Bula do Tobi para o Profissional

TOBI®

(tobramicina)

Novartis Biociências S.A.

Solução para nebulização

300 mg/5 mL

VPS7 = Tobi_Bula_Profissional 1

tobramicina

APRESENTAÇÕES

Tobi®

300 mg/5 mL – Embalagem contendo 56 ampolas de 5 mL de solução para inalação embaladas em 14 envelopes

de alumínio com 4 ampolas cada.

VIA INALATÓRIA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada ampola de uso unitário de 5 mL de Tobi®

contém 300 mg de tobramicina.

Excipientes: cloreto de sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tobi®

é indicado para o tratamento de infecção pulmonar por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com fibrose

cística (FC) com 6 anos ou mais de idade.

Estudos Clínicos

Dois estudos clínicos de 24 semanas, delineados de forma idêntica, duplo-cegos, randomizados, controlados por

placebo, de grupo paralelo (Estudo 1 e Estudo 2) foram conduzidos em pacientes com fibrose cística com P.

aeruginosa. Estes estudos incluíram 520 indivíduos que apresentavam uma VEF1 basal entre 25% e 75% de seu valor

normal previsto. Pacientes que tinham menos que seis anos de idade ou que apresentassem uma creatinina basal > 2

mg/dL, ou que tivessem Burkholderia cepacia isolada do escarro foram excluídos. Nestes estudos clínicos, 258

pacientes receberam terapia com Tobi®

ambulatorialmente (ver Tabela 1) utilizando um Nebulizador Reutilizável PARI

LC PLUS com um compressor DeVilbiss®

Pulmo-Aide®

[1].

Tabela 1 Dosagem em estudos clínicos

Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3

28 dias 28 dias 28 dias 28 dias 28 dias 28 dias

TOBI

n=258

Tobi®

300 mg

2xdia +

tratamento

padrão

Tratamento

Placebo

n=262

placebo

Todos os pacientes receberam Tobi®

ou placebo (salina com 1,25 mg de quinina como flavorizante) em adição ao

tratamento padrão recomendado para pacientes com fibrose cística, que incluiu terapia anti-pseudomonas oral e

parenteral, β2-agonistas, cromolina, esteroides inalados e técnicas de limpeza das vias aeras. Adicionalmente,

aproximadamente 77% dos pacientes estavam sendo tratados concomitantemente com alfa-dornase (Pulmozyme®

,

Roche) [1].

Em cada estudo, pacientes tratados com Tobi®

apresentaram melhora significativa na função pulmonar. A melhora foi

demonstrada no grupo do Estudo 1 recebendo Tobi®

por um aumento médio em % de VEF1 previsto de cerca de 11%

em relação ao basal (Semana 0) durante 24 semanas em comparação com nenhuma alteração média em pacientes com

placebo. No Estudo 2, pacientes tratados com Tobi®

apresentaram um aumento médio de cerca de 7% na % VEF1

previsto em comparação com uma redução média de aproximadamente 1% em pacientes recebendo placebo. A Figura

1 demonstra a alteração relativa média em % VEF1 previsto durante 24 semanas para ambos os estudos. O VEF1 médio

permaneceu acima do basal nos períodos de 28 dias sem a droga, embora tenha sido revertido de alguma forma na

maioria das ocasiões [1].

VPS7 = Tobi_Bula_Profissional 2

Figura 1 Alteração relativa no VEF1% previsto a partir do basal

Em cada estudo, a terapia com Tobi®

resultou em uma redução significativa no número de unidades formadoras de

colônia (UFCs) de P. aeruginosa por grama de escarro durante os períodos recebendo a droga (−1,17 log no Estudo 1 e

−0,99 log no Estudo 2). A densidade bacteriana no escarro retornou para o basal durante os períodos sem a droga.

Reduções na densidade bacteriana no escarro foram menores em cada ciclo sucessivo, vide Figura 2 [1]

.

Figura 2 Alteração absoluta a partir do basal em log10 UFCs

Os pacientes tratados com Tobi®

foram hospitalizados por uma média de 5,1 dias em comparação com 8,1 dias para

pacientes recebendo placebo. Os pacientes tratados com Tobi®

necessitaram uma média de 9,6 dias de tratamento

antibiótico anti-pseudomonas parenteral comparado com 14,1 dias para pacientes tratados com placebo. Durante os seis

meses de tratamento, 40% dos pacientes recebendo Tobi®

e 53% dos pacientes recebendo placebo foram tratados com

antibióticos anti-pseudomonas parenterais [1]

Trezentos e noventa e seis (396) pacientes dos 464 que completaram qualquer dos dois estudos duplo-cegos de 24

semanas entraram nos estudos de extensão de abertos. No total, 313, 264 e 120 pacientes completaram o tratamento

com Tobi®

por 48, 72 e 96 semanas, respectivamente [2]

A taxa de declínio da função pulmonar foi significativamente mais baixa após início da terapia com Tobi®

que aquela

observada entre pacientes recebendo placebo durante o período de tratamento randomizado duplo-cego. Os valores de

função pulmonar média foram mantidos acima daqueles observados no início da terapia com Tobi®

(com uma alteração

relativa de 4,7% no % VEF1 previsto médio comparado ao basal) e mais altos que o previsto em um modelo de

regressão baseado em pacientes tratados com placebo por até 96 semanas. A inclinação estimada no modelo de

regressão do declínio de função pulmonar foi de −6,52% durante o tratamento com placebo cego e −2,53% durante o

tratamento com Tobi®

(p=0,0001) [2]

Referências Bibliográficas

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1. [Integrated Summary of Efficacy (1997)] Tobramycin solution for inhalation (TOBI) – 8.G Integrated Summary of

Efficacy. PathoGenesis Corp, Seattle. [2]

2. [Final Clinical Study Report (1999)] Analysis of 96 Week Safety, Efficacy, and Microbiology Data for Tobramycin

Solution for Inhalation (TOBI) Administered to Patients with Cystic Fibrosis. [16]

Dados de segurança não clínicos

Dados pré-clínicos revelaram que o principal perigo para humanos, baseado em estudos de farmacologia de segurança,

toxicidade de dose repetida, genotoxicidade ou toxicidade à reprodução, consistiram em toxicidade renal e

ototoxicidade. No geral, a toxicidade foi observada em níveis mais altos de tobramicina sistêmica que naqueles

atingidos por inalação na dose clínica recomendada.

Um estudo de toxicologia por inalação em ratos de dois anos para avaliar o potencial carcinogênico de Tobi®

foi

realizado. Os ratos foram expostos a Tobi®

por até 1,5 horas por dia por 95 semanas. Níveis séricos de tobramicina de

até 35 μg/mL foram determinados nos ratos, em contraste com o nível máximo de 3,62 μg/mL observado em pacientes

com fibrose cística em estudos clínicos. Não houve nenhum aumento relacionado à droga na incidência de nenhuma

variedade de tumor.

Adicionalmente, a tobramicina foi avaliada quanto à genotoxicidade em uma bateria de testes in vitro e in vivo. O teste

de reversão bacteriana de Ames, conduzido com cinco cepas teste, não mostrou um aumento significativo em

revertentes com ou sem ativação metabólica em todas as cepas. A tobramicina demonstrou-se negativa no ensaio de

mutação forward em linfoma de camundongo, não induziu aberrações cromossômicas em célula ovarianas de hamster

chinês e demonstrou-se negativa no teste de micronúcleo de camundongo.

Nenhum estudo de toxicologia na reprodução foi conduzido com tobramicina administrada por inalação. No entanto, a

administração subcutânea de tobramicina em doses até 100 (rato) ou 20 (coelho) mg/Kg/dia durante a organogênese não

foi teratogênica. Doses de tobramicina ≥ 40 mg/Kg/dia foram severamente tóxicas maternalmente a coelhos fêmea (por

ex.: nefrotoxicidade levando a abortos espontâneos e morte) e impediram uma avaliação da teratogenicidade. A

ototoxicidade não foi avaliada em ninhadas durante estudos não clínicos de toxicidade na reprodução com tobramicina.

Baseado nos dados disponíveis em animais, um risco de toxicidade (por ex.: ototoxicidade) aos níveis de exposição pré-

natal não pode ser excluído.

Administração subcutânea de até 100 mg/Kg de tobramicina não afetou o comportamento de acasalamento nem causou

comprometimento da fertilidade em ratos machos ou fêmeas.

Código ATC: J01GB01.

Mecanismo de Ação

A tobramicina é um antibiótico aminoglicosídeo produzido por Streptomyces tenebrarius. Atua primariamente pela

quebra da síntese de proteínas, levando a uma alteração da permeabilidade de membrana celular, quebra progressiva do

envelope celular e eventual morte celular. É bactericida em concentrações iguais ou ligeiramente maiores que as

concentrações inibitórias.

Propriedades farmacodinâmicas – microbiologia

O tratamento por 6 meses com Tobi®

em dois estudos clínicos não afetou a suscetibilidade da maioria dos isolados de P.

aeruginosa testados; porém, concentrações inibitórias mínimas (CIM) aumentadas foram observadas em alguns

pacientes. A porcentagem de pacientes com isolados de P. aeruginosa com CIM de tobramicina ≥ 16 mg/mL foi de

13,4% no início e de 23,2% no final de 6 meses de terapia intermitente com Tobi®

.

O significado clínico desta informação não foi claramente estabelecido no tratamento de pacientes com fibrose cística

com P. aeruginosa. A relação entre os resultados de testes de suscetibilidade in vitro e resultados clínicos com a terapia

com Tobi®

não é clara.

Estudos clínicos com Tobi®

demonstraram que um relato microbiológico indicando resistência à droga in vitro não

necessariamente impede um benefício clínico para o paciente. A maioria dos pacientes com isolados de P. aeruginosa

com CIMs de tobramicina < 128 µg/mL no basal apresentou função pulmonar melhorada após tratamento com Tobi®

Quatro pacientes recebendo Tobi®

que iniciaram o estudo clínico com isolados de P. aeruginosa apresentando valores

de CIM ≥ 128 µg/mL não apresentaram uma melhora em VEF1 ou uma redução da densidade bacteriana no escarro. No

entanto, sete dos 13 pacientes nos estudos controlados por placebo que adquiriram isolados com CIM ≥ 128 µg/mL

enquanto usavam Tobi®

apresentaram melhora na função pulmonar.

Durante o tratamento de 96 semanas, foi observado que em pacientes com um isolado de P. aeruginosa com uma CIM

≥ 128 µg/mL no basal, os valores de CIM de tobramicina aumentaram ligeiramente a cada 3 ciclos adicionais de terapia

, mas esta alteração foi um preditor ruim de resposta de função pulmonar. Durante toda a duração de 96

semanas do estudo, CIM50 de tobramicina para P. aeruginosa aumentou de 1 para 2 µg/mL e CIM90 aumentou de 8

para 32 µg/mL.

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Testes de suscetibilidade

Os métodos de análise de suscetibilidade antimicrobiana in vitro usados para terapia com tobramicina parenteral podem

ser usados para monitorar a suscetibilidade de P. aeruginosa isolada de pacientes com fibrose cística.

Os objetivos de suscetibilidade estabelecidos para administração parenteral de tobramicina não se aplicam à

administração de tobramicina por inalação.

O escarro na fibrose cística (FC) apresenta uma ação inibitória na atividade biológica local de aminoglicosídeos

nebulizados. É necessário que concentrações de escarro de tobramicina aerolizada estejam entre dez e vinte e cinco

vezes acima da Concentração Inibitória Mínima (CIM) para, respectivamente, supressão de crescimento e atividade

bactericida para P. aeruginosa. Em estudos clínicos controlados, 97% dos pacientes recebendo Tobi®

(300 mg duas

vezes ao dia) atingiram concentrações no escarro 10 vezes a MIC mais alta para P. aeruginosa cultivada do paciente e

95% dos pacientes recebendo Tobi®

atingiram 25 vezes a CIM mais alta. O benefício clínico é ainda atingido em uma

maioria de pacientes com cultura de cepas com valores de CIM acima do ponto crucial parenteral, vide “Estudos

Clínicos”.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A tobramicina é uma molécula polar catiônica que não atravessa prontamente as membranas epiteliais. É esperado que a

exposição sistêmica à tobramicina após a inalação de Tobi®

seja resultado da absorção pulmonar da fração de dose

aplicada aos pulmões, pois a tobramicina não é absorvida em nenhuma extensão apreciável quando administrado por via

oral. A biodisponibilidade de Tobi®

pode variar devido a diferenças individuais no desempenho do nebulizador e da

patologia das vias aéreas.

Concentrações no escarro: Dez minutos após a inalação da primeira dose de 300 mg de Tobi®

, a concentração média

de tobramicina no escarro foi de 1.237 µg/g (faixa: 35 a 7.417 µg/g). A tobramicina não se acumulada no escarro; após

20 semanas de terapia com Tobi®

, a concentração média de tobramicina no escarro, 10 minutos após a inalação, foi de

1.154 µg/g (faixa: abaixo do limite de quantificação [BLQ] de 8.085 µg/g). A alta variabilidade de concentração de

tobramicina no escarro foi observada. Duas horas após a inalação, as concentrações no escarro reduziram para

aproximadamente 14% dos níveis de tobramicina determinados 10 minutos após a inalação.

Concentrações séricas: A concentração sérica média de tobramicina, 1 hora após a inalação de uma dose única de 300

mg de Tobi®

por pacientes com FC foi de 0,95 µg/mL (faixa: abaixo do limite de quantificação [BLQ] – 3,62μg/mL).

Após 20 semanas de terapia com Tobi®

, a concentração de tobramicina sérica média 1 hora após a administração foi de

1,05 µg/mL (faixa: BLQ – 3,41μg/mL).

Distribuição

Após administração de Tobi®

, a tobramicina permanece concentrada primariamente nas vais aéreas. A ligação de

tobramicina a proteínas séricas é desprezível.

Metabolismo

A tobramicina não é metabolizada e é primariamente excretada inalterada na urina.

Eliminação

A tobramicina é eliminada da circulação sistêmica primariamente por filtração glomerular do composto inalterado.

A meia-vida terminal aparente de tobramicina no soro após inalação de uma dose única de 300 mg de Tobi®

foi de 3

horas em paciente com fibrose cística.

Tobi®

é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer aminoglicosídeo.

Ototoxicidade

A ototoxicidade, que se manifesta tanto como toxicidade auditiva (perda de audição) quanto toxicidade vestibular, tem

sido relatada com aminoglicosídeos parenterais. A toxicidade vestibular pode se manifestar por vertigem, ataxia ou

tontura. Tinnitus pode ser um sintoma sentinela de ototoxicidade e, portanto, o início deste sintoma requer atenção.

A ototoxicidade, medida pelas reclamações como perda auditiva ou por avaliações audiométricas, não ocorreu com a

terapia com Tobi®

durante estudos clínicos.

VPS7 = Tobi_Bula_Profissional 5

Na experiência pós-comercialização, pacientes recebendo Tobi®

relataram perda auditiva. Alguns destes relatos

ocorreram em pacientes com tratamento prévio ou concomitante com aminoglicosídeos sistêmicos. Pacientes com perda

auditiva frequentemente relataram tinnitus.

Deve-se ter cautela ao prescrever Tobi®

a pacientes com disfunção auditiva ou vestibular, conhecidas ou suspeitas. Os

médicos devem considerar a realização de um audiograma para pacientes que apresentem qualquer evidência de

disfunção auditiva ou àqueles que apresentem um risco aumentado de disfunção auditiva.

Se um paciente relatar tinnitus ou perda auditiva durante terapia com Tobi®

, o médico deve encaminhá-lo para avaliação

audiológica. Vide também subitem “Testes Laboratoriais e monitorização – concentrações séricas”.

Nefrotoxicidade

A nefrotoxicidade tem sido relatada com o uso de aminoglicosídeos parenterais.

A nefrotoxicidade não foi observada durante estudos clínicos com Tobi®

. Deve-se cautela ao prescrever Tobi®

a

pacientes com disfunção renal conhecida ou suspeita (vide subitem “Testes Laboratoriais e monitorização –

concentrações séricas”).

Testes laboratoriais da função renal devem ser monitorados conforme clinicamente apropriados.

Testes Laboratoriais e monitorização – concentrações séricas

As concentrações séricas de tobramicina devem ser monitoradas em pacientes com disfunção auditiva ou renal,

conhecidas ou suspeitas. Se a ototoxicidade ou a nefrotoxicidade ocorrerem em um paciente recebendo Tobi®

, a terapia

com tobramicina deve ser descontinuada até que a concentração sérica atinja níveis abaixo de 2 µg/mL.

Em pacientes com função renal normal tratados com Tobi®

, as concentrações séricas de tobramicina são de

aproximadamente 1 µg/mL uma hora após a administração.

Concentrações séricas de tobramicina devem ser monitoradas em pacientes recebendo terapia parenteral concomitante

com aminoglicosídeos (ou outras medicações que possam afetar a excreção renal). Estes pacientes devem ser

monitorados conforme clinicamente apropriado.

A concentração sérica de tobramicina deve ser monitorada somente através de venopunção e não por amostragem de

sangue por perfuração do dedo. A contaminação da pele dos dedos com a tobramicina pode levar a medições falsamente

elevadas dos níveis séricos da droga. Esta contaminação não pode ser completamente evitada pela lavagem de mãos

antes do teste.

Broncoespasmo

O broncoespasmo pode ocorrer com a inalação de produtos medicinais e foi relatado com Tobi®

. O broncoespasmo

deve ser tratado apropriadamente.

Disfunção neuromuscular

a pacientes com doenças neuromusculares conhecidas ou suspeitas, tais como

miastenia grave ou doença de Parkinson. Os aminoglicosídeos podem agravar a fraqueza muscular devido a um

potencial efeito semelhante ao curare na função neuromuscular.

Mulheres em idade fértil, gravidez e lactação

Não existem dados adequados sobre o uso de tobramicina administrada por inalação em mulheres grávidas.

Os aminoglicosídeos podem causar danos fetais (por ex.: surdez congênita), quando altas concentrações sistêmicas são

atingidas em uma mulher grávida.

O tratamento com Tobi®

durante a gravidez deve ser realizado somente se os benefícios à mãe se sobrepuserem aos

riscos ao feto ou bebê. As pacientes que usarem Tobi®

durante a gravidez ou que ficarem grávidas enquanto estiverem

usando Tobi®

devem ser informadas sobre o potencial dano ao feto.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

A quantidade de tobramicina excretada no leite humano após administração por inalação não é conhecida. Devido ao

potencial para ototoxicidade e nefrotoxicidade em bebês, uma decisão deve ser feita em relação a interromper a

amamentação ou descontinuar o tratamento com Tobi®

levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Fertilidade

Dados em animais submetidos à administração subcutânea de tobramicina não revelaram um problema ou potencial

problema em relação à fertilidade no sexo masculino ou feminino (vide “Dados de segurança não clínicos”).

Nenhum estudo clínico sobre interações medicamentosas foi realizado com Tobi®

. Alguns diuréticos podem aumentar a

toxicidade a aminoglicosídeos pela alteração de concentrações do antibiótico no soro e tecido. Tobi®

não deve ser

administrado concomitantemente com ácido etacrínico, furosemida, ureia ou manitol intravenoso.

O uso concomitante e/ou sequencial de Tobi®

com outras drogas com potencial neurotóxico, nefrotóxico ou ototóxico

deve ser evitado.

Ausência de interações

Em estudos clínicos de Tobi®

, pacientes tomando Tobi®

concomitantemente com alfa-dornase, β-agonistas,

corticosteroides inalados, outros antibióticos anti-pseudomonas ou aminoglicosídeos parenterais demonstraram perfis de

experiências adversas similares à população de estudo como um todo.

Incompatibilidades

Tobi®

não deve ser diluído ou misturado com outras medicações no nebulizador.

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Proteger da luz intensa.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Nunca guarde uma ampola aberta. Após aberta, a ampola deve ser imediatamente usada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na

embalagem original.

Características físicas: Tobi®

é uma solução ligeiramente amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Tobi®

é somente para inalação oral e não deve ser administrado por nenhuma outra via.

A dose de Tobi®

é a mesma para todos os pacientes, independentemente da idade ou peso. A dosagem recomendada

para adultos e crianças com 6 anos de idade ou mais é de uma ampola de uso único (300 mg/5 mL) administrada duas

vezes ao dia por 28 dias. Tobi®

é utilizado em ciclos alternados de 28 dias com a droga, seguidos por 28 dias sem o uso

da droga. Cada dose deve ser inalada a intervalos que se aproximem o máximo possível de 12 horas e não inferiores há

seis horas.

A segurança e eficácia não foram demonstradas em pacientes abaixo de 6 anos de idade, pacientes com VEF1 (Volume

Expiratório Forçado em 1 segundo) < 25% ou > 75% previsto ou em pacientes colonizados com Burkholderia cepacia.

Administração em populações especiais

Pacientes idosos (≥ 65 anos)

Existem dados insuficientes nesta população para suportar a recomendação de ajuste de dose ou não. A função renal em

pacientes idosos deve ser levada em consideração ao usar Tobi®

.

Pacientes com danos renais

A tobramicina é primariamente excretada inalterada na urina e é esperado que a função renal afete a exposição à

tobramicina. Pacientes com creatinina sérica de 2 mg/dL ou mais ou com ureia sérica de 40 mg/dL ou mais não foram

incluídos em estudos clínicos e não existem dados nesta população para suportar uma recomendação para ajuste de dose

de Tobi®

ou não.

Pacientes com danos hepáticos

Nenhum estudo foi realizado em pacientes com comprometimento hepático. Como a tobramicina não é metabolizada,

não é esperado um efeito dos danos hepáticos na exposição à tobramicina.

Pacientes após transplante de órgãos

Não existem dados adequados sobre o uso de Tobi®

em pacientes após transplante de órgãos.

VPS7 = Tobi_Bula_Profissional 7

Método de Administração

é fornecido em ampolas plásticas em doses únicas prontas para uso, cada uma contendo 300 mg de tobramicina.

As ampolas são fornecidas em um envelope laminado. Tobi®

é administrado por inalação durante um período de

aproximadamente 15 minutos, utilizando um nebulizador Reutilizável PARI LC PLUS, acessório do COMPRESSOR

PORTÁTIL PARI. O uso de Tobi®

com nebulizadores que não sejam o PARI LC PLUS não foi adequadamente

estudado.

Quando pacientes estiverem recebendo várias terapias respiratórias diferentes, é recomendado que estas sejam tomadas

ou realizadas na seguinte ordem: broncodilatador, fisioterapia respiratória, outras medicações inaladas e, finalmente,

Modo de Uso e Manuseio

As instruções do fabricante para o cuidado e uso do nebulizador e compressor devem ser seguidas.

não deve ser diluído ou misturado com outros medicamentos no nebulizador. Tobi®

é inalado enquanto o paciente

está sentado ou em pé e respirando normalmente através do bocal do nebulizador. O uso do clipe nasal pode ajudar o

paciente a respirar através da boca.

deve ser mantido fora do alcance e visão de crianças quando não estiver sendo administrado terapeuticamente sob

supervisão apropriada de um adulto.

As instruções básicas para administração de Tobi®

são:

Preparação

1. Lave as mãos muito bem com água e sabão e seque-as completamente.

2. Conecte uma extremidade do tubo à saída de ar do compressor. O tubo deve se encaixar confortavelmente. Plugue o

compressor a uma tomada.

3. Remova uma ampola individual de Tobi®

; separe-a de qualquer ampola que esteja presa puxando-a delicadamente

pelas abas inferiores.

4. Coloque o nebulizador PARI LC PLUS sobre uma toalha ou papel seco e limpo.

5. Remova a parte superior do nebulizador da parte inferior girando e então levantando para retirar. Coloque a parte

superior do nebulizador sobre uma toalha ou papel limpo. Coloque a parte inferior do nebulizador sobre a toalha.

6. Abra a ampola segurando a aba inferior com uma mão e torcendo a parte superior da ampola com a outra mão.

Tome cuidado para não apertar a ampola até que esteja pronto para esvaziar seu conteúdo na parte inferior do

nebulizador.

7. Aperte todo o conteúdo da ampola na parte inferior do nebulizador.

8. Recoloque a parte superior do nebulizador.

9. Prenda o bocal à saída do nebulizador. Então, empurre firmemente a tampa da válvula inspiratória na inserção do

10. Prenda o tubo de conexão proveniente do compressor à parte inferior do nebulizador, garantindo que o nebulizador

seja mantido na posição vertical. Pressione a tubulação na entrada de ar firmemente.

Tratamento com Tobi®

1. Ligue o compressor.

2. Verifique se existe uma névoa uniforme saindo do bocal. Se não houver nenhuma névoa, verifique todas as

conexões de tubos e confirme se o compressor está funcionando apropriadamente.

3. Sente ou fique em pé em uma posição que permita respirar normalmente.

4. Coloque o bocal entre os dentes e sobre a língua, e respire normalmente somente através da boca. O uso de clipes

nasais pode ajudar a respirar através da boca e não pelo nariz. Não bloqueie o fluxo de ar com a língua.

5. Continue o tratamento até que a solução de Tobi®

tenha sido nebulizada e não haja mais produção de nenhuma

névoa. Pode haver um som de crepitação quando a parte inferior do nebulizador está vazia. Todo o tratamento com

deve durar aproximadamente 15 minutos até ser finalizado.

Nota: Em caso de interrupção ou necessidade de tossir, ou descansar durante o tratamento, desligue o compressor

para não desperdiçar a medicação. Ligue o compressor novamente quando estiver pronto para continuar a terapia.

6. Limpe e desinfete o nebulizador após finalizar a terapia conforme as instruções do fabricante.

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança de Tobi®

foi avaliado em dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo

(conduzidos em paralelo) e em dois estudos sequenciais abertos de acompanhamento. Em todos os quatro estudos, os

pacientes receberam a droga de estudo duas vezes por dia, em ciclos de 28 dias com a droga/28 dias sem a droga. Nos

VPS7 = Tobi_Bula_Profissional 8

estudos duplo-cegos, os pacientes foram randomizados ao tratamento com Tobi®

ou placebo. Nos estudos abertos, todos

os pacientes receberem Tobi®

.

Os estudos controlados por placebo envolveram períodos de tratamento de 24 semanas e a duração total das séries de

estudo, incluindo os estudos de acompanhamento abertos, foi de 96 semanas. Trezentos e noventa e seis (396) pacientes

dos 464 que completaram qualquer um dos dois estudos duplo-cegos de 24 semanas entraram nos estudos de extensão

abertos. No total, 313, 264 e 120 pacientes completaram o tratamento com Tobi®

por 48, 72 e 96 semanas,

respectivamente.

Durante esta série de estudos, todos os pacientes receberam a droga de estudo em adição ao tratamento padrão para

fibrose cística que foi administrada a critério de seus médicos.

Nos dois estudos clínicos de 24 semanas, paralelos, controlados por placebo, Tobi®

foi geralmente bem tolerado em 258

pacientes com fibrose cística com idade variando de 6 a 48 anos.

Os eventos adversos relatados mais comumente (≥ 10%) (independentemente da relação com a droga de estudo),

juntamente com suas frequências (Tobi®

vs placebo), nos estudos controlados por placebo foram: tosse (46,1% vs

47,3%), faringite (38,0% vs 39,3%), tosse produtiva (37,6% vs 39,7%), astenia (35,7% vs 39,3%), rinite (34,5% vs

33,6%), dispneia (33,7% vs 38,5%), pirexia (32,9% vs 43,5%), distúrbio pulmonar (31,4% vs 31,3%), cefaleia (26,7%

vs 32,1%), dor torácica (26,0% vs 29,8%), escarro descolorido (21,3% vs 19,8%), hemoptise (19,4% vs 23,7%),

anorexia (18,6% vs 27,9%), perda da função pulmonar (16,3% vs 15,3%), asma (15,9% vs 20,2%), vômitos (14,0% vs

22,1%), dor abdominal (12,8% vs 23,7%), disfonia (12,8% vs 6,5%), náusea (11,2% vs 16,0%), e redução de peso

(10,1% vs 15,3%).

As únicas reações adversas à droga relatadas significativamente com maior frequência no grupo de tratamento com

Tobi®

em comparação ao grupo de tratamento placebo foram: disfonia (12,8% e 6,5% para os grupos de tratamento com

e placebo, respectivamente) e tinnitus (3,1% e 0%, respectivamente). A disfonia foi usualmente leve e ocorreu

mais comumente durante o período recebendo a droga.

Todos os episódios de tinnitus foram transitórios e foram resolvidos sem a descontinuação do tratamento e não foram

associados com a perda auditiva. Os números de pacientes relatando experiências adversas vestibulares, tais como

tontura, foram similares nos grupos recebendo Tobi®

e placebo. Adicionalmente, os estudos duplo-cegos com Tobi®

não

identificaram perda auditiva utilizando testes audiométricos que avaliaram a audição até 8.000 Hz. Na experiência pós-

comercialização, pacientes recebendo Tobi®

relataram perda auditiva. Alguns destes relatos ocorreram em pacientes

com tratamento prévio ou concomitante com aminoglicosídeos sistêmicos. Pacientes com perda auditiva

frequentemente relataram tinnitus.

Resumo tabulado de reações adversas ao medicamento provenientes de estudos clínicos

A Tabela 2 compara a incidência de reações adversas ao medicamento provenientes do tratamento, relatadas com uma

incidência ≥ 2% para pacientes recebendo Tobi®

ou placebo, ocorrendo a uma taxa mais alta no braço recebendo Tobi®

e avaliadas como relacionadas ao medicamento em ≥ 1% dos pacientes.

Reações adversas ao medicamento provenientes de estudos clínicos estão listadas de acordo com classes de sistema de

órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas ao medicamento estão

classificadas por frequência, com as mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas

ao medicamento estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência

correspondente utilizando a seguinte conversão (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa ao

medicamento: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, <

1/1.000) muito rara (< 1/10.000) incluindo relatos isolados.

Tabela 2 Reações adversas ao medicamento (ver texto quanto aos critérios)

Classe de Sistema de

Órgãos MedDRA

Reação adversa ao

medicamento

(MedDRA PT; V12.1)

Estudos de grupo paralelos controlados

por placebo

(PC-TNDS-002 / PC-TNDS-003)

Categoria de

Frequência

TOBI

(n=258)

% de pacientes

Placebo

(n=262)

Distúrbios

respiratórios,

torácicos e

mediastinais

Distúrbio pulmonar 31,4% 31,3% Muito comum

Rinite 34,5% 33,6% Muito comum

Disfonia 12,8% 6,5% Muito comum

Escarro descolorido 21,3% 19,8% Muito comum

VPS7 = Tobi_Bula_Profissional 9

Distúrbios gerais e

condições do local de

administração

Mal estar 6,2% 5,3% Comum

Investigações

Perda da função

pulmonar

16,3% 15,3% Muito comum

Distúrbios no ouvido

e labirinto

Tinnitus 3,1% 0% Comum

musculoesqueléticos

e do tecido conectivo

Mialgia 4,7% 2,7% Comum

Infecções e

infestações

Laringite 4,3% 3,3% Comum

Como a duração da exposição à Tobi®

aumentou durante os estudos de extensão abertos, a incidência de tosse produtiva

e perda da função pulmonar pareceram aumentar; porém, a incidência de disfonia pareceu diminuir. De forma geral, a

incidência de eventos adversos relacionados às seguintes Classes de Sistema de Órgãos MedDRA (CSO) reduziu com

aumentando a exposição à Tobi®

: distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais, distúrbios gastrintestinais e

distúrbios gerais, e condições do local de administração.

Reações adversas ao medicamento de relatos espontâneos e da literatura (frequência não conhecida)

Os seguintes eventos adversos são derivados de experiências pós-comercialização com o Tobi®

por relatos de casos

espontâneos e de casos da literatura. Uma vez que, essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de

tamanho incerto, não é possível estimar com segurança suas frequências e, portanto são classificadas como

desconhecidas. As reações adversas estão listadas de acordo com as Classes de Sistema de Órgãos MedDRA (CSO).

Em cada sistema de órgãos, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Perda auditiva

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Hipersensibilidade, prurido, urticária, rash

Distúrbios do sistema nervoso

Afonia, disgeusia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Broncoespasmo, dor orofaríngea, aumento do catarro, dor no peito

Distúrbio gerais e alterações no local de administração

Redução do apetite

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

A dose diária máxima tolerada de Tobi®

não foi estabelecida. Concentrações séricas de tobramicina podem ser úteis

para monitorar a superdose.

A toxicidade aguda deve ser tratada com a retirada imediata de Tobi®

e testes basais da função renal devem ser

realizados.

Na ocasião da ingestão oral acidental de Tobi®

, a toxicidade sistêmica é improvável, pois a tobramicina é fracamente

absorvida por um trato gastrintestinal intacto.

VPS7 = Tobi_Bula_Profissional 10

Na ocasião da administração inadvertida de Tobi®

por via intravenosa, sinais e sintomas de superdose de tobramicina

parenterais podem ocorrer, incluindo tontura, tinnitus, vertigem, perda de acuidade auditiva de tons altos, desconforto

respiratório, bloqueio neuromuscular e danos renais.

Hemodiálise pode ser de ajuda na remoção da tobramicina do organismo.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.