Bula do Valdoxan para o Profissional

Bula Profissional de Saúde

Valdoxan

Laboratórios Servier do Brasil Ltda.

Comprimidos Revestidos

25mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

VALDOXAN®®®®

agomelatina 25mg

APRESENTAÇÕES

Embalagem contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de VALDOXAN®

contém:

agomelatina ............................................................................................................... 25mg.

excipientes q.s.p. ....................................................................................................... 1 comprimido revestido.

Excipientes:

lactose monoidratada, estearato de magnésio, amido, povidona, dióxido de silício, amidoglicolato de sódio, ácido

esteárico, glicerol, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de férrico amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

Este medicamento é destinado ao tratamento do transtorno depressivo maior em adultos.

A eficácia e segurança da agomelatina no tratamento do transtorno depressivo maior foram estudadas em um programa

clínico que incluiu 7.900 pacientes tratados com VALDOXAN®

. Foram realizados dez estudos controlados com placebo

para investigar a eficácia em curto prazo da agomelatina na depressão maior em adultos, com dose fixa e/ou titulação do

aumento da dose. No final do tratamento (6-8 semanas), foi demonstrada a eficácia significativa da agomelatina 25-50mg

em seis dos dez ensaios em curto prazo, duplo-cego, controlados com placebo. O desfecho primário foi a mudança na

pontuação HAMD-17 da linha de base. A agomelatina não se diferenciou do placebo em dois ensaios onde o controle

ativo, paroxetina ou fluoxetina demonstrou sensibilidade para o ensaio. A agomelatina não foi comparada diretamente

com a fluoxetina e paroxetina pois estes são comparadores que são adicionados a fim de assegurar a sensibilidade dos

ensaios. Em dois outros ensaios, não foi possível tirar conclusões, pois, os controles ativos, paroxetina ou fluoxetina,

falharam na diferenciação do placebo. No entanto, nestes estudos, não foi permitido aumentar a dose inicial de

agomelatina, fluoxetina ou paroxetina, mesmo que a resposta não tenha sido adequada. A evidência da eficácia de

VALDOXAN®

também foi demonstrada em pacientes com depressão grave (linha de base HAM-D ≥ 25) em todos os

ensaios positivos controlados com placebo. As taxas de resposta também foram altamente significativas estatisticamente

com a agomelatina em comparação com o placebo. A superioridade (2 ensaios) ou não-inferioridade (4 ensaios) tem sido

demonstrados em seis dos sete ensaios de eficácia em populações heterogêneas de pacientes adultos deprimidos vs

ISRS/IRSN (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina ou duloxetina). O efeito anti-depressivo foi avaliado com a

pontuação HAMD-17 ou como desfecho primário ou secundário.

A manutenção da eficácia antidepressiva foi demonstrada num ensaio de prevenção de recaídas. Os pacientes que

responderam a 8/10 semanas de tratamento agudo com VALDOXAN®

25-50mg em estudo aberto, uma vez por dia, foram

randomizados ou para VALDOXAN®

25-50mg, uma vez ao dia, ou para placebo, durante mais seis meses.

25-50mg, uma vez ao dia, mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quando comparada

com placebo (p=0,0001) no parâmetro de avaliação principal, a prevenção de recaídas da depressão, medida pelo tempo

até a recaída. A incidência de recaídas durante os seis meses do período de seguimento em duplo cego foi 22% e 47% para

o VALDOXAN®

e placebo, respectivamente.

não altera a vigilância diurna nem a memória de voluntários saudáveis. Em pacientes deprimidos, o

tratamento com VALDOXAN®

25mg aumentou o sono de ondas lentas sem modificação do sono REM (Rapid Eye

Movement) ou da latência do REM. VALDOXAN®

25mg também induziu um avanço de fase no início do sono e da

frequência cardíaca mínima. A partir da primeira semana de tratamento, o aparecimento e a qualidade do sono

melhoraram significativamente sem sonolência diurna, segundo avaliação dos pacientes.

Em ensaio específico comparativo de disfunção sexual com pacientes deprimidos em remissão, observou-se com

uma tendência numérica (estatisticamente não significativa) para menor disfunção sexual emergente do

que com a venlafaxina nos parâmetros de excitação ou orgasmo na escala Sex Effects Scale (SEXFX). A análise de um

conjunto de ensaios usando a Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) demonstrou que VALDOXAN®

não está

associado à disfunção sexual. Em voluntários saudáveis VALDOXAN®

preservou a função sexual, em comparação com a

paroxetina.

Nos ensaios clínicos VALDOXAN®

demonstrou um efeito neutro na frequência cardíaca e na pressão arterial.

Em ensaio desenhado para avaliar os sintomas de descontinuação pela lista de verificação do “Discontinuation Emergent

Signes and Symptoms (DESS)” em pacientes em remissão da depressão, VALDOXAN®

não induziu síndrome de

descontinuação, após interrupção abrupta do tratamento.

não apresenta potencial de abuso, avaliado em estudos com voluntários saudáveis utilizando uma escala

analógica visual específica ou a lista de verificação 49 do “Addiction Research Center Inventory” (ARCI).

Um ensaio de 8 semanas, controlado por placebo com agomelatina de 25 – 50mg por dia em pacientes deprimidos idosos

(≥ 65 anos, N=222, dos quais 151 com agomelatina) demonstrou uma diferença estatisticamente significativa de 2.67

pontos na pontuação total HAM-D, o desfecho primário. A análise da taxa dos respondedores favoreceu a agomelatina.

Nenhuma melhora foi observada em pacientes muito idosos (≥ 75 anos, N=69, dos quais 48 com agomelatina). A

tolerabilidade da agomelatina em pacientes idosos foi comparável à aquela observada em jovens adultos.

Um estudo específico controlado, de 3 semanas, foi realizado em pacientes que sofrem de transtorno depressivo maior

com melhora insuficiente com a paroxetina (um ISRS) ou venlafaxina (um IRSN). Quando o tratamento foi trocado

desses antidepressivos para a agomelatina, os sintomas de descontinuação surgiram após a interrupção do tratamento com

ISRS ou IRSN, tanto após a interrupção abrupta ou após a interrupção gradual do tratamento anterior. Estes sintomas de

descontinuação podem ser confundidos com uma falta de benefício precoce da agomelatina.

A porcentagem de pacientes com, pelo menos, um sintoma de descontinuação uma semana após a interrupção do

tratamento com ISRS/IRSN, foi inferior no grupo de ajuste longo (interrupção gradual do ISRS/IRSN anterior, dentro de 2

semanas) do que no grupo de ajuste curto (interrupção gradual do ISRS/IRSN anterior, dentro de 1 semana) e no grupo de

substituição abrupta (interrupção abrupta): 56,1%, 62,6% e 79,8%, respectivamente.

Referência Bibliográfica:

Kennedy, S.H et al: Agomelatine in the treatment of major depressive disorder – Potential for Clinical Effectiveness. CNS

Drugs 2010, 0(0):0-0; Review Article.

Mecanismo de ação:

Classe farmacoterapêutica: antidepressivos

A agomelatina é um agonista melatoninérgico (receptores MT1 e MT2) e antagonista 5-HT2C. Estudos de ligação (binding

studies) realizados indicaram que a agomelatina não possui nenhum efeito sobre a recaptação das monoaminas e nenhuma

afinidade pelos receptores α e β adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos e benzodiazepínicos.

A agomelatina resincroniza o ritmo circadiano em modelos animais com ritmo circadiano alterado.

A agomelatina aumenta a liberação da dopamina e da noradrenalina, especificamente no córtex frontal e não tem

influência nos níveis extracelulares de serotonina.

Propriedades farmacodinâmicas:

A agomelatina demonstrou um efeito antidepressivo em modelos de depressão animal (teste de desespero induzido,

estresse moderado crônico) bem como em modelos com dessincronização do ritmo circadiano e em modelos relacionados

ao estresse e a ansiedade.

Em humanos, VALDOXAN®

tem propriedades positivas de avanço de fase; induz o avanço da fase do sono, o declínio da

temperatura corporal e o aumento da melatonina.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção e biodisponibilidade

A agomelatina é rápida e bem absorvida (≥ 80%) após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é baixa (< 5%

com a dose terapêutica oral) e a variabilidade interindividual é considerável. A biodisponibilidade é mais elevada nas

mulheres do que nos homens. A biodisponibilidade aumenta com a tomada de contraceptivos orais e é reduzida pelo

fumo. O pico de concentração plasmática é alcançado em 1 a 2 horas após a administração da agomelatina.

No intervalo das doses terapêuticas, a exposição sistêmica a agomelatina aumenta proporcionalmente com a dose. Em

doses mais elevadas, ocorre saturação do efeito de primeira passagem.

A alimentação (refeição normal ou rica em gorduras) não modifica a biodisponibilidade ou a taxa de absorção.

A variabilidade interindividual aumenta com a ingestão de alimentos ricos em gordura.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio é em torno de 35 L e a ligação da agomelatina às proteínas plasmáticas é

de 95%, independentemente da concentração e não é modificada em pacientes idosos ou com insuficiência renal, mas a

fração livre duplica em pacientes com insuficiência hepática.

Biotransformação

Após administração oral, a agomelatina é rapidamente metabolizada principalmente por via hepática CYP1A2; as

isoenzimas CYP2C9 e CYP2C19 também estão envolvidas, mas com baixa contribuição.

Os principais metabólitos, agomelatina hidroxilada e desmetilada, não são ativos sendo rapidamente conjugados e

eliminados pela urina.

Eliminação

A eliminação da agomelatina é rápida. A meia-vida plasmática é entre 1 a 2 horas. O clearance total é elevado (cerca de

1100 mL/min) e essencialmente metabólico.

A excreção é principalmente urinária (80%) sob a forma de metabólitos. A excreção urinária de compostos inalterados é

desprezível.

A cinética não é modificada após administração repetida.

Disfunção renal

Não foi observada nenhuma modificação relevante dos parâmetros farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal

grave (n=8 pacientes, dose única de 25mg), mas deve-se ter precaução com pacientes com disfunção renal moderada ou

grave, pois a disponibilidade de dados clínicos nesses pacientes é limitada.

Uso na insuficiência hepática

Em um estudo específico envolvendo pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada crônica (Child-Pugh tipo

A) ou moderada (Child-Pugh tipo B), a exposição à agomelatina 25mg foi substancialmente aumentada (70 vezes e 140

vezes, respectivamente) em comparação com voluntários sem insuficiência hepática, com as mesmas variáveis (idade,

peso e hábito de fumar).

Idosos

Em um estudo farmacocinético em pacientes idosos (≥65 anos), foi mostrado que na dose de 25mg, a média AUC e a

média Cmax foram cerca de 4 vezes e 13 vezes mais altos para pacientes com idade ≥75 anos comparado a pacientes com

idade <75 anos. O número total de pacientes recebendo 50mg foi muito baixo para chegar a qualquer conclusão. Nenhuma

dose de adaptação é requerida em pacientes idosos.

Grupos étnicos

Não existem dados sobre a influência da raça na farmacocinética da agomelatina.

Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos sedativos em camundongos, ratos e macacos após administração única ou repetida de doses

elevadas.

Em roedores, uma maior indução do CYP2B e uma indução moderada do CYP1A e do CYP3A foram observadas a partir

de 125 mg/kg/dia enquanto que, em macacos, houve uma leve indução para o CYP2B e CYP3A com 375mg/kg/dia.

Nenhum efeito hepatotóxico foi observado em roedores e macacos durante os estudos de toxicidade de dose repetida.

A agomelatina atravessa a barreira placentária e passa para o feto de ratas grávidas.

Os estudos de reprodução no rato e no coelho não demonstraram nenhum efeito da agomelatina sobre a fertilidade, sobre o

desenvolvimento embriofetal e sobre o desenvolvimento pré e pós-natal.

Uma bateria de ensaios padrão de genotoxicidade in vitro e in vivo concluiu que a agomelatina não possui potencial

mutagênico ou clastogênico.

Em estudos de carcinogenicidade, a agomelatina induziu um aumento da incidência de tumores hepáticos no rato e no

camundongo, com uma dose pelo menos 110 vezes maior que a dose terapêutica. Os tumores hepáticos estão muito

provavelmente relacionados com indução enzimática específica dos roedores. A frequência de fribroadenomas mamários

benignos observados em ratos foi maior em exposições elevadas (60 vezes a exposição à dose terapêutica), mas

permaneceu no intervalo dos controles.

Estudos farmacológicos de segurança mostraram que não existe efeito da agomelatina sobre a corrente hERG (human

Ether à-go-go Related Gene) ou no potencial de ação das células de Purkinje do cão. A agomelatina não demonstrou

propriedades pró-convulsivantes em doses até 128mg/kg em camundongos e ratos.

Nenhum efeito da agomelatina nas performances comportamentais, funções reprodutivas e visuais de animais juvenis foi

observado. Houve uma ligeira diminuição da dose não dependente no peso corporal relacionado às propriedades

farmacocinéticas e alguns efeitos menores no trato reprodutivo masculino, sem qualquer prejuízo em performances

reprodutivas.

- Hipersensibilidade conhecida a agomelatina ou a um dos excipientes.

- Insuficiência hepática (isto é, cirrose ou doença hepática ativa) ou transaminases superiores a 3 vezes o limite superior

do intervalo normal.

- Uso concomitante de inibidores potentes do CYP1A2 (i.e. fluvoxamina, ciprofloxacino).

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

Monitorização da função hepática

Casos de lesão hepática, incluindo insuficiência hepática (alguns casos foram excepcionalmente relatados com desfecho

fatal ou transplante de fígado em pacientes com fatores de risco hepáticos), aumento das enzimas hepáticas excedendo 10

vezes o limite superior normal, hepatites e icterícia, foram relatados após a comercialização, em doentes tratados com

VALDOXAN®

. A maioria destes casos ocorreram durante os primeiros meses de tratamento. O padrão do dano hepático

é predominantemente hepatocelular com transaminases séricas que normalmente voltam aos valores normais na

interrupção de VALDOXAN®

.

Deve-se ter cuidado antes de começar o tratamento e uma vigilância acirrada deve ser realizada durante todo período do

tratamento em todos os pacientes, principalmente se os fatores de risco para lesão hepática ou medicamentos

concomitantes associados ao risco para lesão hepática estão presentes.

Antes de começar o tratamento

O tratamento com VALDOXAN®

apenas deve ser prescrito após cuidadosa consideração dos benefícios e riscos em

pacientes com fatores de risco para lesão hepática, isto é, obesidade/excesso de peso/esteatose hepática não alcoólica,

diabetes, consumo substancial de álcool ou utilização concomitante de medicamentos associados ao risco de lesão

hepática.

Devem ser realizados testes de função hepática em todos os pacientes e o tratamento não deve ser iniciado em pacientes

com valores basais de ALAT e/ou ASAT > 3vezes o limite superior do normal.

Deve-se ter cuidado quando VALDOXAN®

for administrado por pacientes com níveis elevados de transaminases no pré-

tratamento (> limite superior dos intervalos normais e ≤ a 3 vezes o limite superior do intervalo normal).

Frequência dos testes de função hepática

- Antes de iniciar o tratamento

- E em seguida:

- após cerca de três semanas,

- após seis semanas (fim da fase aguda),

- após doze e vinte e quatro semanas (fim da fase de manutenção),

- e posteriormente, quando clinicamente indicado.

- Quando houver o aumento da dose, os testes de função hepática devem ser realizados novamente, com a mesma

frequência com que são feitos no início do tratamento.

Qualquer paciente que apresente o aumento das transaminases séricas, deve repetir os testes da sua função hepática dentro

de 48 horas.

Durante o período de tratamento

deve ser descontinuado imediatamente se:

- o paciente desenvolver sinais ou sintomas de lesão hepática potencial (tais como urina escura, fezes de cor clara,

pele/olhos amarelados, dor no quadrante superior direito do abdomen, fadiga súbita inexplicável e persistente),

- o aumento das transaminases séricas exceder em 3 vezes o limite superior do intervalo normal.

Após a descontinuação da terapia com VALDOXAN®

, testes de função hepática devem ser repetidos até as transaminases

séricas voltarem ao normal.

Utilização em crianças e adolescentes

não é recomendado no tratamento da depressão em pacientes com idade inferior a 18 anos, uma vez que

sua eficácia e segurança não foram estabelecidas neste grupo etário. Nos ensaios clínicos em crianças e adolescentes

tratados com outros antidepressivos, observou-se uma maior incidência de comportamentos suicidas (tentativa de suicídio

e pensamentos suicidas) e de hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e raiva) do que nos

que receberam placebo.

Idosos

Nenhum efeito da agomelatina foi documentado em pacientes com idade ≥ 75 anos, portanto, agomelatina não deve ser

utilizada por pacientes nesse grupo de idade.

Uso em idosos com demência

não deve ser usado para o tratamento do transtorno depressivo maior em pacientes idosos com demência,

uma vez que sua eficácia e segurança não foram estabelecidas nestes pacientes.

Transtorno Bipolar/ mania /hipomania

deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de transtorno bipolar, mania ou hipomania e

deve ser descontinuado se o paciente desenvolver sintomas maníacos.

Suicídio/pensamentos suicidas

A depressão está associada ao aumento do risco de pensamentos suicidas, autoagressão e suicídio (eventos relacionados

ao suicídio). Este risco permanece até que ocorra uma remissão significativa. Esta melhora pode não ocorrer durante as

primeiras semanas de tratamento e os pacientes deverão ser monitorados com cuidado, durante o tratamento inicial, até

que esta melhora ocorra. A experiência clínica geral com todas as terapias antidepressivas mostra que o risco de suicídio

pode aumentar nos estágios iniciais de recuperação.

Os pacientes com histórico de comportamento suicida ou que apresentem um grau significativo de pensamentos suicidas,

antes do início do tratamento, apresentam um maior risco de pensamentos suicidas ou de tentativa de suicídio, devendo

por este motivo, ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos com

medicamentos antidepressivos, controlados com placebo, em pacientes adultos com doenças psiquiátricas, demonstrou um

aumento do risco de comportamentos suicidas em pacientes com menos de 25 anos que estavam utilizando

antidepressivos, comparativamente aos pacientes que usavam placebo.

A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada por uma supervisão rigorosa, em particular nos pacientes de maior

risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os pacientes (e toda a equipe

de assistência à saúde) devem ser alertados para a necessidade de monitoramento relativo a qualquer agravamento da sua

situação clínica, pensamentos ou comportamentos suicidas e procurar assistência médica imediatamente, caso estes

sintomas ocorram.

Associação com inibidores do CYP1A2

A prescrição de VALDOXAN®

com inibidores moderados do CYP1A2 (ex. propranolol, enoxacina) deve ser feita com

precaução, pois pode resultar num aumento da exposição à agomelatina.

Intolerância à lactose

Os comprimidos de VALDOXAN®

contêm lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à

galactose, deficiência de lactase (Lapp) ou síndrome de má absorção da glicose e galactose não devem utilizar este

medicamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de

Diabetes.

Gravidez

Existe uma quantidade limitada ou não há dados (menos de 300 resultados de gravidez) do uso de agomelatina em

mulheres gravidas. Estudos em animais não indicaram direta ou indiretamente, efeitos prejudiciais com relação à gravidez,

desenvolvimento embrionário e fetal, desenvolvimento do parto e pós-natal. Como medida de precaução, é preferível

evitar o uso do Valdoxan

®

durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se a agomelatina/metabólitos são excretados no leite materno. Dados farmacodinâmicos/toxicológicos

disponíveis em animais têm mostrado a excreção da agomelatina/metabólitos no leite. Um risco para recém-

nascidos/bebês não pode ser excluído. Uma decisão deve ser tomada sobre a descontinuação da amamentação ou

descontinuação/abstenção da terapia com Valdoxan

, levando em consideração o benefício da amamentação para a

criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Estudos de reprodução em ratos e coelhos não mostraram efeitos da agomelatina na fertilidade.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não foram estudados os efeitos da agomelatina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

No entanto, considerando que as vertigens e sonolência são reações adversas comuns, os pacientes devem ser alertados

Interações potenciais que modificam o efeito da agomelatina

A agomelatina é metabolizada pelo citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e pelo CYP2C9/19 (10%). Outros

medicamentos que interagem com estas isoenzimas podem diminuir ou aumentar a biodisponibilidade da agomelatina.

A fluvoxamina, um inibidor potente da CYP1A2 e um inibidor moderado do CYP2C9, inibe fortemente o metabolismo da

agomelatina, resultando em aumento de 60 vezes (intervalo 12-412) a exposição à agomelatina.

Consequentemente, a coadministração de VALDOXAN®

com inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo,

fluvoxamina, ciprofloxacina) é contraindicada.

A associação da agomelatina com estrogênios (inibidores moderados do CYP1A2) resulta em aumento múltiplo da

exposição à agomelatina. Embora não tenha havido nenhum sinal específico de segurança em 800 doentes tratados em

associação com estrogênios, deve-se ter cuidado na prescrição da agomelatina com outros inibidores moderados do

CYP1A2 (ex.: propranolol, enoxacina) até que maiores dados sejam obtidos.

A rifampicina, um indutor dos três citocromos envolvidos no metabolismo da agomelatina, pode diminuir a

biodisponibilidade da agomelatina.

Fumar induz o CYP1A2 e foi demonstrado que diminui a biodisponibilidade da agomelatina, especialmente nos

fumadores compulsivos (≥ 15 cigarros/dia).

Potencial da agomelatina para modificar o efeito de outros medicamentos

In vivo, a agomelatina não possui efeito indutor sobre as isoenzimas CYP450 e nem efeito inibidor sobre as isoenzimas

CYP1A2. In vitro, a agomelatina não possui efeito inibidor sobre a isoenzima CYP450. Desta forma, a agomelatina não

modifica a exposição aos medicamentos metabolizados pelo CYP450.

Medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas

A agomelatina não modifica as concentrações livres de medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas ou

vice-versa.

Outros medicamentos

Nos estudos clínicos de Fase I não foi evidenciada qualquer interação farmacocinética ou farmacodinâmica com

medicamentos que possam ser prescritos concomitantemente com VALDOXAN®

na população alvo: benzodiazepínicos,

lítio, paroxetina, fluconazol e teofilina.

Álcool

A combinação de álcool e VALDOXAN®

não é recomendada.

Terapia eletroconvulsiva (TEC)

Não existem relatos sobre o uso concomitante da agomelatina com TEC. Estudos em animais demonstraram que a

agomelatina não possui propriedades pró-convulsivas. Desta forma, as consequências clínicas do tratamento concomitante

da TEC com o VALDOXAN®

são consideradas como improváveis.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

VALDOXAN®

deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C). Protegido da

luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de

fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS:

se apresenta sob a forma de comprimidos revestidos oblongos, amarelo-alaranjados, com o logotipo

impresso em azul num dos lados. Os comprimidos revestidos de VALDOXAN®

são apresentados em um blister

calendário.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A dose diária recomendada de VALDOXAN®

é de um comprimido de 25 mg que deve ser tomado ao deitar. Após duas

semanas de tratamento, se não houver melhora dos sintomas, a posologia poderá ser aumentada para 50mg ao dia, ou seja,

a tomada de dois comprimidos de 25mg de uma só vez ao deitar.

A decisão do aumento da dose deve ser equilibrada com um risco maior de elevação das transaminases. Qualquer aumento

da dose para 50 mg deve ser feito com base no risco/benefício individual de cada paciente e respeitando estritamente o

monitoramento dos testes de função hepática.

Devem ser realizados testes de função hepática em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento. O tratamento não deve

ser iniciado se as transaminases excederem em 3x o limite superior normal. Durante o tratamento, as transaminases

devem ser monitoradas periodicamente após cerca de três e seis semanas (fim da fase aguda), após doze e vinte e quatro

semanas (fim da fase de manutenção) e, posteriormente, quando for clinicamente indicado. O tratamento deve ser

descontinuado se as transaminases excederem em 3x o limite superior normal.

Quando a dose for aumentada, os testes de função hepática devem ser realizados novamente, com a mesma frequência

com que são feitos no início do tratamento.

Duração do tratamento

Os pacientes com depressão devem ser tratados por um período mínimo de seis meses para assegurar que fiquem

assintomáticos.

Alternando a terapia de antidepressivos ISRS/IRSN para agomelatina

Os pacientes podem apresentar sintomas de descontinuação após a interrupção de um antidepressivo ISRS/IRSN.

A bula do atual ISRS/IRSN deve ser consultada sobre a forma de retirar o tratamento para evitar que isso aconteça. A

agomelatina pode ser iniciada imediatamente, enquanto a dosagem de um ISRS/IRSN é ajustada.

Descontinuação do tratamento:

Nenhuma redução de posologia é necessária para descontinuação do tratamento.

Pacientes Idosos:

A eficácia e segurança da agomelatina (25 – 50mg por dia) foram estabelecidas em pacientes idosos deprimidos (< 75

anos). Nenhum efeito foi documentado em pacientes com idade ≥ 75 anos, portanto, a agomelatina não deve ser utilizada

por pacientes nesse grupo de idade. Nenhum ajuste de dose é requerido em relação à idade.

Insuficiência renal:

Não foram observadas alterações relevantes nos parâmetros farmacocinéticos da agomelatina em pacientes com

insuficiência renal grave. Contudo, os dados clínicos disponíveis do uso de VALDOXAN®

em pacientes com transtorno

depressivo maior com insuficiência renal moderada ou grave são limitados. Portanto, recomenda-se que a prescrição de

VALDOXAN®

, nestes pacientes, seja feita com precaução.

Insuficiência hepática:

está contraindicado em pacientes com insuficiência hepática.

População pediátrica:

A segurança e eficácia de Valdoxan em crianças de 2 anos em diante no tratamento de episódios depressivos maiores

ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Não existe utilização relevante de Valdoxan em crianças desde o nascimento até dois anos de idade para o tratamento de

episódios depressivos maiores.

Para uso oral.

Os comprimidos revestidos de VALDOXAN®

podem ser tomados no momento da refeição ou não.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Resumo do perfil de segurança

A agomelatina foi avaliada durante estudos clínicos envolvendo cerca de 7.900 pacientes deprimidos que receberam

agomelatina.

As reações adversas foram geralmente leves ou moderadas e ocorreram durante as duas primeiras semanas de tratamento.

As reações adversas mais comuns foram náuseas e vertigens. Estas reações adversas foram normalmente transitórias e, em

geral, não levaram a interrupção do tratamento.

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas estão listadas abaixo usando a seguinte convenção: Muito comuns (≥1/10); comuns (≥1/100, <1/10);

incomum (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecida (não podem ser

calculadas a partir dos dados disponíveis). As frequências não foram corrigidas para o placebo.

Classe de Sistema de Órgãos Frequência Termo Preferido

Alterações de ordem psiquiátrica

Comum Ansiedade

Incomum

Agitação e sintomas relacionados*

(como irritabilidade e inquietação)

Agressão*

Pesadelos*

Sonhos anormais*

Rara

Mania/hipomania* - Esses

sintomas também podem estar

relacionados a uma doença

subjacente

Alucinação*

Frequência desconhecida

Pensamento ou comportamento

suicida

Alterações do sistema nervoso

Comum

Cefaleia

Vertigens

Sonolência

Insônia

Enxaqueca

Parestesia

Síndrome das pernas inquietas*

Alterações Visuais Incomum Visão turva

Alterações do sistema vestibular e

ouvido

Incomum Zumbido*

Alterações gastrointestinais Comum

Náusea

Diarréia

Constipação

Dor abdominal

Vômitos*

Alterações Hepato-biliares

ALAT e/ou ASAT aumentados

(em estudos clínicos, aumento >

3vezes o limite superior do

intervalo normal para ALAT e/ou

ASAT foram observados em 1.4%

dos pacientes com agomelatina

25mg/dia e 2,5% com agomelatina

50mg/dia vs. 0,6% com placebo).

Hepatite

Gama-glutamiltransferase (GGT)

aumentado* (> 3 vezes o limite

superior do intervalo normal)

Fosfatase alcalina aumentada* (> 3

vezes o limite superior do intervalo

normal)

Insuficiência hepática* (1)

Icterícia*

Alterações da pele e tecido

subcutâneo

Comum Hiperhidrose

Eczema

Prurido*

Urticária*

Erupção cutânea eritematosa

Edema de face e angiodema*

Alterações do tecido conjuntivo e

músculoesquelético

Comum Lombalgia

Alterações gerais e condições do

local de administração

Comum Fadiga

Investigacionais Rara

Aumento de peso*, diminuição de

peso*

*Frequência estimada de estudos clínicos para eventos adversos detectados de relatos espontâneos.

(1) Poucos casos foram relatados excepcionalmente com desfecho fatal ou transplante de fígado em pacientes com fatores

de risco hepáticas.

ATENÇÃO: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança

aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos.

Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Isso permite o monitoramento continuado da relação risco/benefício do medicamento.