Bula do Tenoretic para o Profissional

TENORETIC (atenolol + clortalidona)

AstraZeneca do Brasil Ltda.

comprimido simples

50/12,5 mg

100/25 mg

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TENORETIC®

atenolol + clortalidona

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Comprimidos simples de 50/12,5 mg ou 100/25 mg em embalagens com 28 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de TENORETIC 50/12,5 contém 50 mg de atenolol e 12,5 mg de clortalidona. Cada

comprimido de TENORETIC 100/25 contém 100 mg de atenolol e 25 mg de clortalidona.

Excipientes: laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, amido de milho, carbonato de magnésio

pesado e gelatina.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

TENORETIC é indicado para o controle da hipertensão.

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TENORETIC é indicado para o tratamento de hipertensão onde a monoterapia com betabloqueador ou

diuréticos, usados isoladamente prova ser inadequada. Monoterapia tanto com betabloqueador ou com

diurético efetivamente controla a pressão arterial em 60-70% em pacientes hipertensos leves a

moderados (Buhler FR et al. (1973) Am J Cardiol, 32, 511; Gillam PMS e Pritchard BNC (1976)

Postgrad Med J, 52, (Suppl 4), 70; Finnerty FA (1979) Brit J Clin Pharmacol, 1 Suppl 2, 185S). Níveis

ótimos de efeitos, em termos de redução da pressão arterial com o mínimo de distúrbio metabólico, são

encontrados em doses de 100 mg de atenolol e 25 mg de clortalidona (Healy JJ et al. (1970) Brit Med J,

I, 716; Wilkinson PR et al. (1975) Lancet, I, 759; Zacharias FJ (1978) Mod Med, 23 (5), 8; Materson BJ

et al. (1978) Clin Pharmacol Ther, 24 (2), 192).

Alguns pacientes hipertensos podem estar controlados em um nível sub-ótimo com um dos agentes

usados de maneira isolada. Tanto o atenolol quanto a clortalidona exibem curvas dose-resposta

relativamente horizontais, aumentando a dosagem de um ou outro combinadamente não deve resultar em

um efeito anti-hipertensivo maior, mas deve aumentar a incidência de efeitos colaterais (Cranston WI et

al. (1963) Lancet, II, 966; Myers MG (1976) Clin Pharmacol & Ther, 19 (5), Part 1, 502; Jeffers TA et

al. (1977) Brit J Clin Pharmacol, 4, 523; Tweeddale MG (1977) Clin Pharmacol & Therap, 22 (5), Part 1,

519).

A coadministração de atenolol (100 mg) e clortalidona (25 mg) resulta em uma redução

significativamente maior na pressão arterial média na posição supina comparado com o que ocorre em

resposta a ambos os agentes dados isoladamente. Isso tem sido demonstrado em estudos randomizados,

duplo-cego do tipo crossover (Sheriff MHR et al. (1978) Acta Therap, 4, 51; Bateman DN et al. (1979)

Brit J Clin Pharmac, 7, 357) assim como em estudos multicêntricos, duplo-cego, do tipo crossover

(Asbury MJ et al. (1980) Practitioner, 224, (1350), 1306) em pacientes não tratados previamente e

tratados subjetivamente.

Em adição a um maior grau de redução da pressão arterial, a taxa de resposta é melhorada pela

coadministração de atenolol e clortalidona. O controle da pressão arterial (pressão arterial diastólica < 95

mmHg) tem sido demonstrada em 18 de 21 pacientes com a terapia de combinação livre, quando

comparado com 15 de 21 com atenolol e 6 de 21 com clortalidona, administrados isoladamente. O grau

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de resposta satisfatório foi mantido com a combinação fixa (TENORETIC) por 4 meses (Sheriff MHR

et al. (1978) Acta Therap, 4, 51). Um outro estudo duplo-cego randomizado mostrou resposta ao

TENORETIC em 19 de 23 pacientes (Nissinen A e Tuomilehto J (1980) Pharmatherapeutica, 2 (7),

462). Um estudo piloto de duração de 8 semanas mostrou que a terapia com TENORETIC produziu

uma resposta anti-hipertensiva em 16 de 19 pacientes (Gotzen R e Hiemstra S (1981) J Int Med Res, 9,

292).

Um estudo multicêntrico demonstrou controle da pressão arterial em 76% dos 261 pacientes hipertensos

previamente não tratados, que receberam combinação livre de atenolol (100 mg) com clortalidona (25

mg). Pacientes que haviam recebido tratamento anti-hipertensivo prévio também responderam às

combinações livres ou fixas dos agentes, 66% dos 134 pacientes foram controlados (Asbury MJ et al.

(1980) Practitioner, 224, (1350), 1306).

Em um estudo adicional, onde a maioria dos pacientes recebeu cada fármaco nas apresentações

existentes em TENORETIC (mas onde alguns pacientes receberam mais de 300 mg de atenolol e 75 mg

de clortalidona) 80% de 15 pacientes apresentaram uma resposta satisfatória (Azzolini A et al. (1981)

Curr Ther Res, 30 (512), 691). Em um estudo em pacientes hipertensos graves previamente tratados (De

Divitiis O et al. (1981) Curr Therap Res, 29 (2), 235), 12 de 16 pacientes com pressão arterial pré-

tratamento de 198/127 mmHg não atingiram controle satisfatório com TENORETIC, embora houvesse

redução da pressão em 23/14 mmHg comparado com o placebo.

O início do efeito anti-hipertensivo da combinação não foi extensivamente estudado nos resultados dos

ensaios clínicos publicados. No entanto a redução da pressão arterial na posição supina duas semanas

após o início da terapia foi equivalente às reduções máximas alcançadas após períodos mais longos de

tratamento (Sheriff MHR et al. (1978) Acta Therap, 4, 51; Nissinen A e Tuomilehto J (1980)

Pharmatherapeutica, 2 (7), 462).

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Propriedades Farmacodinâmicas

TENORETIC combina a atividade anti-hipertensiva de dois agentes, um betabloqueador (atenolol) e

um diurético (clortalidona).

O atenolol é um bloqueador beta-1 seletivo (isto é, age preferencialmente sobre os receptores

adrenérgicos beta-1 do coração). A seletividade diminui com o aumento da dose.

O atenolol não possui atividade simpatomimética intrínseca nem atividade estabilizadora de membrana.

Assim como outros betabloqueadores, o atenolol possui efeitos inotrópicos negativos (portanto, é

contraindicado em insuficiência cardíaca descompensada).

Como ocorre com outros agentes betabloqueadores, o mecanismo de ação do atenolol no tratamento da

hipertensão não está completamente elucidado.

É improvável que quaisquer propriedades adicionais do S(-) atenolol, em comparação com a mistura

racêmica, originem efeitos terapêuticos diferentes.

A clortalidona, um diurético tiazídico, aumenta a excreção de sódio e cloreto. A natriurese é

acompanhada por certa perda de potássio. O mecanismo pelo qual a clortalidona reduz a pressão arterial

não é totalmente conhecido, mas pode estar relacionado à excreção e redistribuição de sódio corporal.

O atenolol é efetivo e bem tolerado na maioria das populações étnicas. Pacientes negros respondem

melhor à combinação de atenolol e clortalidona do que à monoterapia com atenolol.

A combinação de atenolol com diuréticos tiazídicos demonstrou ser compatível e geralmente mais eficaz

do que cada uma das substâncias usadas isoladamente.

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Propriedades Farmacocinéticas

A absorção do atenolol após administração oral é consistente, mas incompleta (aproximadamente 40-

50%) com picos de concentração plasmática ocorrendo de 2 a 4 horas após a administração da dose. Os

níveis sanguíneos do atenolol são consistentes e sujeitos a pequena variabilidade. Não há metabolismo

hepático significativo do atenolol e mais de 90% da quantidade absorvida alcança a circulação sistêmica

na forma inalterada. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 6 horas, mas pode se elevar na

presença de insuficiência renal grave, uma vez que os rins são a principal via de eliminação. O atenolol

penetra muito pouco nos tecidos devido à sua baixa solubilidade lipídica e sua concentração no tecido

cerebral é baixa. Sua taxa de ligação às proteínas plasmáticas é baixa (aproximadamente 3%).

A absorção da clortalidona após dose oral é consistente, mas incompleta (aproximadamente 60%) com

picos de concentração plasmática ocorrendo aproximadamente 12 horas após a dose. Os níveis

sanguíneos da clortalidona são consistentes e sujeitos a pequena variabilidade. A meia-vida plasmática é

de aproximadamente 50 horas e os rins são a principal via de eliminação. Sua taxa de ligação às

proteínas plasmáticas é alta (aproximadamente 75%).

A coadministração de clortalidona e atenolol possui pequeno efeito na farmacocinética de ambos.

TENORETIC é efetivo por pelo menos 24 horas após dose oral única diária. Essa simplicidade de dose

facilita a adesão do paciente ao tratamento.

Dados de segurança pré-clínica

O atenolol e a clortalidona são substâncias as quais adquiriu-se extensa experiência clínica.

TENORETIC não deve ser usado em pacientes nas seguintes situações:

- Conhecida hipersensibilidade ao atenolol, à clortalidona ou a qualquer outro componente da

formulação;

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- Bradicardia;

- Choque cardiogênico;

- Hipotensão;

- Acidose metabólica;

- Distúrbios graves da circulação arterial periférica;

- Bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau;

- Síndrome do nodosinusal;

- Feocromocitoma não tratado;

- Insuficiência cardíaca descompensada.

TENORETIC não deve ser administrado durante a gravidez ou a lactação.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

As seguintes precauções e advertências devem ser consideradas devido ao betabloqueador atenolol:

Embora contraindicado em insuficiência cardíaca descompensada, TENORETIC pode ser usado em

pacientes cujos sinais de insuficiência cardíaca tenham sido controlados. Deve-se tomar cuidado em

pacientes cuja reserva cardíaca esteja diminuída.

TENORETIC pode aumentar o número e a duração dos ataques de angina em pacientes com angina de

Prinzmetal, devido à vasoconstrição da artéria coronária mediada por receptores alfa sem oposição. O

atenolol é um bloqueador beta-1 seletivo; consequentemente, o uso do TENORETIC pode ser

considerado, embora deve-se ter o máximo de cautela.

Embora contraindicado em distúrbios graves da circulação arterial periférica, TENORETIC também

pode agravar distúrbios menos graves da circulação arterial periférica.

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TENORETIC deve ser administrado com cautela em pacientes com bloqueio cardíaco de primeiro grau,

devido ao seu efeito negativo sobre o tempo de condução.

TENORETIC pode modificar a taquicardia da hipoglicemia e pode mascarar os sinais de tireotoxicose.

Como resultado da ação farmacológica dos betabloqueadores, TENORETIC reduzirá a frequência

cardíaca. Nos raros casos em que um paciente tratado desenvolver sintomas que possam ser atribuíveis a

uma baixa frequência cardíaca, a dose pode ser reduzida.

TENORETIC não deve ser descontinuado abruptamente em pacientes que sofrem de doença cardíaca

isquêmica.

TENORETIC pode causar uma reação mais grave a uma variedade de alérgenos quando administrado a

pacientes com história de reação anafilática a tais alérgenos. Estes pacientes podem não responder às

doses usuais de adrenalina utilizadas no tratamento de reações alérgicas.

TENORETIC pode, ocasionalmente, causar um aumento na resistência das vias aéreas em pacientes

asmáticos. O atenolol é um bloqueador beta-1 seletivo; consequentemente, o uso de TENORETIC pode

ser considerado, embora se deve ter o máximo de cautela. Se ocorrer aumento da resistência das vias

aéreas, TENORETIC deve ser descontinuado e, se necessário, deve ser administrada terapia

broncodilatadora (por exemplo: salbutamol).

As seguintes precauções e advertências devem ser consideradas devido à clortalidona:

Pode ocorrer hipocalemia. Avaliação dos níveis de potássio é apropriada, especialmente em pacientes

idosos, que estejam recebendo digitálicos para insuficiência cardíaca, pacientes em dieta especial (com

baixo teor de potássio) ou que apresentem distúrbios gastrointestinais. A hipocalemia pode levar a

arritmias em pacientes que estejam recebendo digitálicos.

Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência renal grave.

A clortalidona pode diminuir a tolerância à glicose. É necessário tomar cuidado ao se administrar

TENORETIC a pacientes com conhecida predisposição a diabetes mellitus.

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A clortalidona pode causar hiperuricemia. TENORETIC está geralmente associado a pequenos

aumentos no ácido úrico sérico. Nos casos de elevação prolongada, o uso concomitante de agente

uricosúrico reverterá a hiperuricemia.

Para informações referentes ao ajuste de dose para pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal,

ver item Posologia.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: é improvável que o uso de

TENORETIC resulte em qualquer comprometimento da capacidade de dirigir veículos ou operar

máquinas. Entretanto, deve ser levado em consideração que, ocasionalmente, pode ocorrer tontura ou

fadiga.

Uso durante a gravidez e lactação

TENORETIC não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não há experiência pediátrica com TENORETIC e, por esta razão, não é recomendado para uso

em crianças.

O uso combinado de betabloqueadores e bloqueadores do canal de cálcio com efeitos inotrópicos

negativos, como por exemplo, verapamil e diltiazem, pode levar a um aumento desses efeitos,

particularmente em pacientes com função ventricular comprometida e/ou anormalidades de condução

sino-atrial ou atrioventricular. Isto pode resultar em hipotensão grave, bradicardia e insuficiência

cardíaca. Nenhuma destas substâncias deve ser administradas intravenosamente antes da descontinuação

da outra por 48 horas.

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A terapia concomitante com diidropiridinas, por exemplo, nifedipino, pode aumentar o risco de

hipotensão e pode ocorrer falência cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca latente.

A associação de glicosídeos digitálicos com betabloqueadores pode aumentar o tempo de condução

atrioventricular. A depleção de potássio pode ser perigosa em pacientes que estejam em tratamento com

digitálicos.

Os betabloqueadores podem exacerbar a hipertensão de rebote, que pode ocorrer após a retirada da

clonidina. Se estas substâncias forem coadministradas, o betabloqueador deve ser descontinuado vários

dias antes da retirada da clonidina. Se for necessário substituir o tratamento de clonidina por

betabloqueador, a introdução de betabloqueador deve ser feita vários dias após a interrupção da

administração da clonidina.

Antiarrítmico Classe I (por exemplo, disopiramida) e amiodarona podem potencializar o efeito no tempo

de condução atrial e induzir efeito inotrópico negativo.

O uso concomitante de agentes simpatomiméticos, por exemplo, adrenalina, pode neutralizar os efeitos

dos betabloqueadores.

O uso concomitante de inibidores da prostaglandina sintetase (por exemplo: ibuprofeno, indometacina)

pode diminuir os efeitos hipotensores dos betabloqueadores.

As preparações contendo lítio, geralmente não devem ser administradas com diuréticos, uma vez que

podem reduzir a sua depuração renal.

Deve-se ter cautela ao administrar agentes anestésicos com TENORETIC. O anestesista deve ser

informado e a escolha do anestésico deve recair sobre um agente com a menor atividade inotrópica

negativa possível. O uso de betabloqueadores com substâncias anestésicas pode resultar em atenuação da

taquicardia de reflexo e aumento do risco de hipotensão. Agentes anestésicos que causam depressão

miocárdica devem ser evitados.

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TENORETIC deve ser conservado em temperatura ambiente (15ºC a 30°C).

TENORETIC tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TENORETIC 50/12,5 mg: comprimidos redondos, de cor branca ou quase branca.

TENORETIC 100/25 mg: comprimidos redondos, sulcados, de cor branca ou quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

TENORETIC deve ser administrado por via oral, com água, de preferência no mesmo horário todos os

dias.

O paciente não deve utilizar TENORETIC se estiver em jejum por tempo prolongado.

TENORETIC 50/12,5 mg não deve ser partido ou mastigado.

TENORETIC 50/12,5 mg deve ser administrado inteiro.

TENORETIC 100/25 mg não deve ser mastigado.

TENORETIC 100/25 mg é um comprimido sulcado e pode ser dividido.

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Posologia

Adultos

A dose recomendada de TENORETIC 50 mg/12,5 mg ou de TENORETIC 100 mg/25 mg é de 1

comprimido ao dia.

A maioria dos pacientes com hipertensão apresentará uma resposta satisfatória com a dose diária de 1

comprimido de TENORETIC 100 mg/25 mg. Há pouca ou nenhuma queda adicional na pressão arterial

com o aumento de dose, mas, quando necessário, pode-se adicionar outro medicamento

anti-hipertensivo, como um vasodilatador.

Idosos: pacientes idosos geralmente respondem a doses menores.

Pacientes idosos com hipertensão, que não respondem ao tratamento de baixas doses com único agente

ou em casos em que as doses de ambos podem ser consideradas inapropriadas, devem apresentar uma

resposta satisfatória com 1 comprimido ao dia de TENORETIC 50 mg/12,5 mg. Nos casos em que o

controle da hipertensão não é alcançado, a adição de uma pequena dose de um terceiro agente, por

exemplo, um vasodilatador, pode ser adequada.

Crianças: não há experiência pediátrica com TENORETIC e, por esta razão, não é recomendado o uso

em crianças.

Insuficiência Renal: é necessária cautela na administração em pacientes com insuficiência renal grave,

podendo ser necessária uma redução na dose diária ou na frequência de administração das doses.

Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de TENORETIC, deve tomá-la assim que lembrar, mas o

paciente não deve tomar duas doses ao mesmo tempo.

TENORETIC é bem tolerado. Em estudos clínicos, as possíveis reações adversas relatadas são geralmente

atribuíveis às ações farmacológicas dos seus componentes.

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Os eventos adversos descritos a seguir, listados por sistema corpóreo, foram relatados com TENORETIC, com as

seguintes definições de frequência: muito comum ( ≥ 1/10), comum ( ≥1/100 e < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 e <

1/100), rara ( ≥ 1/10.000 e < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000).

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Raro: púrpura, trombocitopenia e leucopenia (relacionada à clortalidona).

Distúrbios psiquiátricos

Incomun: distúrbios do sono do tipo observado com outros betabloqueadores.

Raro: alterações de humor, pesadelos, confusão, psicoses e alucinações.

Distúrbios do sistema nervoso

Raro: tontura, cefaleia, parestesia.

Distúrbios oculares

Raro: olhos secos, distúrbios visuais.

Distúrbios cardíacos

Comum: bradicardia.

Raro: piora da insuficiência cardíaca, precipitação de bloqueio cardíaco.

Distúrbios vasculares

Comum: extremidades frias.

Raro: hipotensão postural, que pode estar associada à síncope, aumento da claudicação intermitente, se esta já

estiver presente, em pacientes suscetíveis ao fenômeno de Raynaud.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Raro: pode ocorrer broncoespasmo em pacientes com asma brônquica ou história de queixas/complicações

asmáticas.

Distúrbioss gastrointestinais

Comum: distúrbios gastrointestinais (incluindo náusea relacionada à clortalidona).

Raro: boca seca.

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Distúrbios hepatobiliares

Raro: toxicidade hepática, incluindo colestase intra-hepática, pancreatite (relacionada à clortalidona).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Raro: alopecia, reações cutâneas psoriasiformes, exacerbação da psoríase, exantema.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas

Raro: impotência.

Distúrbios gerais

Comum: fadiga.

Avaliações laboratoriais

Comum: relacionadas à clortalidona: hiperuricemia, hiponatremia, hipocalemia, comprometimento da tolerância à

glicose.

Incomun: elevações dos níveis das transaminases.

Muito raro: foi observado um aumento dos anticorpos antinucleares (ANA), entretanto, a relevância clínica deste

evento não está elucidada.

A descontinuação de TENORETIC deve ser considerada se, de acordo com critério médico, o bem-estar

do paciente estiver sendo inadequadamente afetado por qualquer uma das reações descritas acima.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.