Bula do Temozolomida produzido pelo laboratorio Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
temozolomida
SCHERING-PLOUGH INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.
Cápsulas
5 mg; 20 mg; 100 mg; 140 mg; 180 mg; 250 mg
e
Pó Liofilizado para Injeção
100 mg
1
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Cápsulas de
- 5 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.
- 20 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.
- 100 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.
- 140 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.
- 180 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.
- 250 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.
USO ORAL
Pó liofilizado para injeção de
- 100 mg em embalagem com 1 frasco-ampola.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 ANOS
COMPOSIÇÃO
temozolomida 5 mg:
Cada cápsula contém 5 mg de temozolomida.
Excipientes: lactose anidra, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido
de silício coloidal.
temozolomida 20 mg:
Cada cápsula contém 20 mg de temozolomida.
temozolomida 100 mg:
Cada cápsula contém 100 mg de temozolomida.
temozolomida 140 mg:
Cada cápsula contém 140 mg de temozolomida.
temozolomida 180 mg:
Cada cápsula contém 180 mg de temozolomida.
2
temozolomida 250 mg:
Cada cápsula contém 250 mg de temozolomida.
A cápsula possui corpo branco com tampa colorida de acordo com a concentração e impressão
em tinta preta. Os componentes das partes da cápsula são: gelatina, dióxido de titânio,
laurilsulfato de sódio e o corante conforme indicado abaixo:
temozolomida 5 mg: cápsula com tampa verde (óxido férrico amarelo e FD&C azul #2).
temozolomida 20 mg: cápsula com tampa amarela (óxido férrico amarelo).
temozolomida 100 mg: cápsula com tampa rosa (óxido férrico vermelho).
temozolomida 140 mg: cápsula com tampa azul (FD&C azul #2).
temozolomida 180 mg: cápsula com tampa laranja (óxido férrico amarelo e óxido férrico
vermelho).
temozolomida 250 mg: cápsula com corpo e tampa branca.
temozolomida pó liofilizado para injeção 100 mg:
Cada frasco-ampola contém 100 mg de temozolomida sob a forma de pó liofilizado para
reconstituição.
Excipientes: manitol, treonina, polissorbato 80, citrato de sódio diidratado e ácido clorídrico.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O medicamennto temozolomida é indicado no tratamento de pacientes com:
• glioblastoma multiforme recém-diagnosticado concomitantemente à radioterapia e em
adjuvância posterior.
• glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico,
recidivante ou progressivo após terapia padrão.
O medicamernto temozolomida também é indicado no tratamento de pacientes com melanoma
maligno metastático em estágio avançado.
O número necessário para tratar (NNT) para a temozolomida é de 25 em 6 meses, 6,7 em 12
meses, 5,3 em 18 meses e 5,9 em 24 meses. A redução de risco absoluto (RRA) para
sobrevivência, comparando a temozolomida vs não usar quimioterapia foi de 1,05 (95% IC
0,98-1,03) em 6 meses, 1,32 (95% IC 1,15, 1.53) em 12 meses, 1,98 (95% IC 1,53, 2,56) em 18
meses. E 2,84 (95% IC 1,93, 4,17) em 24 meses.
Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado1
Foram randomizados 573 pacientes para receber temozolomida + radioterapia [T+RT] (n = 287)
ou radioterapia isoladamente [RT] (n = 286). Os pacientes do grupo T+RT receberam
temozolomida concomitante (75 mg/m2
) uma vez ao dia, iniciando no primeiro e indo até o
último dia de RT, durante 42 dias (com o máximo de 49 dias). Este esquema foi seguido por
temozolomida em monoterapia (150 a 200 mg/m2
) nos dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias
durante até 6 ciclos, iniciando 4 semanas após o final da RT. Os pacientes do grupo controle
receberam apenas RT. A profilaxia de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) foi necessária
durante os dois esquemas de tratamento. A temozolomida foi utilizada como tratamento de
resgate nas fases de acompanhamento em 161 pacientes dos 282 (57%) no grupo da RT
isoladamente e em 62 pacientes dos 277 (22%) pacientes no grupo da T + RT. O risco relativo
(hazard ratio = HR) para sobrevida global foi 1,59 (95% IC para HR=1,33 – 1,91) com log-rank
p < 0,0001 a favor do grupo da temozolomida. A probabilidade estimada de sobrevida de 2 anos
ou mais (26% vs 10%) foi maior para o grupo RT + T. A adição da temozolomida concomitante
à radioterapia, seguida por monoterapia com temozolomida no tratamento de pacientes com
3
glioblastoma multiforme recém-diagnosticados, proporcionou melhora da sobrevida global
estatisticamente significativa em comparação com a radioterapia isoladamente.
Glioma maligno recorrente ou progressivo2, 3
Os dados de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou progressivo, após
cirurgia e radioterapia, se basearam em dois estudos clínicos. Um foi um estudo não
comparativo em 138 pacientes (29% receberam quimioterapia previamente) e o outro foi um
estudo randomizado, ativamente controlado de temozolomida e procarbazina em um total de
225 pacientes (67% receberam tratamento prévio com quimioterapia baseada em nitrosouréia).
Em ambos os estudos, o parâmetro principal de avaliação final foi sobrevida livre de progressão
(SLP) definida por imagens de ressonância magnética ou piora neurológica. No estudo não
comparativo, a SLP em 6 meses foi de 19%, o tempo para progressão livre de doença foi de 2,1
meses e a sobrevida global média foi de 5,4 meses. O índice de resposta objetiva baseado nas
imagens de ressonância magnética foi de 8%.
No estudo randomizado, ativamente controlado, a SLP em 6 meses foi significativamente maior
para a temozolomida do que para a procarbazina (21% vs 8%, respectivamente, qui-quadrado, p
= 0,008) com sobrevida livre de progressão média de 2,89 meses e 1,88 meses, respectivamente
(log rank p = 0,0063). A sobrevida média foi de 7,34 e 5,66 meses (para temozolomida e
procarbazina, respectivamente) (log rank p = 0,33). Em 6 meses a fração de pacientes
sobreviventes foi significativamente maior no grupo da temozolomida (60%) em comparação
com o grupo da procarbazina (44%) (qui-quadrado, p = 0,019). Nos pacientes com
quimioterapia prévia o benefício foi apontado naqueles com estado de desempenho de
Karnofsky [KPS] de 80 ou melhor.
Os dados sobre o tempo até a piora do quadro neurológico favoreceram a temozolomida em
relação à procarbazina, conforme os dados sobre o tempo até a piora do estado de desempenho
(diminuição para KPS de < 70 ou uma diminuição de, pelo menos, 30 pontos). Os tempos
médios para progressão nesses resultados finais variaram de 0,7 a 2,1 meses, mais longos para a
temozolomida do que para a procarbazina (log rank p = < 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplásico4
Em um estudo de fase II, multicêntrico, prospectivo, avaliando a segurança e eficácia da
temozolomida oral no tratamento de pacientes com astrocitoma anaplásico na primeira recidiva,
a sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 46%. A sobrevida livre de progressão média
foi de 5,4 meses. A sobrevida global média foi de 14,6 meses. O índice de resposta, baseado na
avaliação do revisor central do estudo, foi de 35% para a população com intenção de tratar
[ITT]. Em 43 pacientes foi relatada doença estável. A sobrevida livre de eventos em 6 meses
para a população ITT foi de 44% com uma sobrevida livre de eventos de 4,6 meses, a qual foi
semelhante aos resultados para a sobrevida livre de progressão. Para a população elegível
quanto à histologia, os resultados de eficácia foram semelhantes. A obtenção de resposta
objetiva radiológica ou manutenção do estado livre de progressão foi fortemente associada com
melhora ou manutenção da qualidade de vida.
Referências bibliográficas:
1 - Concomitant and Adjuvant Temozolomide (SCH 52365) and Radiotherapy for Newly
Diagnosed Glioblastome Multiforme: A Randomized Phase 3 Study Protocol No. P00458 -
Section 11.4.1.1 Analysis of Efficacy/Survival, pages 73-79.
2 - I94-122. A Phase II study of temozolomide in the treatment of patients with glioblastoma
multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997
November.
3 - C/I94-091. A randomized, multicenter, open-label phase II study of temozolomide (SCH
52365) and reference agent (procarbazine) in the treatment of patients with glioblastoma
multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1998 August.
4 - C/I94-123. A phase II study of temozolomide in the treatment of patients with anaplastic
astrocytoma at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997
4
Farmacodinâmica
O medicamento temozolomida pertence ao grupo farmacoterapêutico dos agentes
antineoplásicos – Outros agentes alquilantes. A temozolomida é um triazeno, que é submetido a
uma rápida conversão química em pH fisiológico à monometil-triaceno-imidazol-carboxamida
ativa (MTIC). Considera-se que a citotoxicidade do MTIC seja decorrente principalmente da
alquilação na posição O6
da guanina, ocorrendo também alquilação adicional na posição N7
.
Acredita-se que as lesões citotóxicas que se desenvolvem posteriormente impliquem uma
reparação anômala do adutor metílico.
Farmacocinética
A molécula da temozolomida é estável em pH ácido (< 5) e, portanto, pode ser administrada por
via oral. A temozolomida é rapidamente hidrolisada ao seu metabólito ativo 5-(3-metiltriazeno-
1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC) em valores de pH neutro, com a hidrólise ocorrendo
ainda mais rápido em pH alcalino.
Absorção
Após a administração oral em pacientes adultos temozolomida é absorvido rápida e
completamente, com picos de concentração alcançados cerca de 20 minutos após a dose (tempo
médio entre 0,5 e 1,5 hora). Em um estudo com temozolomida marcada com C14
, a média fecal
de C14
após 7 dias foi de 0,8%, indicando absorção completa.
Distribuição
A concentração plasmática de temozolomida aumenta de acordo com a dose. O volume aparente
médio de distribuição em pacientes adultos e pediátricos após uma dose única de temozolomida
variou entre 0,35 – 0,63 L/kg e 0,35 – 0,41 L/kg, respectivamente. A depuração plasmática, o
volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose, têm coeficientes de variação
muito baixos, são previsíveis e reprodutíveis. A temozolomida é rapidamente eliminada e não se
acumula no plasma após múltiplas doses diárias. Pacientes pediátricos apresentaram uma maior
área sob a curva (AUC) para uma dose comparável (por m2
da área de superfície corpórea) do
que pacientes adultos.
Foi demonstrado que temozolomida apresenta baixa ligação protéica (12% a 16%) e, portanto,
não se espera que interaja com agentes altamente ligados às proteínas plasmáticas.
Metabolismo e Eliminação
As principais vias de eliminação de temozolomida do plasma foram as hidrólises não-
enzimáticas a MTIC e excreção renal da droga base. Após a administração oral,
aproximadamente 5% da dose é recuperada inalterada na urina em 24 horas e o restante do C14
recuperado é excretado como 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), ácido carboxílico de
temozolomida (TMA) ou metabólitos polares não-identificados.
O ácido carboxílico de temozolomida (TMA) foi o único metabólito de importância e sua
excreção renal responde por menos que 3% da dose de temozolomida. O metabolismo mediado
pelo citocromo P450 (CYP450) avaliado pela medida dos níveis de TMA não contribuiu
significativamente para a eliminação plasmática de temozolomida; assim, a eliminação de
temozolomida não deve ser afetada em grau clinicamente significante pela interação com
medicamentos, e a administração de temozolomida não deve alterar o metabolismo de outros
fármacos.
A análise da população baseada em dados farmacocinéticos de temozolomida revelou que a
depuração plasmática de temozolomida foi independente da idade, função renal e hepática,
consumo de tabaco ou uso de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina,
ondansetrona, antagonistas dos receptores H2, ou fenobarbital. A depuração de temozolomida
foi significativamente relacionada ao tamanho do corpo, mais precisamente à superfície
corpórea. Mulheres tiveram uma importância estatística, mas a depuração menor não foi
clinicamente significante comparada à dos homens.
5
Em um estudo farmacocinético aberto e duplamente cruzado de temozolomida oral e injetável
em pacientes com tumores malignos primários do SNC, foi demonstrado que temozolomida pó
liofilizado para injeção administrado por 90 minutos é bioequivalente quanto à Cmáx e AUC de
temozolomida e MTIC quando comparado a temozolomida cápsulas, após uma dose de 150
mg/m2
. Após 90 minutos de infusão intravenosa a média dos valores de Cmáx para
temozolomida e MTIC foi 7,4 mcgg/mL e 320 ng/mL, respectivamente. A média dos valores de
AUC para temozolomida e MTIC foi 25 mcgg.h/mL e 1.004 mcgg•h/mL, respectivamente.
Dados de segurança pré-clínica
O perfil toxicológico da temozolomida para administração intravenosa é comparável à da
formulação oral (cápsulas) e consistente com o de outros agentes anticancerígenos
comercializados. Embora a formulação intravenosa tenha produzido irritação no local de
aplicação, tanto em coelhos quanto em ratos, a irritação foi transitória e não associada a danos
teciduais permanentes.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de
hipersensibilidade a seus componentes, bem como a pacientes com histórico de
hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC), uma vez que ambas as drogas são metabolizadas
em MTIC.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e lactantes (ver “Uso
durante a gravidez e lactação”).
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Advertências
Pacientes que foram tratados em um estudo piloto com tratamento prolongado de 42 dias com
temozolomida administrado concomitante à radioterapia apresentaram um risco particular de
desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii. Assim, é necessária profilaxia contra
pneumonia por Pneumocystis carinii para todos os pacientes recebendo tratamento prolongado
de 42 dias de temozolomida concomitante à radioterapia (em um período máximo de 49 dias).
Quando a temozolomida é administrada sob um regime de doses mais prolongado há uma
grande possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.
Adicionalmente, todos os pacientes recebendo temozolomida, particularmente aqueles
recebendo esteróides, devem ser cuidadosamente observados quanto à possibilidade de
desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.
Terapia antiemética: Náusea e vômito são muito comumente associados com temozolomida e,
portanto, alguns procedimentos são adotados:
Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:
- é recomendada profilaxia antiemética antes da dose inicial de temozolomida na fase
concomitante;
- a profilaxia antiemética é fortemente recomendável durante a fase adjuvante.
Pacientes com glioma recorrente ou progressivo: Pacientes que apresentam vômitos graves
(Grau 3 ou 4) podem necessitar de terapia antiemética antes de iniciar os ciclos de tratamento.
Parâmetros laboratoriais para a modificação da dose nos casos de glioma maligno
progressivo ou recorrente, ou melanoma maligno: Pacientes tratados com temozolomida
podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia
aplástica, que em alguns casos resultou em desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a
medicamentos concomitantes associados com anemia aplástica, incluindo carbamazepina,
fenitoína e sulfametazol/trimetoprima, complica a avaliação. Antes da administração, devem-se
satisfazer aos seguintes parâmetros laboratoriais: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5
x 109
/L e plaquetas ≥ 100 x 109
/L. Deve-se realizar hemograma completo no dia 22 (21 dias
6
depois da administração da primeira dose) ou dentro de 48 horas deste dia e semanalmente, até
se obter uma CAN que tenha ultrapassado 1,5 x 109
/L e contagem de plaquetas que exceda 100
/L. Se o valor da CAN cair para menos de 1,0 x 109
/L ou a contagem de plaquetas for < 50
/L durante qualquer ciclo, o nível posológico deverá ser reduzido em 50 mg/m2
no ciclo
seguinte. A menor dose recomendada é de 100 mg/m2
(ver “8. POSOLOGIA E MODO DE
USAR”).
Efeito da função renal: A função renal determinada pela estimativa de creatinina depurada não
afeta a depuração de temozolomida.
Efeito da função hepática: Não foram observadas diferenças quando a curva de depuração de
temozolomida foi comparada a de parâmetros individuais da função hepática. Isto inclui
albumina sérica e proteína total, bem como indicadores de doenças hepatocelulares como
fosfatase alcalina, ALAT, AST, e bilirrubina. A farmacocinética da temozolomida em pacientes
com doença hepática leve a moderada (classificação 1 e 2 de Child-Pugh) foi similar à
observada em pacientes sem doença hepática. A farmacocinética não foi bem definida em
pacientes com insuficiência hepática grave. Com base na farmacocinética da temozolomida, não
são necessárias reduções de dose em paciente com insuficiência hepática leve a moderada.
Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal , em
pacientes tratados com temozolomida. Devem ser realizados testes de função hepática basal
antes do início do tratamento. Em caso de anormalidade, os médicos deverão avaliar o
benefício/risco antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para
dano hepático fatal. Para pacientes em um ciclo de tratamento de 42 dias, testes de função
hepática devem ser repetidos na metade do ciclo. Para todos os pacientes, testes de função
hepática devem ser realizados após cada ciclo de tratamento. Os médicos deverão avaliar o
benefício/risco de continuar o tratamento para pacientes com anormalidades significativas da
função hepática. A toxicidade hepática pode ocorrer várias semanas ou mais após o último
tratamento com temozolomida.
Além disto, foram reportados casos de hepatite devido a reativação do vírus da hepatite B, em
alguns casos resultando em morte. Os pacientes devem ser investigados para a infecção por
hepatite B antes do início do tratamento. Pacientes com evidências anteriores de infecção por
hepatite B devem ser monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou de
reativação de hepatite B durante e por alguns meses após o tratamento com TEMODAL®
. A
terapia deverá ser descontinuada para pacientes com evidências de infecção ativa por hepatite B.
Uso pediátrico: Não se dispõe de experiência clínica com o uso de temozolomida em crianças
menores de 3 anos de idade.
Uso em pacientes idosos: Em estudos clínicos o uso de temozolomida em pacientes idosos
(acima de 70 anos) parece aumentar o risco de neutropenia e trombocitopenia, se comparado
com o uso em pacientes jovens.
Uso durante a gravidez e lactação:
Categoria D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Em estudos pré-clínicos com ratas e coelhas que receberam 150 mg/m2
, demonstrou-se
teratogenicidade e/ou toxicidade fetal. Não foram realizados estudos em mulheres grávidas. O
medicamento temozolomida somente deve ser usado durante a gravidez caso o benefício
justificar o risco potencial ao feto. É importante aconselhar as mulheres com potencial de
gravidez que evitem engravidar enquanto estiverem recebendo temozolomida. Caso o
7
medicamento seja administrado a mulheres grávidas, elas devem ser conscientizadas do risco
potencial ao feto.
Não se sabe se temozolomida é excretado no leite humano, razão pela qual se deve decidir sobre
a descontinuação do aleitamento ou de temozolomida em mães que estejam amamentando.
Os efeitos sobre os testículos em ratos e cães sugerem uma forte possibilidade de efeitos
adicionais no sistema reprodutivo, incluindo infertilidade nos descendentes, resultando em
danos genéticos nas células germinativas (há a possibilidade de uma mutação nas células
germinativas que pode ser transmitida à prole). Considerando que estudos de múltiplos ciclos
indicaram toxicidade testicular, deve ser utilizada uma contracepção efetiva por homens e
mulheres que estejam utilizando temozolomida.
Considerando que a temozolomida é prontamente convertida em MTIC, seu potencial
tumorigênico não é inesperado. Isto é consistente com o que se tem observado com outros
agentes alquilantes, incluindo aqueles que produzem MTIC. O potencial carcinogênico geral de
temozolomida em ratos parece ser específico da espécie e não significativamente diferente
quando comparado com outras drogas citotóxicas.
A cápsula de temozolomida não deve ser aberta ou mastigada, devendo ser administrada inteira
com um copo de água. Se a cápsula for danificada, o paciente deve ser orientado a evitar o
contato do seu conteúdo com a pele ou com as mucosas. Em caso de contato com o pó, as mãos
Em um estudo randomizado, aberto e duplamente cruzado, pacientes com câncer receberam
temozolomida 150 mg/m2
/dia com e sem tratamento concomitante com ranitidina. Nenhuma
alteração na farmacocinética de temozolomida ou MTIC foi observada devido à ranitidina e a
aumento no pH gástrico. A administração de temozolomida com alimentos resultou em um
decréscimo estatisticamente significativo de 33% na Cmáx, um atraso no Tmáx e um pequeno,
mas estatisticamente significativo, decréscimo de 9% na AUC(0-24). Como a atividade de
temozolomida está mais relacionada com a AUC do que com os picos de concentração, o efeito
do alimento não tem relevância clínica. A administração concomitante de dexametasona,
proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas de receptores H2 ou
fenobarbital não altera a depuração de temozolomida. A administração concomitante com ácido
valpróico está associada a uma redução pequena, mas estatisticamente significativa, na
depuração da temozolomida.
O uso de temozolomida em associação a outros agentes mielossupressores pode aumentar a
probabilidade de ocorrência de mielossupressão.
temozolomida cápsulas:
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
temozolomida 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180mg e 250 mg: o prazo de validade do
medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
temozolomida pó liofilizado para injeção:
Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14
horas, incluindo o tempo da infusão.
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Após preparo de temozolomida pó liofilizado para injeção, manter sob refrigeração por 14
horas.
8
temozolomida cápsulas: as cápsulas de 5 mg são de cor branca e verde, as de 20 mg são de cor
branca e amarela, as de 100 mg são de cor branca e rosa, as de 140 mg são de cor branca e azul,
as de 180 mg são de cor branca e laranja e as de 250 mg são inteiramente brancas.
temozolomida pó liofilizado para injeção: após a reconstituição é uma solução transparente e
essencialmente livre de partículas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
O medicamento temozolomida deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento
oncológico de tumores cerebrais.
Pacientes adultos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado
O medicamento temozolomida é administrado em combinação com radioterapia focal (fase
concomitante) seguida por até 6 ciclos de temozolomida em monoterapia. A dose mínima diária
é de 75 mg/m2
e a dose máxima pode chegar a 200 mg/m2
de superfície corporal.
Fase concomitante:
Para o tratamento de glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, temozolomida deve ser
administrado por via oral na dose de 75 mg/m2
ao dia por 6 semanas (42 dias),
concomitantemente à radioterapia (60 Gy administrados em 30 frações) seguida de
administração adjuvante de temozolomida por 6 ciclos. Não é recomendada a redução da dose;
entretanto, uma interrupção na administração poderá ocorrer baseando-se na tolerabilidade do
paciente. O tratamento concomitante com temozolomida poderá ser continuado durante os 42
dias até 49 dias, caso todas as seguintes condições sejam preenchidas: contagem absoluta de
neutrófilos ≥ 1,5 x 109
/L ; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109
/L; toxicidade não-hematológica pelos
Critérios Comuns de Toxicidade [CTC] ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos). Durante
o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado semanalmente. O tratamento com
temozolomida deverá ser interrompido ou descontinuado durante a Fase Concomitante de acordo
com os critérios de toxicidade hematológicos e não-hematológicos descritos na Tabela 1.
Tabela 1: Interrupção ou descontinuação da administração de temozolomida durante
tratamento concomitante de temozolomida com radioterapia
Toxicidade
Interrupção da
temozolomida(a)
Descontinuação da
temozolomida
Contagem absoluta de
neutrófilos
≥ 0,5 e < 1,5 x 109
/L < 0,5 x 109
/L
Contagem de plaquetas ≥ 10 e < 100 x 109
/L < 10 x 109
Toxicidade não-hematológica
CTC (exceto para alopecia,
náusea e vômito)
Grau 2 CTC Grau 3 e 4 CTC
(a) O tratamento concomitante com temozolomida poderá ser continuado quando todas as seguintes
condições forem preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109
/L e contagem de
plaquetas ≥ 100 x 109
/L, toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC)
≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos).
CTC = Critério de Toxicidade Comum
Fase adjuvante
Quatro semanas após completar a Fase temozolomida + radioterapia, temozolomida deve ser
administrado por 6 ciclos adicionais em tratamento adjuvante. A dosagem no Ciclo 1
(adjuvante) é de 150 mg/m2
uma vez ao dia por 5 dias, seguidos por 23 dias sem tratamento. No
9
início do Ciclo 2 a dose deve ser aumentada para 200 mg/m2
, se toxicidade não-hematológica
pelos Critérios Comuns de Toxicidade para o Ciclo 1 for Grau ≤ 2 (exceto para alopecia, náusea e
vômito), contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for ≥ 1,5 X 109
/L e contagem de plaquetas for
≥ 100 X 109
/L. Se a dose não for aumentada no Ciclo 2, o aumento poderá ser realizado nos
ciclos subsequentes. A dose permanece em 200 mg/m2
por dia nos primeiros 5 dias de cada
ciclo subsequente, exceto se ocorrer toxicidade. Redução da dose durante a fase adjuvante
poderá ser adotada conforme as Tabelas 2 e 3. Durante o tratamento, um hemograma completo
deverá ser realizado no dia 22 (21 dias após a primeira dose de temozolomida). A dose de
temozolomida poderá ser reduzida ou descontinuada conforme a Tabela 3.
Tabela 2: Níveis de dosagem de temozolomida para o tratamento adjuvante
Nível da dose Dose (mg/m2
/dia) Comentário
-1 100
Redução para toxicidade
prévia
0 150 Dose durante o Ciclo 1
1 200
Dose durante os Ciclos 2-6 na
ausência de toxicidade
Tabela 3: Redução ou descontinuação da dose de temozolomida durante o tratamento
adjuvante
Redução de temozolomida
por 1 nível de dose(a) Descontinuar temozolomida
< 1 x 109
/ L (b)
Contagem de plaquetas < 50 x 109
Grau 3 CTC Grau 4 CTC(b)
(a) Os níveis da dose de temozolomida estão listados na Tabela 2.
(b) temozolomida deverá ser descontinuado, se for necessária a redução da dose para < 100
mg/m2
ou caso ocorra toxicidade não-hematológica Grau 3 (exceto alopecia, náusea e vômito)
após a redução da dose.
Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em pacientes não tratados anteriormente com quimioterapia, temozolomida deve ser
administrado na dose de 200 mg/m2
, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Para
os pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m2
uma vez
ao dia, que é aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m2
diariamente, contanto que a
contagem absoluta de neutrófilos (CAN) seja ≥ 1,5 x 109
/L e de plaquetas ≥ 100 x 109
/L no dia
1 do ciclo seguinte. A modificação de dose para temozolomida deverá ser baseada na toxicidade
conforme o nível mais baixo de CAN ou da contagem de plaquetas.
Pacientes pediátricos com glioma recorrente ou progressivo:
Em pacientes com idade ≥ 3 anos, temozolomida deve ser administrado na dose de 200 mg/m2
,
uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Os pacientes pediátricos anteriormente
tratados com quimioterapia devem receber uma dose inicial de 150 mg/m2
, uma vez por dia,
durante 5 dias, aumentando até 200 mg/m2
, uma vez ao dia, nos 5 dias no ciclo seguinte, se não
for observada toxicidade hematológica.
As cápsulas de temozolomida podem ser ingeridas independentemente da alimentação;
entretanto, a administração uma hora antes da refeição pode auxiliar na redução de náuseas. Um
antiemético pode ser administrado antes ou depois de temozolomida (ver “5. ADVERTÊNCIAS
E PRECAUÇÕES”)
10
Duração do tratamento
O tratamento pode continuar até que ocorra progressão da doença por, no máximo, 2 anos.
Conduta em caso de esquecimento
O paciente deve ser instruído a dose esquecida assim que se lembrar, durante o mesmo dia, não
devendo tomar dose dupla em um mesmo dia.
temozolomida cápsulas: Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Se ocorrer vômito após a dose administrada, não se deve administrar uma segunda dose no
mesmo dia.
temozolomida pó liofilizado para injeção
Cada frasco de temozolomida genérico pó liofilizado para injeção contém pó liofilizado de
temozolomida. Quando reconstituído com 41 mL de água estéril para injeção, a solução
resultante terá 2,5 mg/mL de temozolomida. Os frascos devem ser cuidadosamente girados e
não agitados. Eles devem ser inspecionados e qualquer frasco contendo partículas visíveis não
deve ser usado. O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14 horas, incluindo o tempo
da infusão.
Utilizando técnica asséptica, retirar 40 mL de cada frasco para alcançar a dose total e transferir
para uma bolsa vazia de infusão de 250 mL. O medicamento temozolomida pó liofilizado para
injeção deve ser infundido por via intravenosa utilizando uma bomba, por um período de 90
minutos.
O medicamento temozolomida pó liofilizado para injeção deve ser administrado somente por
infusão intravenosa.
O medicamento temozolomida pó liofilizado para injeção pode ser administrado na mesma linha
de infusão intravenosa com injeção de cloreto de sódio a 0,9%. O medicamento temozolomida
pó liofilizado para injeção é incompatível com soluções de dextrose.
Como não existem informações sobre a compatibilidade de temozolomida pó liofilizado para
injeção com outras substâncias ou aditivos de uso intravenoso, outros medicamentos não devem
ser infundidos simultaneamente na mesma linha de infusão intravenosa.
Reações adversas da experiência em estudos clínicos em pacientes tratados com
temozolomida cápsulas
Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:
A Tabela 4 apresenta os eventos adversos que surgiram durante o tratamento (causalidade não
determinada durante os ensaios clínicos) em pacientes com glioblastoma multiforme recém-
diagnosticado durante as fases de tratamento concomitante e adjuvante.
Tabela 4: temozolomida e radioterapia:
Eventos que surgiram durante o tratamento nas fases concomitante e adjuvante de
tratamento
Muito comum (≥ 1/10); Comum (> 1/100, < 1/10); Incomum (> 1/1000, < 1/100)
Sistema Corporal
Fase concomitante
(temozolomida +
Radioterapia)
n = 288 *
Fase adjuvante
n = 224
11
Infecções e infestações
Comum: Candidíase oral, herpes
simples, infecção, faringite,
feridas infectadas
Candidíase oral, infecção
Incomum: Herpes simples ou zóster,
sintomas gripais
Distúrbios sanguíneos e do
sistema linfático
Comum: Leucopenia, linfopenia,
neutropenia, trombocitopenia
Anemia, neutropenia febril,
leucopenia, trombocitopenia
Incomum: Anemia, neutropenia febril Linfopenia, petéquias
Distúrbios endócrinos
Incomum: Síndrome de Cushing Síndrome de Cushing
Distúrbios metabólicos e
nutricionais
Muito comum: Anorexia Anorexia
Comum: Hiperglicemia, perda de peso Perda de peso
Incomum: Hipocalemia, aumento da
fosfatase alcalina, aumento do
peso
Hiperglicemia, aumento do
Distúrbios psiquiátricos
Comum: Ansiedade, labilidade
emocional, insônia
Ansiedade, depressão,
labilidade emocional, insônia
Incomum: Agitação, apatia, alterações
comportamentais, depressão,
alucinação
Alucinação, amnésia
Distúrbios do sistema
nervoso
Muito comum: Cefaleia Cefaleia, convulsão
12
Comum: Tontura, afasia, alteração no
equilíbrio, dificuldade de
concentração, confusão, perda
da consciência, convulsão,
dificuldade de memorização,
neuropatia, parestesia,
sonolência, distúrbios da fala,
tremores
Tontura, afasia, alteração no
concentração, confusão,
disfagia, hemiparesia,
distúrbios neurológicos,
neuropatia, neuropatia
periférica, parestesia,
Incomum: Ataxia, dificuldade de
cognição, disfagia, distúrbios
extrapiramidais, marcha
anormal, hemiparesia,
hiperestesia, hipoestesia,
desordens neurológicas,
neuropatia periférica,
epilepsia
Ataxia, coordenação anormal,
marcha anormal, hemiplegia,
hiperestesia, distúrbio
sensorial
Distúrbios oftálmicos
Comum: Visão turva Visão turva, diplopia, defeito
do campo visual
Incomum: Dor ocular, hemiopia,
distúrbio visual, redução na
acuidade visual, defeito do
campo visual
Dor ocular, olho seco, redução
na acuidade visual
Distúrbios do ouvido e do
labirinto
Comum: Dificuldade na audição Dificuldade na audição, tinido
Incomum: Otalgia, hiperacusia, tinido,
otite média
Surdez, otalgia, vertigem
Distúrbios cardíacos
Incomum: Palpitação
Alterações Vasculares
Comum: Edema, edema de membro
inferior, hemorragia
Edema de membro inferior,
hemorragia, trombose venosa
profunda
Incomum: Hipertensão, hemorragia
cerebral
Edema, edema periférico,
embolia pulmonar
Distúrbios pulmonares,
torácicos e do mediastino
13
Comum: Tosse, dispneia Tosse, dispneia
Incomum: Pneumonia, infecção do trato
respiratório superior,
congestão nasal
Pneumonia, sinusite, infecção
do trato respiratório superior,
bronquite
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum: Constipação, náusea, vômito Constipação, náusea, vômito
Comum: Dor abdominal, diarreia,
dispepsia, disfagia, estomatite
Diarreia, dispepsia, disfagia,
boca seca, estomatite
Incomum: Distensão abdominal,
incontinência fecal, transtorno
gastrintestinal, gastroenterite,
hemorróidas
Distúrbios cutâneos e do
tecido subcutâneo
Muito comum: Alopecia, exantema Alopecia, exantema
Comum: Dermatite, pele seca, eritema,
prurido
Pele seca, prurido
Incomum: Reação de fotossensibilidade,
pigmentação anormal,
esfoliação da pele
Eritema, pigmentação
anormal, aumento da
transpiração
Distúrbios
musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo
Comum: Artralgia, fraqueza muscular Artralgia, dor
musculoesquelética, mialgia,
fraqueza muscular
Incomum: Dor nas costas, dor
miopatia
Dor nas costas, miopatia
Distúrbios renais e urinários
Comum: Micção frequente,
incontinência urinária
Incontinência urinária
Incomum: Disúria
reprodutivo e das mamas
14
Incomum: Impotência Amenorréia, dor mamária,
menorragia, hemorragia
vaginal, vaginite
Distúrbios gerais e no local
da administração
Muito comum: Fadiga Fadiga
Comum: Febre, dor, reação alérgica,
lesão por radioterapia, edema
de face, distúrbio do paladar
Febre, dor, reação alérgica,
lesão por radioterapia,
distorção do paladar
Incomum: Eritema, rubor, agravamento
da astenia, calafrios, alteração
da coloração da língua,
parosmia, sede
Agravamento da astenia, dor,
calafrios, alteração dentária,
edema facial, perversão do
paladar
Investigação
Comum: Aumento de TGPs Aumento de TGPs
Incomum: Aumento de Gama-GT,
aumento das enzimas
hepáticas, aumento de TGOs
(*) Um paciente que foi randomizado para receber apenas RT, recebeu temozolomida + RT
Resultados Laboratoriais: Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que
sabidamente são toxicidades limitantes da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo
temozolomida. Quando as anormalidades laboratoriais e os eventos adversos encontrados nas
fases de tratamento concomitante e adjuvante foram constantes, observou-se anormalidades em
neutrófilos Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos neutropênicos, em 8% dos pacientes.
Anormalidades em plaquetas Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos trombocitopênicos, foram
observadas em 14% dos pacientes que receberam temozolomida.
Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em estudos clínicos, os eventos indesejáveis que ocorreram com maior frequencia foram
distúrbios gastrintestinais, principalmente náuseas (43%) e vômitos (36%). Foram, em geral,
considerados de Grau 1 a 2 (leve a moderado) e tiveram resolução espontânea ou foram
facilmente controlados com antieméticos de uso comum. A incidência de náuseas e vômitos
graves foi de 4%. Mielossupressão grave, predominantemente trombocitopenia, foi o evento
adverso limitante da dose e ocorreu em 9% do total de pacientes. Foram relatadas anemia,
neutropenia, leucopenia, linfopenia e pancitopenia. Mielossupressão foi geralmente previsível e
ocorreu mais frequentemente nos primeiros ciclos, com nível mais baixo de plaquetas e
neutrófilos ocorrendo no final do ciclo (geralmente entre os dias 21 a 28) e recuperação rápida
(geralmente dentro de 1-2 semanas). Nenhuma evidência demielossupressão cumulativa foi
observada.
Outras reações adversas relatadas com frequência incluíram fadiga (22%), obstipação (17%) e
cefaleia (14%). Também foram relatadas: anorexia (11%), diarreia (8%), erupção cutânea, febre,
astenia e sonolência (6% cada um). Menos frequentes (2% a 5%) e em ordem decrescente de
frequencia: dor abdominal, dor, tontura, perda de peso, dispneia, alopecia, rigidez, prurido, mal-
estar, dispepsia, alteração do paladar, parestesia e petéquias.
15
Em uma análise farmacocinética de uma população de um estudo clínico, havia 101 mulheres e
169 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de neutrófilos e 110
mulheres e 174 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de
plaquetas. No primeiro ciclo de terapia, houve índices mais elevados de neutropenia Grau 4
(CAN < 500 células/mcgL), 12% versus 5%, e trombocitopenia (< 20.000 células/mcgL), 9%
versus 3%, em mulheres vs homens, respectivamente. Em dados envolvendo 400 indivíduos
com glioma recorrente, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 8% das mulheres vs 4% dos homens e
a trombocitopenia Grau 4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens no primeiro ciclo da terapia.
Em um estudo envolvendo 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, a
neutropenia Grau 4 ocorreu em 3% das mulheres vs 0% de homens e a trombocitopenia Grau 4
em 1% das mulheres vs 0% dos homens no primeiro ciclo da terapia.
Pacientes tratados com temozolomida pó liofilizado para injeção
O medicamento temozolomida pó liofilizado para injeção fornece dose de temozolomida e
exposição equivalentes à temozolomida e MTIC das cápsulas de temozolomida
correspondentes. Os eventos adversos provavelmente relacionados com o tratamento e que
foram relatados nos dois estudos com a formulação injetável (n = 35) e que não foram relatados
em estudos usando temozolomida cápsulas foram os seguintes (observados no local da infusão):
dor, irritação, prurido, rubor, tumefação e eritema, assim como hematoma.
Pós-comercialização de temozolomida
Durante a comercialização de temozolomida foram relatados muito raramente casos de eritema
multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e reações alérgicas,
incluindo anafilaxia. Casos de hepatotoxicidade, incluindo elevações de enzimas hepáticas,
hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite foram relatados. Foi reportado muito raramente dano
hepático, incluindo insuficiência hepática fatal (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Foram reportados, casos raros de infecções oportunistas incluindo pneumonia por Pneumocystis
carinii (PCP) e infecções primárias e reativadas por citomegalovírus (CMV). Também foram
reportados casos de reativação de infecção pelo vírus da hepatite B, incluindo alguns casos com
desfechos fatais (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Casos de
pneumonite/pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatados muito raramente. Casos
muito raros de síndrome mielodisplásica e malignidades secundárias, incluindo leucemia
mielóide também foram observados. Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia
aplástica, foi relatada, e em alguns casos resultou em um desfecho fatal. Diabetes insípido
também tem sido relatado.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou
para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2
(dose total por ciclo) foram avaliadas clinicamente em
pacientes. A toxicidade hematológica foi dose-limitante e relatada em algumas doses; porém,
espera-se que seja mais grave em doses mais elevadas. Foi administrada a um paciente uma
superdose de 10.000 mg/dia em um único ciclo, durante 5 dias, e os eventos adversos relatados
foram: pancitopenia, pirexia, falência múltipla dos órgãos e óbito. Há relatos de pacientes que
foram submetidos a mais de 5 dias de tratamento (acima de 64 dias) cujos eventos adversos
relatados incluíram supressão da medula óssea, com ou sem infecção, que, em alguns casos, foi
grave e prolongada, e resultou em óbito. Em caso de superdose, é necessária avaliação
hematológica. Medidas de suporte devem ser providenciadas, se necessário.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
16