Bula do Tofranil Pamoato para o Profissional

TOFRANIL®

PAMOATO

(pamoato de imipramina)

Novartis Biociências SA

Cápsulas gelatinosas duras

75 mg ou 150 mg

VPS4 = Tofranil Pamoato_Bula_Profissional

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pamoato de imipramina

APRESENTAÇÕES

Cápsulas. Embalagens com 30 cápsulas de 75 ou 150 mg.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Tofranil®

Pamoato 75 mg: cada cápsula contém 112,5 mg de pamoato de imipramina equivalente a 75 mg de cloridrato

de imipramina.

Pamoato 150 mg: cada cápsula contém 225 mg de pamoato de imipramina equivalente a 150 mg de cloridrato

Excipientes: amido, estearato de magnésio e talco.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

 Todas as formas de depressão, incluindo as formas endógenas, orgânicas e psicogênicas e a depressão associada com

distúrbios de personalidade ou de alcoolismo crônico.

 Transtornos do pânico.

 Condições dolorosas crônicas.

A eficácia da imipramina em aliviar a depressão está bem estabelecida, e também têm se revelado útil em uma série de

outros transtornos psiquiátricos (1, 2). As altas taxas cumulativas de remissão sugerem que os antidepressivos são

eficazes, e que os pacientes com depressão diagnosticada corretamente que recebem o tratamento adequado tem cerca

de 90% de chance de alcançar um estado de remissão (3).

Estudos clínicos randomizados, duplo-cego para tratamento da depressão maior demonstraram a eficácia da imipramina

comparável a outros antidepressivos (outros TCAs, SSRIs e outros antidepressivos) em doses de pelo menos 100 mg

(4-17). Quando as doses terapêuticas foram utilizadas, TCAs e os inibidores seletivos da recaptação da serotonina

(SSRIs) tiveram uma taxa de resposta semelhante (cerca de 70%) e um atraso semelhante para o início (2 ou mais

semanas) de seus efeitos antidepressivos (1, 18).

Em ensaios comparativos entre comprimidos de imipramina, sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipram e

moclobemida. O intervalo de dose de imipramina foi de 50 a 300 mg/dia (dose média de 150-220 mg/dia), 50-200

mg/dia de sertralina, 20-60 mg/dia de fluoxetina, 200 mg/dia para a fluvoxamina, 50 mg/dia para a moclobemida e 50

mg/dia para milnacipram. As taxas de resposta nestes ensaios variaram de 40 a 70% e os resultados para imipramina

foram semelhantes aos medicamentos comparados (4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17).

Uma meta-análise realizada por Bollini et al, com trinta e três estudos revelaram que a dose de 100-200 mg equivalentes

mostraram uma média de melhoria de 53% pela "intenção de tratar". Eles concluíram que os antidepressivos são

prescritos frequentemente na prática clínica abaixo de 100 mg para imipramina e que nesta dose a taxa de melhora é

apenas moderadamente menor do que no intervalo terapêutico, e os eventos adversos ocorrem significativamente com

menor frequência (2).

A eficácia dos comprimidos de imipramina na prevenção de recaídas em pacientes deprimidos responsivos a

eletroconvulsoterapia (RCT), com tratamento prévio falho, foi analisada em um estudo randomizado, controlado por

placebo. Houve apenas 18% de recidiva no grupo tratado em comparação com os 80% no grupo placebo, concluindo

que estes pacientes podem se beneficiar do efeito profilático da mesma classe de medicamentos durante a terapia de

manutenção após a resposta a RCT (27).

Por último, um estudo duplo-cego controlado e outro estudo randomizado aberto abordou a questão da diferença de

gênero na resposta ao tratamento com sertralina e imipramina. Homens e mulheres com depressão crônica demostraram

responsividade diferente e tolerabilidade aos SSRI e antidepressivos tricíclicos. Ambos ensaios clínicos tornam evidente

que as mulheres são mais propensas a responder a sertralina (72,2% vs 52,1% com imipramina), enquanto os homens

responderam similarmente a sertralina e a imipramina. Os hormônios sexuais femininos podem aumentar a resposta aos

SSRI ou inibir a resposta a antidepressivos tricíclicos (28, 29). O ciclo normal de ovulação, e a liberação de estrogênio

podem ter uma interação farmacodinâmica clinicamente relevante com os antidepressivos serotoninérgicos.

As conclusões da revisão da literatura são consistentes com o uso contínuo de Tofranil®

Pamoato para o tratamento da

depressão.

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1. Baldessarini RJ. Drugs and the treatment of psychiatric disorders. Depression and anxiety disorders. In: Goodman &

Gilman. The pharmacological basis of therapeutics. 10th

edition. Hardman JG, Limbird LE, editors. McGraw-Hill 2001.

Pages 456-459.

2. Bollini P, Pampallona S, Tibaldi G, Kupelnick B, Munizza C. Effectiveness of antidepressants. Meta-analysis of

dose-effect relationships in randomised clinical trials. British Journal of Psychiatry 1999; 174:297-303.

3. Quitkin FM, McGrath PJ, Stewart JW, Deliyannides D, Taylor BP, Davies CA, Klein DF. Remission rates with 3

consecutive antidepressant trials: Effectiveness for depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2005; 66:670-676.

4. Keller MB, Gelenberg AJ, Hirschfield MA, Rush AJ, Thase ME, Kocsis JH, et al. A double-blind, randomized trial

of sertraline and imipramine. J Clin Psychiatry 1998; 59:598-607.

5. Miller IW, Keitner GI, Schatzberg AF, Klein DN, Thase ME, Rush AJ, et al. Psychosocial functioning before and

after treatment with sertraline or imipramine. J Clin Psychiatry 1998; 59:608-619.

6. Rush AJ, Koran LM, Keller MB, Markowitz JC, Harrison WM, Miceli RJ, et al. Study design and rationale for

evaluating the comparative efficacy of sertraline and imipramine as acute, crossover, continuation, and maintenance

phase therapies. J Clin Psychiatry 1998; 59:589-597.

7. Lepola U, Arató M, Zhu Y, Austin C. Sertraline versus imipramine treatment of comorbid panic disorder and mayor

depressive disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64:654-662.

8. Thase ME, Rush AJ, Howland RH, Korstein SG, Kocsis JH, Gelember AJ, et al. Double-blind switch study of

imipramine or sertaline treatment of antidepressant-resistant chronic depression. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:233-

239.

9. Rusell JM, Koran LM, Rush J, Hirschfeld MA, Harrison W, Friedman ES, et al. Effect of concurrent anxiety on

response to sertraline and imipramine in patients with chronic depression. Depression and Anxiety 2001; 13:18-27.

10. McGrath PJ, Stewart JW, Janal MN, Petkova E, Quitkin FM, Klein DF. A placebo-controlled study of fluoxetine

versus imipramine in the acute treatment of atypical depression. Am J Psychiatry 2000; 157:344-350.

11. Simon GE, Heiligenstein J, Revicki D, Vonkoff M, Katon WJ, Ludman E, Grothaus L, Wagner E. Long-term

outcomes of initial antidepressant drug choice in a “Real World“ randomized trial. Arch Far Med 1999; 8:319-325.

12. Nemeroff CB, Evans DL, Gyulai L, Sachs GS, Bowden CL, Gergel IP, Oakes R, Pitts CD. Double-blind, placebo-

controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry 2001;

158:906-912.

13. Birkenhäger TK, van der Broek WW, Mulder PG, Brujin JA, Moleman P. Comparison of two-phase treatment with

imipramine or fluvoxamine, both followed by lithium addition, in inpatients with major depressive disorder. Am J

Psychiatry 2004; 161:2060-2065.

14. Van Amerongen AP, Ferrey G, Tournoux A. A randomised, double-blind comparison of milnacipran and

imipramine in the treatment of depression. J Affect Disord. 2002; 72(1):21-31.

15. Silverstone T. Moclobemide vs. imipramine in bipolar depression: a multicentre double-blind clinical trial. Acta

Psychiatr Scand. 2001;104(2):104-9.

Farmacodinâmica

Grupo farmacológico: Antidepressivo tricíclico. Inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina (inibidor não

seletivo da recaptação de monoamino).

Mecanismos de ação: A imipramina tem muitas propriedades farmacológicas, incluindo-se as propriedades alfa-

adrenolítica, anti-histamínica, anticolinérgica e bloqueadora do receptor serotoninérgico (5-HT). Contudo, acredita-se

que a principal atividade terapêutica da imipramina seja a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e de

serotonina (5-HT).

A imipramina é chamada de bloqueador "misto" da recaptação, isto é, ela inibe a recaptação da noradrenalina e da

serotonina aproximadamente na mesma extensão.

Farmacocinética

Absorção

O pamoato de imipramina é absorvido rápido e quase que completamente a partir do trato gastrintestinal atingindo

concentração plasmática máxima média (Cmáx) 34-137 ng / mL após a dose dentro de 1,75-5 horas. Durante sua

primeira passagem pelo fígado, a imipramina, administrada por via oral, é parcialmente convertida em desipramina, um

metabólito que também exibe atividade antidepressiva.

Após a administração oral única de 75 mg de Tofranil®

Pamoato, as concentrações plasmáticas médias de 23,0 ng/mL

são atingidas em 4 horas.

A biodisponibilidade e Cmáx das cápsulas de Tofranil®

Palmoato são menores do que a de comprimidos de Tofranil®

20% e 38% respectivamente. Quando se efetuar a mudança de tratamento com Tofranil®

drágeas para tratamento com

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Tofranil®

Pamoato, ou vice-versa, essa diferença na área sob a curva de concentração plasmática (AUC) deve ser levada

em conta.

Distribuição

Ligação às proteínas plasmáticas de imipramina e desipramina são 60-96% e 73-92%, respectivamente. As

concentrações de imipramina no fluido cerebroespinal e no plasma estão altamente correlacionadas.

O volume aparente de distribuição para imipramina e desipramina é de 10 - 20L/kg e 10 - 50L/kg respectivamente.

Tanto a imipramina como seu metabólito, a desipramina, passam para o leite materno em concentrações análogas às

encontradas no plasma.

Metabolismo

A imipramina é extensivamente metabolizada no fígado. A imipramina é primariamente N-desmetilada para formar N-

desmetil imipramina (desipramina) pela CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. A imipramina e a desipramina sofrem

hidroxilação catalisada pela CYP2D6 para formar 2-hidróxi imipramina e 2-hidróxi desipramina. CYP2D6 exibe

polimorfismo genético e a exposição de imipramina é duas vezes maior em metabolizadores extensivos em relação aos

metabolizadores pobres.

Eliminação

A imipramina é eliminada do sangue com uma meia-vida média de 4,0-17,6 horas após doses orais únicas e entre 9,2 e

20,2 horas após doses orais múltiplas.

Aproximadamente 80% do fármaco é excretado através da urina e cerca de 20% nas fezes, principalmente na forma de

metabólitos inativos. A hidroxilação é o caminho mais importante para o clearance da imipramina e da desipramina. Os

metabólitos hidróxidos são excretados pelo N-glucuronidação (UGT1A4). As quantidades de imipramina inalterada e de

seu metabólito ativo, a desipramina, excretadas através da urina são de 5% e 6%, respectivamente.

Populações especiais

Efeitos da idade

Em crianças, o clearance médio e a meia vida de eliminação não diferem significativamente dos controles de adultos,

mas a variabilidade entre pacientes é elevada. Em função do clearance (depuração) metabólico reduzido, as

concentrações de imipramina são maiores em pacientes idosos do que em pacientes mais jovens.

Insuficiência renal

Em pacientes portadores de distúrbios renais graves, não ocorrem alterações na cinética de excreção renal da

imipramina e de seus metabólitos não conjugados biologicamente ativos. Entretanto, as concentrações plasmáticas de

steady-state (estado de equilíbrio) dos metabólitos conjugados, que são considerados biologicamente inativos, são

elevadas. O acúmulo de metabólitos inativos pode posteriormente resultar no acúmulo do fármaco e seu metabólito

ativo. Em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, recomenda-se monitorar o paciente durante o tratamento.

Insuficiência hepática

A imipramina é extensivamente metabolizada no fígado pela CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2 e o

comprometimento hepático pode afetar a sua farmacocinética. Na insuficiência hepática, recomenda-se monitorar o

paciente durante o tratamento.

Sensibilidade étnica

Embora o impacto da sensibilidade étnica e racial na farmacocinética da imipramina não tenha sido estudado

extensivamente, o metabolismo da imipramina e seu metabólito ativo são governados por fatores genéticos que levam

ao metabolismo pobre e extensivo do fármaco e seu metabólito em diferentes populações.

Estudos clínicos

Não há estudos clínicos recentes realizados com Tofranil®

para as indicações reivindicadas.

Dados de segurança pré-clínicos

Testes de mutagenicidade em camundongos forneceram resultados contraditórios. Um estudo de carcinogenicidade em

ratos em dieta não resultou em nenhuma evidência de um potencial carcinogênico da imipramina. Estudos

experimentais, realizados com quatro espécies (camundongo, rato, coelho e macaco), levaram a conclusão de que a

administração oral de imipramina não possui potencial teratogênico. Estudos com altas doses de imipramina

administradas parenteralmente resultaram principalmente em toxicidade materna grave e efeitos embriotóxicos, sendo,

portanto não conclusivos quanto a efeitos teratogênicos.

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Hipersensibilidade conhecida à imipramina ou aos componentes da formulação ou sensibilidade cruzada a

antidepressivos tricíclicos do grupo dos dibenzazepínicos.

Tofranil®

Pamoato não pode ser administrado em combinação ou no intervalo de 14 dias antes ou após o tratamento

com um inibidor da MAO (veja “Interações medicamentosas”). O tratamento concomitante com inibidores reversíveis

seletivos da MAO-A, como a moclobemida, também é contraindicado.

Infarto do miocárdio recente.

As cápsulas de Tofranil®

Pamoato não devem ser utilizadas em crianças e adolescentes por ter seu potencial de

superdose aguda aumentado, em decorrência da alta potência unitária por cápsula.

Risco de suicídio

O risco de suicídio é inerente à depressão grave e pode persistir até que ocorra remissão significativa. Pacientes com

distúrbios depressivos, tanto adultos quanto pediátricos, podem apresentar piora da depressão e/ou comportamento

suicida ou outros sintomas psiquiátricos, se estiverem ou não sob medicação antidepressiva. Os antidepressivos

aumentaram o risco de pensamento e comportamento suicida em estudos de curta duração em crianças, adolescentes e

adultos jovens com idade inferior a 25 anos com distúrbios depressivos e outros distúrbios psiquiátricos.

Todos os pacientes em tratamento com Tofranil®

Pamoato em qualquer indicação devem ser observados com atenção

quanto à piora do quadro clínico, comportamento suicida ou outros sintomas psiquiátricos (veja “Reações adversas”),

especialmente durante a fase inicial do tratamento ou na troca de dosagens do medicamento.

As modificações de esquema terapêutico, incluindo a possível descontinuação do medicamento, devem ser consideradas

nesses pacientes, especialmente se forem alterações graves no quadro clínico, de início repentino, ou ainda, se não fizer

parte dos sintomas apresentados pelo paciente (veja também “Descontinuação do tratamento” nesta seção –

“Advertências e Precauções”).

Familiares e cuidadores de pacientes adultos e pediátricos em tratamento com antidepressivos tanto nas indicações

psiquiátricas quanto nas não psiquiátricas, devem estar atentos quanto à necessidade de monitorá-los nas situações de

emergência decorrentes do aparecimento de outros sintomas psiquiátricos (veja “Reações adversas”) ou decorrentes do

comportamento suicida, e relatar tais sintomas imediatamente ao médico.

As prescrições de Tofranil®

Pamoato devem corresponder à menor quantidade de cápsulas consistente com o bom

gerenciamento dos sintomas do paciente, para que o risco de superdose seja reduzido.

Outros efeitos psiquiátricos

Muitos dos pacientes portadores de distúrbio de pânico apresentam intensificação dos sintomas de ansiedade no início

do tratamento com antidepressivos tricíclicos (veja “Posologia”). Esse aumento paradoxal inicial na ansiedade é mais

pronunciado durante os primeiros dias de tratamento e, em geral, diminui dentro de duas semanas.

Observou-se, ocasionalmente, a ativação de psicoses em pacientes esquizofrênicos que utilizaram antidepressivos

tricíclicos.

Observaram-se também relatos de episódios hipomaníacos e maníacos durante a fase depressiva, em pacientes com

distúrbio afetivo cíclico em tratamento com um antidepressivo tricíclico. Em tais casos pode ser necessário reduzir-se a

dose de Tofranil®

Pamoato ou retirá-lo e administrar um agente antipsicótico. Após diminuição de tais episódios, a

terapia com Tofranil®

drágeas pode ser retomada, se necessário, em baixa dose.

Em pacientes pré-dispostos, os antidepressivos tricíclicos podem provocar psicoses farmacogênicas (delírios),

particularmente à noite. Estas desaparecem dentro de poucos dias após a descontinuação do tratamento.

Distúrbios cardíacos e vasculares

Deve ser administrado com especial cuidado a pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente os portadores

de insuficiência cardiovascular, distúrbios de condução (ex.: bloqueio atrioventricular graus I a III) ou arritmias. A

monitoração da função cardíaca e o ECG são indicados em tais pacientes.

Casos isolados de prolongamento QTc e casos muito raros de taquicardia ventricular e morte súbita inexplicada têm

acontecido nas doses terapêuticas de Tofranil®

os quais têm ocorrido primariamente junto com a superdose, mas

também em poucos relatos de comedicação a qual por si só pode levar ao prolongamento do intervalo QTc (ex:

tioridazina).

Antes de se iniciar o tratamento com Tofranil®

Pamoato, é aconselhável verificar a pressão arterial, uma vez que

pacientes com hipotensão postural ou circulação lábil poderão sofrer queda na pressão arterial.

Síndrome serotoninérgica

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Devido ao risco de toxicidade serotoninérgica, é aconselhável aderir a doses recomendadas e qualquer aumento de dose

deve ser feito com precaução, caso outros agentes serotoninérgicos sejam coadministrados. Síndrome serotoninérgica,

com sintomas como hiperpirexia, agitação, mioclonias, convulsão, delírio e coma pode ocorrer possivelmente quando a

imipramina é administrada com medicações serotoninérgicas como inibidores seletivos da recaptação de serotonina

(ISRS), e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), antidepressivos tricíclicos ou lítio (veja

“Interações medicamentosas”).

Convulsões

Sabe-se que os antidepressivos tricíclicos diminuem o limiar de convulsão; portanto, Tofranil®

Pamoato deve ser

utilizado com extremo cuidado em pacientes com epilepsia e outras alterações, tais como, danos cerebrais de etiologia

variada, uso concomitante de neurolépticos, retirada de álcool ou de fármacos com propriedades anticonvulsivas (ex.:

benzodiazepínicos). Parece que a ocorrência de crises convulsivas é dose-dependente. Portanto, a dose diária total

recomendada de Tofranil®

Pamoato não deve ser excedida.

Como ocorre com outros antidepressivos tricíclicos, Tofranil®

Pamoato somente poderá ser administrado com terapia

eletroconvulsiva sob cuidadosa supervisão.

Efeitos anticolinérgicos

Por suas propriedades anticolinérgicas, Tofranil®

Pamoato deve ser utilizado com cuidado em pacientes com história de

pressão intraocular aumentada, glaucoma de ângulo agudo ou retenção urinária (ex.: doenças da próstata).

O lacrimejamento reduzido e o acúmulo de secreções mucoides, decorrentes das propriedades anticolinérgicas dos

antidepressivos tricíclicos, podem causar danos ao epitélio da córnea em pacientes com lentes de contato.

Populações com tratamento específico

Deve-se ter cuidado ao administrar-se antidepressivos tricíclicos a pacientes com doença hepática ou renal grave e

tumores da medula adrenal (ex.: feocromocitoma, neuroblastoma), nos quais tais fármacos poderão provocar crises

hipertensivas.

É indicado cuidado em pacientes portadores de hipertireoidismo ou em pacientes em tratamento concomitante com

agentes tireoidianos, pela possibilidade de toxicidade cardíaca.

Em pacientes com doenças hepáticas é recomendada a monitoração periódica dos níveis das enzimas hepáticas.

Recomenda-se cuidado em pacientes com constipação crônica. Antidepressivos tricíclicos podem causar íleo paralítico,

especialmente em pacientes acamados.

Aumento nas cáries dentárias tem sido relatado durante tratamentos prolongados com antidepressivos tricíclicos.

Verificações dentárias regulares são, portanto, recomendáveis durante os tratamentos prolongados.

Contagem de células brancas do sangue

Embora tenham sido relatados apenas em casos isolados, de alterações na contagem das células brancas sanguíneas com

uso de imipramina, é recomendada a contagem periódica de células sanguíneas e a monitoração de sintomas tais como

febre e faringoamigdalites, especialmente durante os primeiros meses da terapia e durante tratamentos prolongados.

Anestesia

Antes de anestesia local ou geral, o anestesista deve ser avisado de que o paciente está fazendo uso de Tofranil®

Pamoato (veja “Interações medicamentosas”).

Descontinuação do tratamento

A retirada abrupta da medicação deve ser evitada, pelas possíveis reações adversas. Caso seja decidido descontinuar o

tratamento, a medicação deve ser afilada, o mais rápido possível, lembrando-se que a descontinuação repentina pode ser

associada a determinados sintomas (veja os riscos da descontinuação do Tofranil®

Pamoato dentro do item “Reações

adversas”).

Dirigir veículos e/ou operar máquinas

Pacientes sob tratamento com Tofranil®

Pamoato devem ser alertados sobre a possível ocorrência de visão embaçada,

tonturas, outros sintomas do sistema nervoso e transtornos psiquiátricos associados (alucinações, convulsões,

sonolência, confusão, desorientação, delírio, etc); nesses casos, eles não devem dirigir, operar máquinas ou executar

qualquer atividade que requeira estado de alerta. Os pacientes devem também ser alertados de que o álcool ou outras

drogas podem potencializar esses efeitos (veja “Interações medicamentosas”).

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Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção

podem estar prejudicadas.

Gravidez

Uma vez que existem relatos isolados sobre uma possível correlação entre o uso de antidepressivos tricíclicos e a

ocorrência de efeitos adversos no feto (distúrbios no desenvolvimento), o tratamento com Tofranil®

Pamoato durante a

gravidez deve ser evitado e apenas considerado se os benefícios para a mãe justificarem o potencial de risco para o feto.

Recém-nascidos cujas mães receberam antidepressivos tricíclicos até o parto apresentaram durante as primeiras horas

ou os primeiros dias sintomas de retirada do fármaco, tais como dispneia, letargia, cólica, irritabilidade, hipotensão ou

hipertensão, tremor ou espasmos. Para se evitar a ocorrência desses sintomas, o tratamento com Tofranil®

Pamoato

deverá, se possível, ser gradualmente descontinuado, pelo menos 7 semanas antes da data prevista para o parto.

Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram

risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Este medicamento pertence à categoria de risco C na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Como a imipramina e seu metabólito desipramina passam para o leite materno em pequenas quantidades, o tratamento

com Tofranil®

Pamoato deverá ser gradualmente descontinuado, ou a mãe orientada a suspender a amamentação.

Populações especiais

Pacientes idosos: Tofranil®

deve ser administrado com precaução em pacientes idosos, pois tais pacientes são

particularmente suscetíveis aos efeitos adversos anticolinérgicos (por exemplo, delírio, íleo paralítico), neurológicos,

psiquiátricos e cardiovasculares (por exemplo, hipotensão ortostática) efeitos adversos dos antidepressivos tricíclicos.

Sua capacidade de metabolizar e eliminar fármacos pode estar reduzida, levando a um risco de elevadas concentrações

plasmáticas, em doses terapêuticas (veja “Farmacocinética”). Por isso devem ser administradas doses baixas, de

preferência na hora de dormir para esses pacientes (veja “Posologia”) e monitorização da função cardíaca e ECG é

indicada.

Insuficiência hepática: Uma vez que os antidepressivos tricíclicos são metabolizados no fígado, os mesmos devem ser

usados com precaução em pacientes com insuficiência hepática e monitorização periódica da função hepática é

recomendada. (veja “Posologia”)

Insuficiência renal: Tofranil®

deve ser administrado com precaução em pacientes com insuficiência renal devido ao

Interações resultando em contraindicação

• Inibidores da MAO: não administrar Tofranil®

Pamoato por ao menos 2 semanas após interrupção de tratamento com

inibidores da MAO (há risco de sintomas graves, tais como crise hipertensiva, hiperpirexia e aqueles consistentes com a

síndrome serotoninérgica, por exemplo mioclonia, agitação, crises convulsivas, delírio e coma). O mesmo se aplica

quando da administração de um inibidor da MAO, após tratamento prévio com Tofranil®

Pamoato. Em ambos os casos,

o tratamento com Tofranil®

Pamoato ou com inibidor da MAO deverá ser inicialmente administrado em pequenas

doses, sendo gradualmente aumentado, e seus efeitos monitorados (veja “Contraindicações”).

Evidências sugerem que os antidepressivos tricíclicos podem ser administrados 24 horas após um inibidor reversível da

MAO-A, tal como a moclobemida, mas o período de washout (intervalo) de duas semanas deve ser observado, se um

inibidor da MAO-A for administrado após a utilização de um antidepressivo tricíclico.

Interações resultando em uso concomitante não recomendado

• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS): ISRS como a fluoxetina, paroxetina, sertralina ou

citalopram são potentes inibidores da CYP2D6. A fluoxetina é um potente inibidor da CYP1A2 e um inibidor moderado

da CYP2D6. Assim, a coadministração de ISRS e Tofranil®

pode resultar em exposição e acúmulo aumentados de

imipramina e desipramina. Ajustes de dose de Tofranil®

podem ser necessários.

• Agentes antiarrítmicos: agentes antiarrítmicos, tais como quinidina, que são inibidores potentes da CYP2D6 não

devem ser administrados em combinação com antidepressivos tricíclicos.

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• Agentes serotonérgicos: a coadmministração pode levar a efeitos cumulativos no sistema serotoninérgico. A

síndrome serotoninérgica pode ocorrer possivelmente quando a imipramina é coadministrada com medicações como

ISRSs, IRSN, antidepressivos tricíclicos ou lítio (veja “Advertências e Precauções”).

• Agentes anticolinérgicos: os antidepressivos tricíclicos podem potencializar os efeitos desses fármacos nos olhos, no

sistema nervoso central, no intestino e na bexiga (ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, anti-histamínicos,

atropina, biperideno).

• Depressores do SNC: os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito do álcool e de outras substâncias

depressoras centrais (ex.: barbitúricos, benzodiazepínicos ou anestésicos gerais).

Drogas que prolongam o intervalo QT

Prolongamento do intervalo QT e torsades de pointes podem ocorrer com a coadministração de imipramina, com

medicamentos que têm o potencial para prolongar o intervalo QT (por exemplo: tioridazina, cisaprida, trimoxazole)

(veja “Advertências e Precauções”).

Interações a serem consideradas

Interações que resultam em aumento do efeito de Tofranil®

• Antipsicóticos: a coadministração pode resultar em aumento da concentração plasmática dos antidepressivos

tricíclicos, uma redução no limiar de convulsão e crises convulsivas. A combinação com tioridazina pode produzir

arritmias cardíacas graves.

• Antifúngicos orais, terbinafina: a coadministração de Tofranil®

com terbinafina, um potente inibidor da CYP2D6,

pode resultar em acúmulo e exposição aumentados de imipramina e desipramina. Portanto, ajustes de dose de Tofranil®

podem ser necessários quando coadministrado com terbinafina.

• Cimetidina, metilfenidato: esses fármacos podem aumentar a concentração plasmática dos antidepressivos

tricíclicos; portanto, a dosagem do agente tricíclico deverá ser reduzida. A coadministração com histamina 2 (H2),

antagonista do receptor, e cimetidina (inibidor de diversas enzimas P450, incluindo a CYP2D6 e CYP3A4), pode

aumentar as concentrações plasmáticas de antidepressivos tricíclicos. A dose da imipramina deve ser reduzida quando

coadministrado com cimetidina e metilfenidato.

Bloqueadores do canal de cálcio

• Verapamil, diltiazem: podem aumentar a concentração plasmática de imipramina interferindo em seu metabolismo.

• Estrógenos: há evidências de que, algumas vezes, os estrógenos podem paradoxalmente reduzir os efeitos de

Tofranil®

e ainda ao mesmo tempo causar a sua toxicidade. Contraceptivos orais podem inibir o metabolismo da

imipramina e aumentar sua concentração plasmática.

Interações que resultam na diminuição do efeito de Tofranil®

Indutores de enzimas hepáticas

A administração concomitante de drogas conhecidas por induzir as enzimas do CYP450 particularmente CYP3A4,

CYP2C19, e / ou CYP1A2 pode acelerar o metabolismo e diminuir as concentrações de imipramina. Indutores de

enzimas, como os antiepiléticos (ex.: barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, nicotina), podem acelerar o metabolismo e

diminuir a concentração plasmática da imipramina, resultando em eficácia reduzida. Os níveis plasmáticos da fenitoína

e da carbamazepina podem aumentar, com os efeitos adversos correspondentes. Pode ser necessário ajustar-se a dose

desses fármacos.

Interações que afetam outras drogas

• Bloqueadores adrenérgicos neuronais: Tofranil®

Pamoato pode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo da

guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e alfa-metildopa. Os pacientes que necessitem de comedicação para

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hipertensão deverão, portanto, ser tratados com anti-hipertensivos de mecanismo de ação diferente (ex.: diuréticos,

vasodilatadores, betabloqueadores).

• Anticoagulantes: antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito anticoagulante de fármacos cumarínicos

pela inibição de seu metabolismo hepático. A monitoração cuidadosa da protrombina plasmática é, portanto,

recomendada.

• Fármacos simpatomiméticos: Tofranil®

Pamoato pode potencializar os efeitos cardiovasculares da adrenalina,

noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina (ex.: anestésicos locais).

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Tofranil®

75 mg:

Características físicas: cápsula de cor vermelho coral opaco.

150 mg:

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Adultos

Tofranil®

Pamoato deve ser usado somente se houver necessidade de doses diárias de 75 mg ou mais.

A posologia e o modo de administração (oral ou parenteral) devem ser determinados individualmente e adaptados de

acordo com a condição clínica de cada paciente.

pode ser administrado com ou sem alimento.

O objetivo deve ser o de atingir um ótimo efeito, mantendo-se as doses as mais baixas possíveis, sendo a posologia

aumentada com cautela. Estes últimos, em geral, apresentam uma resposta mais acentuada a Tofranil®

drágeas do que

os pacientes de idade intermediária. Portanto, recomenda-se que o tratamento se inicie com Tofranil®

drágeas de 10 ou

25 mg.

Doses de Tofranil®

Pamoato superiores a 75 mg/dia podem ser dadas, uma vez por dia, após a determinação da dose

ideal. A dose diária pode ser administrada ao deitar. Em alguns pacientes pode ser necessário administrar-se Tofranil®

em doses divididas.

Após a resposta ter sido obtida, a terapia de manutenção deve ser continuada na dose ideal para evitar a recaída. A

duração do tratamento de manutenção e a necessidade de tratamento adicional deverão ser revistas periodicamente. A

interrupção abrupta de antidepressivos deve ser evitada, incluindo a terapia com Tofranil®

Pamoato devido a possíveis

reações adversas devido à variedade de sintomas de abstinência e possível agravamento do estado psiquiátrico.

 Depressão e síndromes depressivas:

Pacientes ambulatoriais: iniciar o tratamento com Tofranil®

drágeas de 25 mg, 1-3 vezes ao dia (veja informação

técnica para essa apresentação). Aumentar a dosagem diária gradualmente para 150-225 mg. A dose de manutenção,

que deverá ser determinada individualmente por meio da redução cautelosa da dosagem, usualmente é de 100 mg ao dia

ou menos. Se a dose diária necessária for de 75 mg ou mais, podem ser utilizadas as cápsulas de Tofranil®

Pamoato.

Pacientes hospitalizados: iniciar o tratamento com cápsulas de Tofranil®

Pamoato 75 mg uma vez ao dia. Aumentar a

dosagem gradativamente até que seja atingida uma dose de 225 mg, e manter essa dose até que a condição do paciente

apresente melhora. Em casos graves, a dose poderá ser aumentada para 300 mg ao dia. Uma vez constatada uma

melhora evidente, a dose de manutenção deverá ser determinada de acordo com as exigências individuais de cada

paciente (geralmente 100-150 mg ao dia). Quando forem necessárias doses menores ou um ajuste de dosagem mais

gradual, podem ser utilizadas as drágeas de Tofranil®

.

 Transtorno do pânico:

Iniciar o tratamento com 1 drágea de Tofranil®

10 mg ao dia. Dependendo de como o medicamento for tolerado,

aumentar a dosagem até que seja obtida a resposta desejada. A dosagem diária varia extremamente de paciente para

VPS4 = Tofranil Pamoato_Bula_Profissional

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paciente e situa-se entre 75 e 150 mg. Se necessário, a dosagem poderá ser aumentada para 225 mg. É recomendável

não descontinuar o tratamento antes de 6 meses. Durante esse período, a dose de manutenção deve ser reduzida

lentamente. Se a dose diária necessária for de 75 mg ou mais, podem ser utilizadas as cápsulas de Tofranil®

 Condições dolorosas crônicas:

A dosagem deverá ser individualizada (25-300 mg ao dia). Em geral, uma posologia diária de 25-75 mg é suficiente. Se

a dose diária necessária for de 75 mg ou mais, podem ser utilizadas as cápsulas de Tofranil®

Pacientes idosos:

Os pacientes idosos geralmente apresentam uma maior resposta a Tofranil®

que os pacientes de faixas etárias

intermediárias, portanto uma dose inicial mais baixa deve ser utilizada e a dose deve ser aumentada cautelosamente.

Iniciar o tratamento com 10 mg de Tofranil®

10 mg ao dia. Aumentar gradualmente a dosagem para 30-50 mg diários

(nível ideal), que deve ser atingido após cerca de 10 dias. A dose diária ideal deve ser mantida até o final do tratamento.

Normalmente, não é necessário administrar-se mais do que 75 mg ao dia para esses pacientes. Se a dose diária

necessária for de 75 mg, podem ser utilizadas as cápsulas de Tofranil®

Pamoato. Se necessário, doses superiores às

recomendadas devem ser utilizadas com precaução em pacientes idosos (veja “Advertências e Precauções” e

“Farmacocinética”).

Crianças e adolescentes:

Pamoato não deve ser administrado em crianças e adolescentes por ter seu potencial de superdose aguda

aumentado, em decorrência da alta potência unitária por cápsula.

Insuficiência renal:

deve ser administrado com precaução em pacientes com insuficiência renal e a função renal deve ser

monitorada periodicamente (veja “Advertências e Precauções” e “Farmacocinética”).

Insuficiência hepática:

deve ser administrado com precaução em pacientes com insuficiência hepática e a função hepática deve ser

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As reações adversas são geralmente suaves e transitórias, desaparecendo com a continuidade do tratamento ou com a

redução da dosagem. Elas não estão sempre correlacionadas com os níveis plasmáticos do fármaco ou com a dosagem.

Frequentemente é difícil distinguir-se certos efeitos adversos de sintomas da depressão, tais como fadiga, distúrbios do

sono, agitação, ansiedade, constipação e boca seca.

Se ocorrerem reações adversas neurológicas ou psíquicas graves, a administração de Tofranil®

Pamoato deverá ser

suspensa.

As reações adversas a seguir podem ocorrer com o cloridrato de imipramina ou com o pamoato de imipramina.

As reações adversas dos estudos clínicos e experiência pós-comercialização estão listadas de acordo com a classe de

sistemas de órgãos do MedDRA. As reações adversas (Tabela 1) são classificadas pela frequência, com as mais

frequentes primeiro, utilizando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1 / 10); comum (≥ 1 / 100, <1 / 10), incomum (≥

1 / 1000, <1 / 100), raros (≥ 1 / 10000, <1 / 1000), muito raros (<1 / 10000), incluindo relatos isolados e desconhecidos

(experiência pós-comercialização).

Infecções e infestações

Muito raro: Cáries dentárias

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Muito raro: Leucopenia, agranulocitose, eosinofilia, trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Muito raro: Reação anafilática

Distúrbios endócrinos

Muito raro: Secreção hormonal antidiurética inapropriada

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Distúrbios do metabolismo e nutrição

Muito comum: Aumento de peso

Comum: Anorexia

Muito raro: Aumento da glicose sanguínea, redução da glicose sanguínea, diminuição do

peso.

Distúrbios psiquiátricos

Comum: Inquietação, confusão, delírio, alucinações, ansiedade, agitação, mania,

hipomania, distúrbio da libido, distúrbio do sono, desorientação.

Raro: Distúrbio psicótico

Muito raro: Agressividade

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum: Tremor

Comum: Tontura, dor de cabeça, sonolência, parestesia.

Raro: Convulsão

Muito raro: Mioclonia, distúrbio extrapiramidal, ataxia, distúrbio da fala,

eletroencefalograma anormal.

Distúrbios dos olhos

Comum: Visão borrada, distúrbio de acomodação visual, diminuição do

lacrimejamento.

Muito raro: Midríase, glaucoma.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Muito raro: "Tinnitus"

Distúrbios cardíacos

Muito comum: Taquicardia sinusal, anormalidades no eletrocardiograma (ex: alterações nas

ondas ST e T).

Comum: Arritmias, palpitações, distúrbios de condução (ex: ampliação do complexo

QRS, bloqueio de ramo, alteração PQ).

Muito raro: Parada cardíaca, prolongamento do intervalo QT, arritmia ventricular,

taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, “torsades de pointes”.

Distúrbios vasculares

Muito comum: Rubores, hipotensão ortostática.

Muito raro: Púrpura, petéquias, vasoespasmo, aumento da pressão arterial.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínico

Muito raro: Alveolite alérgica (com ou sem eosinofilia).

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum: Boca seca, constipação.

Comum: Náusea, vômito.

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Muito raro:

Desconhecido:

Íleo paralítico, estomatite, distúrbios abdominais, ulceração na língua.

Disgeusia.

Distúrbios hepatobiliares

Comum: Teste da função do fígado anormal.

Muito raro: Hepatite (com ou sem icterícia).

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Muito comum: Hiperidrose

Comum: Dermatite alérgica, rash, urticária.

Muito raro: Prurido, reações de fotossensibilidade, alopécia, hiperpigmentação da pele.

Distúrbios renais e urinários

Comum: Distúrbios da micção

Muito raro: Retenção urinária

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama

Muito raro: Hipertrofia da mama, galactorreia.

Distúrbios gerais e condições no sítio de administração

Comum: Fadiga

Muito raro: Astenia, edema (local ou generalizada), pirexia, morte súbita.

Fratura óssea

Os estudos epidemiológicos, realizados principalmente em pacientes com 50 anos de idade, mostram um aumento do

risco de fraturas ósseas em pacientes que recebem ISRSs e antidepressivos tricíclicos. O mecanismo que leva a esse

risco é desconhecido.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.