II, multicêntrico, prospectivo, avaliando a segurança e eficácia da temozolomida oral no tratamento de pacientes
com astrocitoma anaplásico na primeira recidiva, a sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 46%. A sobrevida livre de progressão
média foi de 5,4 meses. A sobrevida global média foi de 14,6 meses. O índice de resposta, baseado na avaliação do revisor central do
estudo, foi de 35% para a população com intenção de tratar (ITT). Em 43 pacientes foi relatada doença estável. A sobrevida livre de
eventos em 6 meses para a população ITT foi de 44% com uma sobrevida livre de eventos de 4,6 meses, a qual foi semelhante aos
resultados para a sobrevida livre de progressão. Para a população elegível quanto à histologia, os resultados de eficácia foram semelhantes.
A obtenção de resposta objetiva radiológica ou manutenção do estado livre de progressão foi fortemente associada com melhora ou
manutenção da qualidade de vida.
Referências bibliográficas
1 - Concomitant and Adjuvant Temozolomide (SCH 52365) and Radiotherapy for Newly Diagnosed Glioblastome Multiforme: A
Randomized Phase 3 Study Protocol No. P00458 - Section 11.4.1.1 Analysis of Efficacy/Survival, pages 73-79.
2 - I94-122. A Phase II study of temozolomide in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ):
Schering-Plough Research Institute; 1997 November.
3 - C/I94-091. A randomized, multicenter, open-label phase II study of temozolomide (SCH 52365) and reference agent (procarbazine) in
the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1998 August.
4 - C/I94-123. A phase II study of temozolomide in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma at first relapse. Kenilworth (NJ):
Farmacodinâmica
A temozolomida pertence ao grupo farmacoterapêutico dos agentes antineoplásicos – Outros agentes alquilantes. A temozolomida é um
triazeno, que é submetido a uma rápida conversão química em pH fisiológico à monometil-triaceno-imidazol-carboxamida ativa (MTIC).
Considera-se que a citotoxicidade do MTIC seja decorrente principalmente da alquilação na posição O6
da guanina, ocorrendo também
alquilação adicional na posição N7
. Acredita-se que as lesões citotóxicas que se desenvolvem posteriormente impliquem uma reparação
anômala do adutor metílico.
Farmacocinética
A molécula da temozolomida é estável em pH ácido (< 5) e, portanto, pode ser administrada por via oral. A temozolomida é rapidamente
hidrolisada ao seu metabólito ativo 5-(3-metiltriazeno-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC) em valores de pH neutro, com a hidrólise
ocorrendo ainda mais rápido em pH alcalino.
Distribuição - A concentração plasmática de temozolomida aumenta de acordo com a dose. O volume aparente médio de distribuição em
pacientes adultos e pediátricos após uma dose única de temozolomida variou entre 0,35 – 0,63 L/kg e 0,35 – 0,41 L/kg, respectivamente. A
depuração plasmática, o volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose, têm coeficientes de variação muito baixos, são
previsíveis e reprodutíveis. A temozolomida é rapidamente eliminada e não se acumula no plasma após múltiplas doses diárias. Pacientes
pediátricos apresentaram uma maior área sob a curva (AUC) para uma dose comparável (por m2
da área de superfície corpórea) do que
pacientes adultos. Foi demonstrado que a temozolomida apresenta baixa ligação proteica (12% a 16%) e, portanto, não se espera que
interaja com agentes altamente ligados às proteínas plasmáticas.
Metabolismo e eliminação - As principais vias de eliminação da temozolomida do plasma foram as hidrólises não-enzimáticas, a MTIC e
a excreção renal da droga base. Após a administração de uma formulação oral, aproximadamente 5% da dose é recuperada inalterada na
urina em 24 horas e o restante do C14
recuperado é excretado como 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), ácido carboxílico de
temozolomida (TMA) ou metabólitos polares não identificados.
O ácido carboxílico de temozolomida (TMA) foi o único metabólito de importância e sua excreção renal responde por menos que 3% da
dose de temozolomida. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 (CYP450) avaliado pela medida dos níveis de TMA não contribuiu
significativamente para a eliminação plasmática de temozolomida; assim, a eliminação de temozolomida não deve ser afetada em grau
clinicamente significante pela interação com medicamentos, e a administração de temozolomida não deve alterar o metabolismo de outros
fármacos.
A análise da população baseada em dados farmacocinéticos da temozolomida revelou que a depuração plasmática da temozolomida foi
independente da idade, função renal e hepática, consumo de tabaco ou uso de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina,
ondansetrona, antagonistas dos receptores H2, ou fenobarbital. A depuração da temozolomida foi significativamente relacionada ao
tamanho do corpo, mais precisamente à superfície corpórea. Mulheres tiveram uma importância estatística, mas a depuração menor não foi
clinicamente significante comparada à dos homens.
Em um estudo farmacocinético aberto e duplamente cruzado de uma formulação de temozolomida oral e injetável em pacientes com
tumores malignos primários do sistema nervoso central (SNC), foi demonstrado que a temozolomida pó liofilizado para solução injetável
administrado por 90 minutos é bioequivalente quanto à Cmáx e AUC de temozolomida e MTIC quando comparado a uma formulação oral
de temozolomida, após uma dose de 150 mg/m2
. Após 90 minutos de infusão intravenosa a média dos valores de Cmáx para temozolomida
e MTIC foi de 7,4 mcg/mL e 320 ng/mL, respectivamente. A média dos valores de AUC para temozolomida e MTIC foi de 25 mcg.h/mL e
1.004 mcg.h/mL, respectivamente.
Dados de segurança pré-clínica
O perfil toxicológico da temozolomida para administração intravenosa é comparável à de uma formulação oral e consistente com o de
outros agentes anticancerígenos comercializados. Embora a formulação intravenosa tenha produzido irritação no local de aplicação, tanto
em coelhos quanto em ratos, a irritação foi transitória e não associada a danos teciduais permanentes.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de hipersensibilidade a seus componentes, bem como a pacientes
com histórico de hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC), uma vez que ambas as drogas são metabolizadas em MTIC.
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Categoria D para gravidez - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Este medicamento é contraindicado para lactantes (vide “Uso durante a gravidez e lactação”).
Pacientes que foram tratados em um estudo piloto com tratamento prolongado de 42 dias com temozolomida administrada concomitante à
radioterapia apresentaram um risco particular de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii. Assim, é necessária profilaxia
contra pneumonia por Pneumocystis carinii para todos os pacientes recebendo tratamento prolongado de 42 dias de temozolomida
concomitante à radioterapia (em um período máximo de 49 dias). Quando a temozolomida é administrada sob um regime de doses mais
prolongado há uma grande possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii. Adicionalmente, todos os pacientes
recebendo temozolomida, particularmente aqueles recebendo esteróides, devem ser cuidadosamente observados quanto à possibilidade de
desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.
Terapia antiemética
Náusea e vômito são muito comumente associados com a temozolomida e, portanto, alguns procedimentos são adotados.
Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:
- é recomendada profilaxia antiemética antes da dose inicial de temozolomida na fase concomitante;
- a profilaxia antiemética é fortemente recomendável durante a fase adjuvante.
Pacientes com glioma recorrente ou progressivo: Pacientes que apresentam vômitos graves (Grau 3 ou 4) podem necessitar de terapia
antiemética antes de iniciar os ciclos de tratamento.
Parâmetros laboratoriais para a modificação da dose nos casos de glioma maligno progressivo ou recorrente, ou melanoma
maligno
Pacientes tratados com a temozolomida podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia
aplástica, que em alguns casos resultou em desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a medicamentos concomitantes associados com
anemia aplástica, incluindo carbamazepina, fenitoína e sulfametazol/trimetoprima, complica a avaliação. Antes da administração, devem-
se satisfazer aos seguintes parâmetros laboratoriais: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109
/L e plaquetas ≥ 100 x 109
/L.
Deve-se realizar hemograma completo no dia 22 (21 dias depois da administração da primeira dose) ou dentro de 48 horas deste dia e
semanalmente, até se obter uma CAN que tenha ultrapassado 1,5 x 109
/L e contagem de plaquetas que exceda 100 x 109
/L. Se o valor da
CAN cair para menos de 1,0 x 109
/L ou a contagem de plaquetas for < 50 x 109
/L durante qualquer ciclo, o nível posológico deverá ser
reduzido em 50 mg/m2
no ciclo seguinte. A menor dose recomendada é de 100 mg/m2
(vide “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
Efeito da função renal
A função renal determinada pela estimativa de creatinina depurada não afeta a depuração da temozolomida.
Efeito da função hepática
Não foram observadas diferenças quando a curva de depuração da temozolomida foi comparada a de parâmetros individuais da função
hepática. Isto inclui albumina sérica e proteína total, bem como indicadores de doenças hepatocelulares como fosfatase alcalina, ALAT,
AST, e bilirrubina. A farmacocinética da temozolomida em pacientes com doença hepática leve a moderada (classificação 1 e 2 de Child-
Pugh) foi similar à observada em pacientes sem doença hepática. A farmacocinética não foi bem definida em pacientes com insuficiência
hepática grave. Com base na farmacocinética da temozolomida, não são necessárias reduções de dose em paciente com insuficiência
hepática leve a moderada.
Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal, em pacientes tratados com temozolomida. Devem ser
realizados testes de função hepática basal antes do início do tratamento. Em caso de anormalidade, os médicos deverão avaliar o
benefício/risco antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para dano hepático fatal. Para pacientes em um
ciclo de tratamento de 42 dias, testes de função hepática devem ser repetidos na metade do ciclo. Para todos os pacientes, testes de função
hepática devem ser realizados após cada ciclo de tratamento. Os médicos deverão avaliar o benefício/risco de continuar o tratamento para
pacientes com anormalidades significativas da função hepática. A toxicidade hepática pode ocorrer várias semanas ou mais após o último
tratamento com temozolomida.
Além disto, foram reportados casos de hepatite devido a reativação do vírus da hepatite B, em alguns casos resultando em morte. Os
pacientes devem ser investigados para a infecção por hepatite B antes do início do tratamento. Pacientes com evidências anteriores de
infecção por hepatite B devem ser monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou de reativação de hepatite B durante e por
alguns meses após o tratamento com temozolomida. A terapia deverá ser descontinuada para pacientes com evidências de infecção ativa
por hepatite B.
Uso pediátrico
Não se dispõe de experiência clínica com o uso da temozolomida em crianças menores de 3 anos de idade.
Uso em pacientes idosos
Em estudos clínicos o uso da temozolomida em pacientes idosos (acima de 70 anos) parece aumentar o risco de neutropenia e
trombocitopenia, se comparado com o uso em pacientes jovens.
Uso durante a gravidez e lactação
Em estudos pré-clínicos com ratas e coelhas que receberam 150 mg/m2
, demonstrou-se teratogenicidade e/ou toxicidade fetal. Não foram
realizados estudos em mulheres grávidas. A temozolomida somente deve ser usada durante a gravidez caso o benefício justificar o risco
potencial ao feto. É importante aconselhar as mulheres com potencial de gravidez que evitem engravidar enquanto estiverem recebendo a
temozolomida. Caso o medicamento seja administrado a mulheres grávidas, elas devem ser conscientizadas do risco potencial ao feto.
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Não se sabe se a temozolomida é excretada no leite humano, razão pela qual se deve decidir sobre a descontinuação do aleitamento ou de
temozolomida em mães que estejam amamentando.
Os efeitos sobre os testículos em ratos e cães sugerem uma forte possibilidade de efeitos adicionais no sistema reprodutivo, incluindo
infertilidade nos descendentes, resultando em danos genéticos nas células germinativas (há a possibilidade de uma mutação nas células
germinativas que pode ser transmitida à prole). Considerando que estudos de múltiplos ciclos indicaram toxicidade testicular, deve ser
utilizada uma contracepção efetiva por homens e mulheres que estejam utilizando a temozolomida.
Considerando que a temozolomida é prontamente convertida em MTIC, seu potencial tumorigênico não é inesperado. Isto é consistente
com o que se tem observado com outros agentes alquilantes, incluindo aqueles que produzem MTIC. O potencial carcinogênico geral da
temozolomida em ratos parece ser específico da espécie e não significativamente diferente quando comparado com outras drogas
citotóxicas.
Categoria D para gravidez - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
Em um estudo randomizado, aberto e duplamente cruzado, pacientes com câncer receberam temozolomida 150 mg/m2
/dia com e sem
tratamento concomitante com ranitidina. Nenhuma alteração na farmacocinética da temozolomida ou MTIC foi observada devido à
ranitidina e a aumento no pH gástrico. A administração da temozolomida com alimentos resultou em um decréscimo estatisticamente
significativo de 33% na Cmáx, um atraso no Tmáx e um pequeno, mas estatisticamente significativo, decréscimo de 9% na AUC (0-24).
Como a atividade da temozolomida está mais relacionada com a AUC do que com os picos de concentração, o efeito do alimento não tem
relevância clínica. A administração concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas
de receptores H2 ou fenobarbital não altera a depuração da temozolomida. A administração concomitante com ácido valpróico está
associada a uma redução pequena, mas estatisticamente significativa, na depuração da temozolomida. O uso de temozolomida em
associação a outros agentes mielossupressores pode aumentar a probabilidade de ocorrência de mielossupressão.
Conservar sob refrigeração (entre 2°C e 8ºC). O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14 horas, incluindo o tempo da infusão.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, manter sob refrigeração por até 14 horas.
Características físicas e organolépticas
Sólido liofilizado branco a levemente rosa claro e isento de materiais estranhos. TEMOLIDA pó liofilizado para solução injetável, após a
reconstituição é uma solução transparente e essencialmente livre de partículas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
TEMOLIDA deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.
Cada frasco contém pó liofilizado de temozolomida. Quando reconstituído com 41 mL de água estéril para injeção, a solução resultante
terá 2,5 mg/mL de temozolomida. Os frascos devem ser cuidadosamente girados e não agitados. Eles devem ser inspecionados e qualquer
frasco contendo partículas visíveis não deve ser usado. O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14 horas, incluindo o tempo da
infusão.
Utilizando técnica asséptica, retirar 40 mL de cada frasco para alcançar a dose total e transferir para uma bolsa vazia de infusão de 250 mL.
TEMOLIDA pó liofilizado para solução injetável deve ser infundido por via intravenosa utilizando uma bomba, por um período de 90
minutos. TEMOLIDA pó liofilizado para solução injetável deve ser administrado somente por infusão intravenosa. TEMOLIDA pó
liofilizado para solução injetável pode ser administrado na mesma linha de infusão intravenosa com injeção de cloreto de sódio a 0,9%.
TEMOLIDA pó liofilizado para solução injetável é incompatível com soluções de dextrose.
Como não existem informações sobre a compatibilidade de TEMOLIDA pó liofilizado para solução injetável com outras substâncias ou
aditivos de uso intravenoso, outros medicamentos não devem ser infundidos simultaneamente na mesma linha de infusão intravenosa.
Reações adversas da experiência em estudos clínicos em pacientes tratados com uma formulação de temozolomida oral
Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado - A Tabela 4 apresenta os eventos adversos que surgiram durante o
tratamento (causalidade não determinada durante os ensaios clínicos) em pacientes com glioblastoma multiforme recém diagnosticado
durante as fases de tratamento concomitante e adjuvante.
Tabela 4: temozolomida e radioterapia (RT):
Eventos que surgiram durante o tratamento nas fases concomitante e adjuvante de tratamento
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Muito comum (≥ 1/10); Comum (> 1/100, < 1/10); Incomum (> 1/1000, < 1/100)
Sistema Corporal
Fase concomitante
(temozolomida + radioterapia)
n = 288*
Fase adjuvante
n = 224
Infecções e infestações
Comum: Candidíase oral, herpes simples, infecção,
faringite, feridas infectadas
Candidíase oral, infecção
Incomum: Herpes simples ou zóster, sintomas gripais
Distúrbios sanguíneos e do sistema
linfático
Comum: Leucopenia, linfopenia, neutropenia,
trombocitopenia
Anemia, neutropenia febril, leucopenia,
Incomum: Anemia, neutropenia febril Linfopenia, petéquias
Distúrbios endócrinos
Incomum: Síndrome de Cushing Síndrome de Cushing
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Muito comum: Anorexia Anorexia
Comum: Hiperglicemia, perda de peso Perda de peso
Incomum: Hipocalcemia, aumento da fosfatase
alcalina, aumento do peso
Hiperglicemia, aumento do peso
Distúrbios psiquiátricos
Comum: Ansiedade, labilidade emocional, insônia Ansiedade, depressão, labilidade
emocional, insônia
Incomum: Agitação, apatia, alterações
comportamentais, depressão, alucinação
Alucinação, amnésia
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum: Cefaleia Cefaleia, convulsão
Comum: Tontura, afasia, alteração no equilíbrio,
dificuldade de concentração, confusão,
perda da consciência, convulsão,
dificuldade de memorização, neuropatia,
parestesia, sonolência, distúrbios da fala,
tremores
Tontura, afasia, alteração no equilíbrio,
disfagia, hemiparesia, dificuldade de
memorização, distúrbios neurológicos,
neuropatia, neuropatia periférica,
Incomum: Ataxia, dificuldade de cognição, disfagia,
distúrbios extrapiramidais, marcha anormal,
hemiparesia, hiperestesia, hipoestesia,
desordens neurológicas, neuropatia
periférica, epilepsia
Ataxia, coordenação anormal, marcha
anormal, hemiplegia, hiperestesia,
distúrbio sensorial
Distúrbios oftálmicos
Comum: Visão turva Visão turva, diplopia, defeito do campo
visual
Incomum: Dor ocular, hemiopia, distúrbio visual,
redução na acuidade visual, defeito do
campo visual
Dor ocular, olho seco, redução na
acuidade visual
Distúrbios do ouvido e do labirinto
Comum: Dificuldade na audição Dificuldade na audição, tinido
Incomum: Otalgia, hiperacusia, tinido, otite média Surdez, otalgia, vertigem
Distúrbios cardíacos
Incomum: Palpitação
Alterações vasculares
Comum: Edema, edema de membro inferior,
hemorragia
Edema de membro inferior, hemorragia,
trombose venosa profunda
Incomum: Hipertensão, hemorragia cerebral Edema, edema periférico, embolia
pulmonar
Distúrbios pulmonares, torácicos e do
mediastino
Comum: Tosse, dispneia Tosse, dispneia
Incomum: Pneumonia, infecção do trato respiratório
superior, congestão nasal
Pneumonia, sinusite, infecção do trato
respiratório superior, bronquite
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum: Constipação, náusea, vômito Constipação, náusea, vômito
Comum: Dor abdominal, diarreia, dispepsia,
disfagia, estomatite
Diarreia, dispepsia, disfagia, boca seca,
estomatite
Incomum: Distensão abdominal, incontinência fecal,
transtorno gastrintestinal, gastroenterite,
hemorróidas
Distúrbios cutâneos e do tecido
subcutâneo
Muito comum: Alopecia, exantema Alopecia, exantema
Comum: Dermatite, pele seca, eritema, prurido Pele seca, prurido
Incomum: Reação de fotossensibilidade, pigmentação
anormal, esfoliação da pele
Eritema, pigmentação anormal, aumento
da transpiração
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Distúrbios musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo
Comum: Artralgia, fraqueza muscular Artralgia, dor musculoesquelética,
mialgia, fraqueza muscular
Incomum: Dor nas costas, dor musculoesquelética,
mialgia, miopatia
Dor nas costas, miopatia
Distúrbios renais e urinários
Comum: Micção frequente, incontinência urinária Incontinência urinária
Incomum: Disúria
Distúrbios do sistema reprodutivo e
das mamas
Incomum: Impotência Amenorreia, dor mamária, menorragia,
hemorragia vaginal, vaginite
Distúrbios gerais e no local da
administração
Muito comum: Fadiga Fadiga
Comum: Febre, dor, reação alérgica, lesão por
radioterapia, edema de face, distúrbio do
paladar
Febre, dor, reação alérgica, lesão por
radioterapia, distorção do paladar
Incomum: Eritema, rubor, agravamento da astenia,
calafrios, alteração da coloração da língua,
parosmia, sede
Agravamento da astenia, dor, calafrios,
alteração dentária, edema facial, perversão
do paladar
Investigação
Comum: Aumento de TGPs Aumento de TGPs
Incomum: Aumento de Gama-GT, aumento das
enzimas hepáticas, aumento de TGOs
(*) Um paciente que foi randomizado para receber apenas RT, recebeu temozolomida + RT.
Resultados Laboratoriais - Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que sabidamente são toxicidades limitantes
da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo a temozolomida. Quando as anormalidades laboratoriais e os eventos adversos
encontrados nas fases de tratamento concomitante e adjuvante foram constantes, observou-se anormalidades em neutrófilos Grau 3 e Grau
4, incluindo eventos neutropênicos, em 8% dos pacientes. Anormalidades em plaquetas Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos
trombocitopênicos, foram observadas em 14% dos pacientes que receberam a temozolomida.
Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno - Em estudos clínicos, os eventos
indesejáveis que ocorreram com maior frequencia foram distúrbios gastrintestinais, principalmente náuseas (43%) e vômitos (36%).
Foram, em geral, considerados de Grau 1 a 2 (leve a moderado) e tiveram resolução espontânea ou foram facilmente controlados com
antieméticos de uso comum. A incidência de náuseas e vômitos graves foi de 4%. Mielossupressão grave, predominantemente
trombocitopenia, foi o evento adverso limitante da dose e ocorreu em 9% do total de pacientes. Foram relatadas anemia, neutropenia,
leucopenia, linfopenia e pancitopenia. Mielossupressão foi geralmente previsível e ocorreu mais freqüentemente nos primeiros ciclos, com
nível mais baixo de plaquetas e neutrófilos ocorrendo no final do ciclo (geralmente entre os dias 21 a 28) e recuperação rápida (geralmente
dentro de 1-2 semanas). Nenhuma evidência de mielossupressão cumulativa foi observada.
Outras reações adversas relatadas com frequência incluíram fadiga (22%), obstipação (17%) e cefaleia (14%). Também foram relatadas:
anorexia (11%), diarréia (8%), erupção cutânea, febre, astenia e sonolência (6% cada um). Menos freqüentes (2% a 5%) e em ordem
decrescente de frequencia: dor abdominal, dor, tontura, perda de peso, dispnéia, alopecia, rigidez, prurido, mal-estar, dispepsia, alteração
do paladar, parestesia e petéquias.
Em uma análise farmacocinética de uma população de um estudo clínico, havia 101 mulheres e 169 homens para os quais estava
disponível o nível mais baixo de contagem de neutrófilos e 110 mulheres e 174 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo
de contagem de plaquetas. No primeiro ciclo de terapia, houve índices mais elevados de neutropenia Grau 4 (CAN < 500 células/mcgL),
12% versus 5%, e trombocitopenia (< 20.000 células/mcgL), 9% versus 3%, em mulheres versus homens, respectivamente. Em dados
envolvendo 400 indivíduos com glioma recorrente, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 8% das mulheres versus 4% dos homens e a
trombocitopenia Grau 4 em 8% das mulheres versus 3% dos homens no primeiro ciclo da terapia. Em um estudo envolvendo 288
indivíduos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 3% das mulheres versus 0% de homens e
a trombocitopenia Grau 4 em 1% das mulheres versus 0% dos homens no primeiro ciclo da terapia.
Pacientes tratados com a temozolomida pó liofilizado para solução injetável
A forma farmacêutica pó liofilizado para solução injetável fornece dose de temozolomida e exposição equivalentes à temozolomida e
MTIC da formulação oral correspondente. Os eventos adversos provavelmente relacionados com o tratamento e que foram relatados nos
dois estudos com a formulação injetável (n = 35) e que não foram relatados em estudos usando a formulação oral de temozolomida foram
os seguintes (observados no local da infusão): dor, irritação, prurido, rubor, tumefação e eritema, assim como hematoma.
Pós-comercialização da temozolomida
Durante a comercialização da temozolomida, foram relatados muito raramente casos de eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica,
síndrome de Stevens-Johnson e reações alérgicas, incluindo anafilaxia. Casos de hepatotoxicidade, incluindo elevações de enzimas
hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite foram relatados. Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência
hepática fatal (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Foram reportados, casos raros de infecções oportunistas, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) e infecções primárias
reativadas por citomegalovírus (CMV). Também foram reportados casos de reativação de infecção pelo vírus da hepatite B, incluindo
alguns casos com desfechos fatais (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Casos de pneumonite/pneumonite intersticial e fibrose
pulmonar foram relatados muito raramente. Casos muito raros de síndrome mielodisplásica e malignidades secundárias, incluindo
leucemia mielóide também foram observados. Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, foi relatada, e em alguns
casos resultou em um desfecho fatal. Diabetes insípido também tem sido relatado.
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Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/notivisa/index/htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe também à empresa através
do seu serviço de atendimento.
Doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2
(dose total por ciclo) foram avaliadas clinicamente em pacientes. A toxicidade hematológica foi
dose-limitante e relatada em algumas doses; porém, espera-se que seja mais grave em doses mais elevadas. Foi administrada a um paciente
uma superdose de 10.000 mg/dia em um único ciclo, durante 5 dias, e os eventos adversos relatados foram: pancitopenia, pirexia, falência
múltipla dos órgãos e óbito. Há relatos de pacientes que foram submetidos a mais de 5 dias de tratamento (acima de 64 dias) cujos eventos
adversos relatados incluíram supressão da medula óssea, com ou sem infecção, que, em alguns casos, foi grave e prolongada, e resultou em
óbito. Em caso de superdose, é necessária avaliação hematológica. Medidas de suporte devem ser providenciadas, se necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.