Bula do Tresiba para o Profissional

TresibaTM

FlexTouchTM

NOVO NORDISK FARM. DO BRASIL LTDA.

SISTEMA DE APLICAÇÃO 3 ML

SOLUÇÃO INJETÁVEL

100 UI/ML

Tresiba™ - Bula Profissional de Saúde (2013, CCDS 03.DEC.2012 v.4) Página 1 de 26

Tresiba™ FlexTouch™

insulina degludeca

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Tresiba™ FlexTouch™ 100 U/mL

APRESENTAÇÕES

Tresiba™ FlexTouch™ 100 U/mL - embalagem com 1 sistema de aplicação preenchido com 3 mL de solução injetável de insulina

degludeca.

VIA SUBCUTÂNEA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

1 mL de solução contém:

insulina degludeca ......................................................................................................................................................................... 100 U

(equivalente a 3,66 mg de insulina degludeca).

Cada sistema de aplicação preenchido contém 3 mL equivalentes a 300 unidades. O sistema de aplicação preenchido pode fornecer

uma dose máxima de 80 unidades em uma única injeção com incrementos de dose de 1 unidade.

Excipientes: glicerol, metacresol, fenol, acetato de zinco, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

A insulina degludeca é produzida por tecnologia do DNA recombinante em Saccharomyces cerevisiae.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tresiba™ (insulina degludeca) é indicada para o tratamento do diabetes mellitus.

Foram realizados 11 estudos clínicos, treat to target (com tratamento para meta glicêmica estabelecida), multinacionais, abertos,

controlados, randomizados, paralelos, com duração de 26 ou 52 semanas, expondo 4275 pacientes à insulina degludeca

(1102 com diabetes mellitus tipo 1 e 3173 com diabetes mellitus tipo 2). A eficácia e segurança foram confirmadas com dose única

diária de insulina degludeca, na mesma hora do dia e em horários flexíveis tanto para o início quanto na intensificação da

insulinoterapia.

Tresiba™ melhora efetivamente o controle glicêmico conforme avaliado pela HbA1c. Foi confirmada não-inferioridade na alteração

da HbA1c do início até o final do estudo tratando o paciente para o alvo estabelecido de glicemia em todos os estudos contra todos os

comparadores, exceto contra sitagliptina, onde a insulina degludeca foi significativamente superior. A não inferioridade da HbA1c

foi também confirmada para aplicação no mesmo período do dia e em esquemas de horário de aplicação flexíveis em portadores de

diabetes tipos 1 e 2 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

.

Nos estudos treat to target em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, Tresiba™ forneceu o mesmo nível de controle

glicêmico enquanto manteve a redução do risco de hipoglicemia nas 24 horas, quando o horário da aplicação é alterado de um dia

para outro em comparação com a administração no mesmo horário todos os dias 4, 8

Tresiba™ reduz a glicemia de jejum mais do que a insulina glargina em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, mais do

que a insulina detemir em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e mais do que a sitagliptina em pacientes com diabetes mellitus

tipo 2.

No diabetes mellitus tipo 2 um estudo clínico treat to target envolvendo pacientes em início da insulinoterapia mostrou uma

taxa de hipoglicemia noturna confirmada 36% menor (definida como episódios entre a meia-noite e as seis horas da

manhã, confirmada pela glicemia < 54 mg/dL (3,1 mmol/L) ou pelo paciente necessitar de assistência de outra pessoa) com

Tresiba™ uma vez ao dia em comparação com a insulina glargina, ambos em combinação com antidiabéticos orais (ADO). Em um

estudo clínico treat to target, que avaliou a terapia basal/bolus em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, Tresiba™ mostrou uma

redução no risco de hipoglicemia nas 24 horas e noturna em comparação com a insulina glargina 1,2

Tresiba™ - Bula Profissional de Saúde (2013, CCDS 03.DEC.2012 v.4) Página 2 de 16

A)

NúmerodeEpísódiosporPaciente

Tempo desde a Randomização (semanas)

insulina degludeca

uma vez ao dia

insulina glargina

B)

NúmerodeEpisódiosporPaciente

Período noturno: período entre 00:01 e 05:59 da manhã (ambos incluídos).

Figura 1 Episódios de hipoglicemia confirmados (A) e episódios de hipoglicemia noturna confirmados (B) – Relacionados

ao tratamento – Função cumulativa média. Diabetes mellitus tipo 2 em estudo de 52 semanas com insulina basal e

antidiabéticos orais

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Figura 2 Episódios de hipoglicemia confirmados (A) e episódios de hipoglicemia noturna confirmados (B) – Relacionados

ao tratamento - Função cumulativa média - diabetes mellitus tipo 2 em estudo de 52 semanas com antidiabéticos orais e

insulinoterapia basal-bolus.

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Os estudos clínicos treat to target com pacientes com diabetes mellitus tipo 1 com Tresiba™ versus insulina

detemir e versus insulina glargina, mostraram taxas de hipoglicemia noturna confirmada para Tresiba™ 34% e 25% inferiores,

respectivamente 6,7,8

Em uma meta-análise prospectivamente planejada com sete estudos treat to target, em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo

2, Tresiba™ foi superior em termos de menor número de episódios de hipoglicemia confirmados relacionados ao tratamento

e episódios hipoglicêmicos noturnos confirmados comparado com a insulina glargina. Os resultados demonstram que o nível mais

baixo da glicose plasmática de jejum com Tresiba™ é atingido com um menor risco de hipoglicemia. No período de manutenção, os

benefícios observados tornaram-se mais pronunciados, refletindo uma redução sustentada ou ainda maior no risco de

hipoglicemia ao longo do tempo com insulina degludeca uma vez ao dia em comparação com a insulina glargina uma vez ao

dia.1,2,3,4,6,8,9

Tabela 1 Desfechos da meta-análise de hipoglicemia

Hipoglicemia confirmada

Razão estimada de tratamento (insulina degludeca/ insulina

glargina)

Total (nas 24

horas)

Noturna

Diabetes mellitus tipo 1 + tipo 2 (agrupados) 0,91* 0,74*

Período de manutenção** 0,84* 0,68*

Indivíduos geriátricos ≥ 65 anos 0,82 0,65*

Diabetes mellitus tipo 1 1,10 0,83

Período de manutenção** 1,02 0,75*

Diabetes mellitus tipo 2 0,83* 0,68*

Período de manutenção** 0,75* 0,62*

Terapia basal isolada em pacientes sem uso prévio de

insulina

0,83* 0,64*

*estatisticamente significante **episódios a partir da semana 16

Não há desenvolvimento clínico relevante de anticorpos anti-insulina após tratamento de longo prazo com Tresiba™.

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Dados de Estudos Clínicos

Tabela 2 Diabetes Mellitus tipo 1 6, 7

Pacientes com diabetes mellitus tipo 1

randomizados para 52 semanas de

tratamento

randomizados para 26 semanas de

Tresiba™ uma

vez ao dia +

insulina asparte

uma vez ao dia +

insulina detemir

+ insulina

asparte

N 472 157 302 153

HbA1c(%)

Final do estudo 7,3 7,3 7,3 7,3

Variação média inicial -0,40 -0,39 -0,73 -0,65

Diferença estimada entre

os tratamentos

(Tresiba™ -

comparador) [95%IC]

-0,01 [-0,14; 0,11] -0,09 [-0,23; 0,05]

Glicemia de jejum (mmol/L)(mg/dL)

Final do estudo 7,8 (141,0) 8,3 (149,0) 7,3 (131,3) 8,9 (160,8)

Variação média inicial -1,27 (-22,94) -1,39 (-25,09) -2,60 (-46,80) -0,62 (-11,26)

-0.33 [-1.03; 0.36]

(-5.97 [-18.50; 6.56])

-1.66 [-2.37; -0.95]

(-29.84 [-42.64; -17.05])

Taxa de hipoglicemia / paciente / ano de exposição

Hipoglicemia grave 0,21 0,16 0,31 0,39

Hipoglicemia

confirmada

42,54 40,18 45,83 45,69

Relação entre os

tratamentos (Tresiba™ /

comparador) [95% IC]

1,07 [0,89; 1,28] 0,98 [0,80; 1,20]

Hipoglicemia noturna

4,41 5,86 4,14 5,93

0,75 [0,59; 0,96] 0,66 [0,49; 0,88]

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Tabela 3 Diabetes Mellitus tipo 2 2, 3

Pacientes com diabetes mellitus

tipo 2 randomizados para

52 semanas de tratamento

Pacientes com diabetes mellitus tipo

2 randomizados para 26 semanas de

tratamento, 200 U/mL

Tresiba™

uma vez ao

dia + ADO(s)

(+ met  DPP-

IV)

glargina uma

ADO(s)

dia + met ±

DPP-IV

met ± DPP-IV

N 773 257 228 229

Final do estudo 7,1 7,0 7,0 6,9

Variação média inicial -1,06 -1,19 -1,30 -1,32

(Tresiba™ / comparador)

[95% IC]

0,09 [-0,04; 0,22] 0,04 [-0,11; 0,19]

Final do estudo 5,9 (106,2) 6,4 (114,7) 5,9 (105,7) 6,3 (113,1)

Variação média inicial -3,76 (-67,75) -3,30 (-59,45) -3,70 (-66,74) -3,38 (-60,90)

-0.43 [-0.74; -0.13]

(-7.83 [-13.34; -2.31])

-0.42 [-0.78; -0.06]

(-7.59 [-14.09; -1.09])

Hipoglicemia grave 0 0,02 0 0

1,52 1,85 1,22 1,42

0,82 [0,64; 1,04] 0,86 [0,58; 1,28]

0,25 0,39 0,18 0,28

0,64 [0,42; 0,98] 0,64 [0,30; 1,37]

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Tabela 4 Diabetes Mellitus tipo 2 1, 5

Pacientes com diabetes mellitus tipo 2

± ADO(s)

(insulina asparte

três vezes ao dia

 met  PIO)

insulina asparte ±

três vezes ao dia 

met  PIO)

( met 

SU/glinida  PIO)

Sitagliptina

+ ADO(s)

SU/glinida 

PIO)

N 744 248 225 222

Final do estudo 7,1 7,1 7,2 7,7

Variação média inicial -1,17 -1,29 -1,56 -1,22

(Tresiba™ /

0,08 [-0,05; 0,21] -0,43 [-0,61; -0,24]

Final do estudo 6,8 (121,7) 7,1 (127,3) 6,2 (111,6) 8,5 (153,7)

Variação média inicial -2,44 (-43,95) -2,14 (-38,55) -3,22 (-57,99) -1,39 (-25,09)

-0.29 [-0.65; 0.06]

(-5.24 [-11.62; 1.14])

-2.17 [-2.59; -1.74]

(-39.07 [-46.75; -31.39])

Hipoglicemia grave 0,06 0,05 0,01 0

11,09 13,63 3,07 1,26

0,82 [0,69; 0,99] 3,81 [2,40; 6,05]

1,39 1,84 0,52 0,30

0,75 [0,58; 0,99] 1,93 [0,90 4,10]

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Tabela 5 Diabetes Mellitus tipo 2 uma vez ao dia ou esquema flexível 4

Pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 randomizados para 26 semanas de tratamento com

Tresiba™, em dose única diária (com a refeição principal da noite) ou em esquema de dose flexível

(intervalos entre as doses de 8 ou 40 horas aproximadamente) ou insulina glargina uma vez ao dia

como parte da terapia combinada com um ou dois dos seguintes antidiabéticos orais (SU, metformina

ou pioglitazona).

vez ao dia

(Flex)

N 228 229 230

Final do estudo 7,3 7,2 7,1

Variação média inicial -1,07 -1,28 -1,26

Diferença estimada entre os tratamentos

(Tresiba™ / comparador) [95% IC]

0,04 [-0,12; 0,20]

(Tresiba™ uma vez ao dia (fixo flexível)

- Tresiba™ uma vez ao dia) [95% IC]

-0,13 [-0,29; 0,03]

Final do estudo 5,8 (104,5) 5,8 (105,3) 6,2 (112,1)

Variação média inicial -2,91 (-52,43) -3,15 (-56,82) -2,78 (-50,11)

-0,42 [-0,82; -0,02]

(-7,53 [-14,72; -0,35])

- Tresiba™ uma vez ao dia) [95%IC]

0.05 [-0.45; -0.35]

(-0.88 [-8.07; 6.32])

Hipoglicemia grave 0,02 0,02 0,02

Hipoglicemia confirmada 3,63 3,64 3,48

Relação entre os tratamentos (Tresiba™

/ comparador) [95% IC]

1,03 [0,75; 1,40]

1,10 [0,79; 1,52]

Hipoglicemia noturna confirmada 0,56 0,63 0,75

0,77 [0,44; 1,35]

1,18 [0,66; 2,12]

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Referências:

1. Estudo NN1250-3582 (A 52-week randomised, controlled, open label, multicentre, multinational treat-to-target trial comparing

efficacy and safety of SIBA and insulin glargine both administered once daily in a basal-bolus regimen with insulin aspart as

mealtime insulin ± treatment with metformin, ± pioglitazone in subjects with type 2 diabetes currently treated with insulin

qualifying for intensified treatment)

2. Estudo NN1250-3579 (A 52-week randomised, controlled, open label, multicentre, multinational treat-to-target trial comparing

the efficacy and safety of SIBA and insulin glargine, both injected once daily in combination with oral anti-diabetic drugs

(OAD), in subjects with type 2 diabetes mellitus currently treated with OAD(s) and qualifying for more intensified treatment)

3. Estudo NN1250-3672 (BEGIN(tm): Low volumea trial comparing efficacy and safety of NN1250 andinsulin glargine in subjects

with type 2 diabetes)

4. Estudo NN1250-3668 (A 26 week randomised, controlled, open label,multicentre, multinational, three-arm, treat to targettrial

comparing efficacy and safety of three differentdosing regimens of either Soluble Insulin BasalAnalogue (SIBA) or insulin

glargine with or withoutcombination with OAD treatment, in subjects with type2 diabetes mellitus)

5. Estudo NN1250-3580 (A trial comparing efficacy and safety of NN1250 with sitagliptin in insulin naïve subjects with type 2

diabetes)

6. Estudo NN1250-3583 (A 52 week randomised, controlled, open label, multicentre, multinational, parallel, treat-to-target trial

comparing efficacy and safety of SIBA and insulin glargine both administered once daily in a basal-bolus regimen with insulin

aspart as mealtime insulin in subjects with type 1 diabetes)

7. NN1250-3585 (BEGIN(tm): BB T1A trial investigating the efficacy and safety of NN1250 compared to insulin detemir in

subjects with type 1 diabetes mellitus in a basal/bolus treatment regimen)

8. Estudo NN1250-3770 (A 26-week trial investigating the dosing flexibility, efficacy and safety of NN1250 in subjects with type 1

diabetes - with a 26 week extension)

9. Estudo NN1250-3586 (BEGIN(tm): ONCE ASIAA Pan Asian trial comparing efficacy and safety of insulin NN1250 and insulin

glargine as add on to OAD(s) in subjects with type 2 diabetes)

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A insulina degludeca liga-se especificamente ao receptor de insulina humana resultando nos mesmos efeitos farmacológicos da

insulina humana.

O efeito de diminuição da glicemia pela insulina degludeca é causado pela absorção facilitada da glicose após a ligação da insulina

aos receptores nos músculos e nas células adiposas e pela inibição simultânea da liberação de glicose pelo fígado.

Efeitos farmacodinâmicos

Tresiba™ é uma insulina basal de ação ultra-longa que forma multi-hexâmeros solúveis após a aplicação subcutânea, resultando

em um depósito do qual a insulina degludeca é contínua e lentamente absorvida na circulação levando a um efeito hipoglicemiante

linear e estável (vide figura 3). Durante um período de 24 horas com uma dose diária de tratamento, o efeito hipoglicemiante de

Tresiba™, em contraste com as atuais insulinas basais, foi uniformemente distribuído entre o primeiro e o segundo período de 12

horas (AUCGIR,0-12h,Estado de Equilíbrio/ AUCGIR,total,Estado de Equilíbrio = 0,5).

Tresiba™ - Bula Profissional de Saúde (2013, CCDS 03.DEC.2012 v.4) Página 10 de 16

Figura 3 Perfil médio de infusão de glicose com insulina degludeca (em estado de equilíbrio) em portadores de diabetes

mellitus tipo 2

A duração da ação de Tresiba™ é maior do que 42 horas dentro da faixa de dose terapêutica.

Em um estudo de clamp euglicêmico com duração de 42 horas, realizado no estado de equilíbrio, os indivíduos que haviam recebido

Tresiba™ 0,6 U/kg (n = 21) não apresentaram elevações da glicemia durante o período do estudo. Portanto, nestes indivíduos, a

duração da ação foi superior a 42 horas.

O estado de equilíbrio é alcançado após 2-3 dias das administrações das doses.

A ação de redução de glicemia da insulina degludeca no estado de equilíbrio mostrou variabilidade diária quatro vezes menor em

termos de coeficientes de variação (CV) para o efeito hipoglicemiante durante um intervalo de dose (AUCGIR,τ, Estado de Equilíbrio) e 2-

24 horas (AUCGIR2-24h, Estado de Equilíbrio), em comparação com a insulina glargina (vide Tabela 6).

Tabela 6 Variabilidade diária do efeito hipoglicemiante de Tresiba™ e insulina glargina no estado de equilíbrio em

portadores de diabetes mellitus tipo 1.

Insulina degludeca

(N=26)

(CV%)

Insulina glargina

(N=27)

Valor p

Variabilidade diária do efeito hipoglicemiante durante

um intervalo de dose (AUCGIR,τ, Estado de Equilíbrio)

20 82 p<0,0001

Variabilidade diária do efeito hipoglicemiante de 2 a 24

horas

(AUCGIR2-24h, Estado de Equilíbrio)

22 92 p<0,0001

CV: coeficiente de variação intra-indivíduo em %

AUCGIR,2-24h: efeito metabólico nas últimas 22 horas após a administração da dose (ou seja, não influenciado pela insulina

intravenosa durante o período do clamp glicêmico).

O efeito hipoglicemiante total da insulina degludeca aumenta linearmente com o aumento da dose.

Não há diferença clinicamente relevante na farmacodinâmica de Tresiba™ entre indivíduos adultos jovens e idosos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A ação ultra-longa da insulina degludeca deriva da sua estrutura molecular especialmente projetada. Após a

administração subcutânea, multi-hexâmeros solúveis e estáveis são formados criando um depósito de insulina no tecido

subcutâneo. Os monômeros de insulina degludeca gradualmente separam-se dos multi-hexâmeros resultando em uma liberação lenta

e contínua de insulina degludeca na circulação. Devido a estas propriedades, a insulina degludeca tem uma meia-vida longa,

resultando em um perfil farmacocinético linear e estável no estado de equilíbrio. Além disso, durante um período de 24 horas

com uma dose diária de tratamento, a exposição da insulina degludeca foi uniformemente distribuída entre o primeiro e o segundo

período de 12 horas (AUCTresiba™,0-12h,estado de equilíbrio/ AUCTresiba™,Total,estado de equilíbrio = 0,5).

Tempo após a administração (horas)

Tratamento -------- Tresiba™ 100U/mL 0,6 U/Kg

Tresiba™ - Bula Profissional de Saúde (2013, CCDS 03.DEC.2012 v.4) Página 11 de 16

As concentrações séricas no estado de equilíbrio são alcançadas após 2-3 dias das administrações das doses.

Distribuição

A afinidade da insulina degludeca com a albumina sérica resulta em uma ligação às proteínas plasmáticas > 99% no plasma

humano.

Metabolismo

A degradação da insulina degludeca é similar à da insulina humana; todos os metabólitos formados são inativos.

Eliminação

A meia-vida após a administração subcutânea é determinada pela taxa de absorção do tecido subcutâneo. A meia-vida da insulina

degludeca é de aproximadamente 25 horas independente da dose.

Linearidade

A proporcionalidade da dose na exposição total é observada após a administração subcutânea dentro da faixa de dose terapêutica. Na

comparação direta, requisitos para a bioequivalência são cumpridos para Tresiba™ 100 U/mL (com base na AUCTresiba™,τ, Estado de

Equilíbrio e Cmax, Tresiba™, Estado de Equilíbrio).

Gênero

Não há diferença entre os gêneros nas propriedades farmacocinéticas de Tresiba™.

Idosos, insuficiência renal ou hepática

Não há diferença na farmacocinética da insulina degludeca entre pacientes idosos e jovens, ou entre indivíduos saudáveis e

indivíduos com insuficiência renal ou hepática.

Crianças e adolescentes

As propriedades farmacocinéticas da insulina degludeca foram investigadas em crianças (6-12 anos) e adolescentes (12-17 anos) e

comparadas com as dos adultos com diabetes mellitus tipo 1. As propriedades de ação ultra-longa de Tresiba™ observadas em

adultos são preservadas nas crianças e adolescentes. A exposição total após uma única dose fixa é maior em crianças/adolescentes

do que em adultos com diabetes mellitus tipo 1.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram preocupações de segurança para os humanos com base em estudos de segurança farmacológica,

toxicidade de dose repetida, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.

A taxa de mitogênese relativa à potência metabólica para insulina degludeca mantém-se inalterada em comparação com a insulina

humana.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes listados no item “Composição”.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Hipoglicemia

A omissão de uma refeição ou a realização de exercícios físicos vigorosos não planejados podem causar hipoglicemia.

Pode ocorrer hipoglicemia se a dose de insulina for muito elevada em relação às necessidades de insulina (vide Reações Adversas e

Superdose).

Pacientes cujo controle glicêmico encontra-se muito melhorado (por exemplo, pela terapia insulínica intensificada) podem

apresentar alteração em seus sintomas habituais de alerta de hipoglicemia e devem ser orientados adequadamente. Os sintomas

habituais de alerta de hipoglicemia podem desaparecer em pacientes que tenham diabetes há muito tempo.

Normalmente as doenças concomitantes, especialmente as infecções e as condições febris, aumentam as necessidades de insulina do

paciente. Doenças concomitantes no fígado, rim ou doenças que afetam as glândulas adrenal, hipófise ou tireoide podem necessitar

de alterações na dose de insulina.

Assim como com todas as insulinas basais, seu efeito prolongado pode retardar a recuperação de uma hipoglicemia.

Tresiba™ - Bula Profissional de Saúde (2013, CCDS 03.DEC.2012 v.4) Página 12 de 16

Hiperglicemia

A administração de insulina de ação ultrarrápida é recomendada em situações de hiperglicemia clinicamente importante.

Uma dose inadequada e/ou a descontinuação do tratamento em pacientes que necessitam de insulina pode levar à hiperglicemia e,

potencialmente, à cetoacidose diabética. Além disso, doenças concomitantes, especialmente infecções podem levar

à hiperglicemia e, assim, provocar uma maior necessidade de insulina.

Normalmente, os primeiros sintomas de hiperglicemia se desenvolvem gradualmente ao longo de um período de horas ou

dias. Eles incluem sede, aumento da frequência urinária, náuseas, vômitos, sonolência, pele seca e avermelhada, boca seca e perda

de apetite, bem como hálito cetônico. No diabetes tipo 1, episódios hiperglicêmicos não tratados podem levar eventualmente à

cetoacidose diabética, que é potencialmente letal.

Transferência a partir de outras insulinas

Transferir um paciente para outro tipo, marca, ou fabricante de insulina deve ser feito sob supervisão médica e pode resultar na

necessidade de mudança de dose.

Uso concomitante de tiazolidinedionas e insulinas

Casos de insuficiência cardíaca congestiva foram relatados quando tiazolidinediona foi usada em combinação com insulina,

especialmente em pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva. Isto deve ser

lembrado caso seja considerado o tratamento com tiazolidinediona associada à Tresiba™ Se a combinação for utilizada, os pacientes

devem ser observados quanto aos sinais e sintomas da insuficiência cardíaca congestiva, ganho de peso e edema. A tiazolidinediona

deve ser interrompida se ocorrer qualquer sinal de deterioração da função cardíaca.

Distúrbio visual

A intensificação da insulinoterapia com melhora repentina do controle glicêmico pode estar associada com piora temporária da

retinopatia diabética, enquanto melhora no controle glicêmico em longo prazo diminui o risco de progressão da retinopatia

diabética.

Prevenção de troca acidental entre insulinas

Para evitar trocas acidentais entre Tresiba™ e outras insulinas, os pacientes devem ser instruídos a sempre verificar o rótulo para

o tipo correto de insulina antes de cada injeção para evitar erros relacionados ao uso de diferentes concentrações de Tresiba™ bem

como de outras insulinas.

Pacientes devem verificar visualmente as unidades selecionadas no contador de dose da caneta. Por isso, a condição para o paciente

auto administrar é que ele possa ler o contador de dose da caneta. Pacientes cegos ou com visão deficiente devem ser instruídos a

sempre solicitar ajuda de outra pessoa com boa visão e treinada no uso da caneta de insulina.

Anticorpos anti-insulina

A administração de insulina pode causar a formação de anticorpos anti-insulina. Em casos raros, a presença de tais anticorpos pode

levar à necessidade de ajuste da dose de insulina a fim de corrigir a tendência à hiperglicemia ou hipoglicemia.

Gravidez

Não há experiência clínica com a insulina degludeca em mulheres grávidas.

Estudos de reprodução animal não revelaram quaisquer diferenças entre a insulina degludeca e a insulina humana em relação à

embriotoxicidade e teratogenicidade.

Em geral, recomenda-se o controle intensificado da glicemia e monitoramento cuidadoso em mulheres grávidas com diabetes e

naquelas com intenção de engravidar. As necessidades de insulina normalmente diminuem no primeiro

trimestre, e subsequentemente aumentam durante o segundo e terceiro trimestres. Após o parto, as necessidades de

insulina normalmente retornam rapidamente aos valores anteriores à gravidez.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica

ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não há experiência clínica com insulina degludeca durante a amamentação. Em ratas, a insulina degludeca foi excretada no leite, a

concentração no leite foi menor do que no plasma.

Não se sabe se a insulina degludeca é excretada no leite humano. Nenhum efeito metabólico da insulina degludeca é esperado

no recém-nascido/bebê lactente.

Fertilidade

Estudos de reprodução animal com insulina degludeca não revelaram quaisquer efeitos adversos na fertilidade.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A capacidade de concentração e reação do paciente pode ser prejudicada como resultado de uma hipoglicemia. Isto pode

representar um risco em situações nas quais essas habilidades são de especial importância (por exemplo, ao dirigir carro ou operar

máquinas).

Tresiba™ - Bula Profissional de Saúde (2013, CCDS 03.DEC.2012 v.4) Página 13 de 16

Os pacientes devem ser avisados a tomar precauções para evitar a hipoglicemia enquanto dirigem. Isto é particularmente importante

para aqueles cujos sinais de alerta da hipoglicemia estão ausentes ou reduzidos, ou que apresentam episódios frequentes de

hipoglicemia.

A conveniência de dirigir deve ser considerada nestas circunstâncias.

Sabe-se que vários medicamentos interagem com o metabolismo da glicose.

As seguintes substâncias podem reduzir a necessidade de insulina:

Antidiabéticos orais, agonista do receptor do GLP-1, inibidor da monoaminooxidase (IMAO), beta-bloqueadores, inibidores da

enzima conversora da angiotensina (ECA), salicilatos, esteróides anabólicos e sulfonamidas.

As seguintes substâncias podem aumentar a necessidade de insulina:

Contraceptivos orais, tiazidas, glicocorticoides, hormônios da tireoide, simpatomiméticos, hormônios de crescimento e danazol.

Os agentes beta-bloqueadores podem mascarar os sintomas da hipoglicemia.

Octreotida/ lanreotida podem aumentar ou diminuir a necessidade de insulina.

O álcool pode intensificar ou diminuir o efeito hipoglicêmico da insulina.

Antes do uso: conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 °C e 8 °C), distante do compartimento do congelador. Não congelar.

Em uso ou carregados como reserva: armazenar em temperatura ambiente, abaixo de 30 °C, por até 8 semanas. Não refrigerar.

Após aberto, Tresiba™ deve ser mantido em temperatura ambiente, inferior a 30 °C, longe do calor direto e tampado para

proteger da luz, por no máximo 8 semanas (56 dias). Tresiba™ deve ser descartado 56 dias após ter sido inicialmente

retirado da refrigeração, mesmo que ainda tenha produto no carpule.

Tresiba™ Penfill®

: mantenha o carpule dentro da embalagem para proteger da luz.

O prazo de validade é de 30 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Tresiba™ é uma solução neutra, límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de Usar

Tresiba™ é apenas para administração subcutânea e não deve ser administrado por via intravenosa, uma vez que pode resultar em

hipoglicemia grave.

Também não deve ser administrado por via intramuscular, uma vez que isto pode alterar sua absorção.

Tresiba™ não deve ser usado em bombas de infusão de insulina.

Tresiba™ é administrado por via subcutânea com aplicação na coxa, na parte superior do braço ou na parede abdominal. Os locais

de aplicação devem sempre ser alternados dentro da mesma região a fim de reduzir o risco de lipodistrofia.

Precauções para Manuseio e Descarte

Tresiba™ Penfill®

foi desenvolvido para ser usado com sistemas de aplicação de insulina e agulhas da Novo Nordisk.

Tresiba™ - Bula Profissional de Saúde (2013, CCDS 03.DEC.2012 v.4) Página 14 de 16

é para uso individual. O carpule não deve ser preenchido novamente.

Tresiba™ não deve ser utilizado se a solução não apresentar aparência límpida e incolor.

Tresiba™ que foi congelado não deve ser utilizado.

As agulhas devem ser descartadas após cada injeção.

Incompatibilidades

Substâncias adicionadas a Tresiba™ podem causar degradação da insulina degludeca.

Tresiba™ não deve ser adicionado a fluidos de infusão.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Posologia

Tresiba™ é uma insulina basal de ação ultra-longa para administração subcutânea uma vez ao dia a qualquer hora do dia,

preferencialmente no mesmo horário todos os dias.

A potência dos análogos de insulina, incluindo a insulina degludeca, é expressa em unidades (U). Uma unidade (U) de insulina

degludeca corresponde a uma unidade internacional (UI) de insulina humana e a uma unidade de todos os outros análogos de

insulina.

Tresiba™ tem uma taxa de absorção lenta e consistente que fornece um efeito hipoglicemiante linear e estável, resultando em uma

baixa variabilidade do efeito hipoglicemiante. Quando necessário, o paciente pode mudar o horário da aplicação única diária.

Diabetes tipo 2:

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, Tresiba™ pode ser administrado isoladamente, em combinação com antidiabéticos orais,

assim como em associação com insulina tipo bolus.

Diabetes tipo 1:

No diabetes mellitus tipo 1, Tresiba™ deve ser administrado, associado com insulina de ação rápida/ultrarrápida para cobrir as

necessidades de insulina prandial

A dose de Tresiba™ deve ser ajustada de acordo com as necessidades individuais dos pacientes. É recomendado otimizar o controle

glicêmico pelo ajuste de dose de acordo com a glicemia de jejum. Assim como ocorre com todas as insulinas, o ajuste na dose pode

ser necessário em pacientes que tiveram um aumento de suas atividades físicas, mudaram sua dieta habitual ou durante doenças

concomitantes.

Início de Tresiba™:

Para pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a dose diária inicial recomendada de Tresiba™ são 10 U, seguido por ajustes

individuais da dose.

Para pacientes com diabetes mellitus tipo 1, Tresiba™ deve ser usado uma vez ao dia, associado à insulina prandial com

subsequentes ajustes individuais da dose.

Transferência a partir de outras insulinas

Para pacientes com diabetes tipo 2 sob tratamento com insulina basal, basal-bolus ou pré-mistura, a mudança da insulina basal para

Tresiba™ pode ser feita unidade por unidade baseado na dose da insulina basal anterior seguido por ajustes de dose individual.

Para a maioria dos pacientes com diabetes tipo 1, a mudança da insulina basal para a insulina degludeca pode ser feita unidade por

unidade baseado na dose da insulina basal prévia seguido por subsequentes ajustes de dose individual.

Para pacientes com diabetes tipo 1 transferidos da insulina basal duas vezes ao dia, ou com HbA1c < 8,0% no momento da

transferência, a dose de Tresiba™ precisa ser determinada individualmente. A redução da dose deve ser considerada, seguida pelo

ajuste individual da dose, de acordo com a resposta glicêmica.

Assim como ocorre com todas as insulinas, a monitoração cuidadosa da glicemia é recomendada durante a transferência e nas

semanas seguintes. Poderá ser necessário o ajuste da dose e do horário da insulina rápida / ultrarrápida, ou de outros tratamentos

antidiabéticos concomitantes.

Flexibilidade do horário de aplicação

Com base nas necessidades do paciente e ao contrário de outras insulinas basais, Tresiba™ permite flexibilidade no horário da

administração da insulina. Os pacientes que se esquecerem de administrar uma dose são aconselhados a administrá-la assim que

perceberem e depois retomar o seu esquema habitual de administração de dose uma vez ao dia. O intervalo mínimo entre duas doses

de Tresiba™ deve ser de 8 horas.

Populações especiais

Idosos: Tresiba™ pode ser usado em pacientes idosos. Assim como ocorre com todas as insulinas, o monitoramento da glicemia

deve ser intensificado e a dose de insulina ajustada individualmente (vide Propriedades farmacocinéticas).

Pacientes com disfunção renal e hepática: Tresiba™ pode ser usada em pacientes com disfunção renal e hepática.

Assim como ocorre com todas as insulinas, o monitoramento da glicemia deve ser intensificado e a dose de insulina ajustada

individualmente (vide Propriedades farmacocinéticas).

Pacientes pediátricos: a segurança e eficácia de Tresiba™ ainda não foram estabelecidas em crianças e adolescentes.

Tresiba™ - Bula Profissional de Saúde (2013, CCDS 03.DEC.2012 v.4) Página 15 de 16

Dados atualmente disponíveis estão descritos em Propriedades farmacocinéticas, mas não é possível fazer recomendações

posológicas.

a. Resumo do perfil de segurança

A reação adversa mais frequentemente relatada durante o tratamento foi a hipoglicemia (vide item c).

b. Tabela de reações adversas

As reações adversas listadas abaixo são baseadas em dados de estudos clínicos e classificadas de acordo com o MedDRA. As

frequências são definidas como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara

(≥ 1/10.000 a < 1/1.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Órgãos e Sistemas Frequência

Distúrbios do metabolismo e nutrição Muito comum – Hipoglicemia

Distúrbios gerais e condições do local de

aplicação

Comum – Reações no local de aplicação

Incomum – Edema periférico

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo Incomum – Lipodistrofia

Distúrbios do sistema imunológico Rara – Hipersensibilidade

Rara – Urticária

vide item c

c. Descrição das principais reações adversas

Distúrbios do sistema imunológico

Reações alérgicas podem ocorrer com insulinas. Reações alérgicas do tipo imediata, tanto à insulina quanto aos excipientes são

raras, podendo causar risco à vida. Foram relatados com a insulina degludeca, com frequência rara, hipersensibilidade (inchaço

da língua e lábios, diarréia, náusea, cansaço e prurido) e urticária.

Hipoglicemia

Pode ocorrer hipoglicemia se a dose de insulina for mais elevada em relação à necessidade de insulina. Hipoglicemia grave

pode levar à inconsciência e/ou convulsões, podendo resultar em prejuízo temporário ou permanente da função cerebral ou mesmo a

morte. Os sintomas de hipoglicemia geralmente ocorrem repentinamente. Podem incluir suor frio, pele pálida e fria, fadiga,

nervosismo ou tremor, ansiedade, cansaço incomum ou fraqueza, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome

excessiva, alterações na visão, dor de cabeça, náusea e palpitação.

Reações no local da injeção

Reações no local da aplicação podem ocorrer em pacientes tratados com Tresiba™, (incluindo hematoma no local da injeção, dor,

hemorragia, eritema, nódulo, inchaço, descoloração, prurido, calor e aumento do tecido no local da injeção). Essas reações são

normalmente leves e transitórias e normalmente desaparecem com a continuação do tratamento.

Lipodistrofia

Lipodistrofia (incluindo lipohipertrofia, lipoatrofia) pode ocorrer no local da aplicação. Rodízio frequente do local da

aplicação dentro da área designada pode ajudar a reduzir o risco de desenvolver estas reações.

d. População pediátrica

A insulina degludeca foi administrada em crianças e adolescentes de até 18 anos de idade para a investigação das propriedades

farmacocinéticas (vide Propriedades farmacocinéticas), porém sua segurança e eficácia ainda não foram investigadas em crianças e

adolescentes.

e. Outras populações especiais

Com base nos resultados dos estudos clínicos a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas nos pacientes idosos

e nos pacientes com insuficiência renal ou hepática não indicam qualquer diferença em relação à experiência mais ampla na

população em geral.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis,

mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso,

notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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Uma superdose específica não pode ser definida. No entanto, se as doses são altas demais em relação às necessidades do paciente,

pode ocorrer hipoglicemia em intensidades diferentes (vide Advertências e Precauções).

• Episódios de hipoglicemia leve podem ser tratados pela administração oral de glicose ou produtos que contenham açúcar. Portanto,

é recomendado que o paciente sempre carregue produtos contendo glicose.

• Episódios de hipoglicemia grave, onde o paciente não é capaz de se tratar, podem ser tratados com glucagon (0,5 a 1 mg) por via

intramuscular ou subcutânea por uma pessoa que saiba aplicar, ou com glicose por via intravenosa por um profissional da saúde. A

glicose deve ser administrada por via intravenosa se o paciente não responder ao glucagon dentro de 10 a 15 minutos. Após retomar

a consciência, recomenda-se a ingestão de carboidratos para evitar a reincidência da hipoglicemia.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.