Bula do Votrient para o Profissional

Votrient

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Comprimidos revestidos

200mg e 400mg

Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde

Votrient®

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LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO.

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

cloridrato de pazopanibe

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 200 mg para uso oral, em cartuchos com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 400 mg para uso oral, em cartuchos com 30 e 60 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Votrient®

200 mg contém:

pazopanibe........................ 200mg (equivalente a 216,7 mg de cloridrato de pazopanibe)

excipientes q.s.p.................................. 1 comprimido

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), amidoglicolato de sódio, Opadry®

Rosa YS-1-14762-A*

[hipromelose, óxido de ferro vermelho (E172), macrogol/PEG 400, polissorbato 80, dióxido de titânio (E171)], água purificada.

400 mg contém:

pazopanibe........................ 400 mg (equivalente a 433,4 mg de cloridrato de pazopanibe)

Branco YS-1-7706-G*

[hipromelose, macrogol/PEG 400, polissorbato 80, dióxido de titânio (E171)], água purificada

* Composição do revestimento.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Votrient®

é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais (RCC) avançado e/ou metastático.

Estudos clínicos

A segurança e a eficácia de Votrient®

no carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randômico, duplo-

cego e controlado com placebo. Pacientes (N=435) com RCC localmente avançado e/ou metastático foram randomizados para receber

Votrient®

800 mg ou placebo uma vez ao dia. O objetivo primário do estudo foi avaliar e comparar os dois grupos de tratamento em relação

à sobrevida livre de progressão da doença (PFS). O endpoint secundário foi a sobrevida global (OS). Os demais objetivos foram a avaliação

da taxa de resposta global e da duração da resposta.

Do total de 435 pacientes desse estudo, 233 eram virgens de tratamento e 202 eram pacientes (de segunda linha) que receberam uma terapia

prévia baseada em IL-2 ou INF-α. Observou-se semelhança no performance status (ECOG) entre o grupo de Votrient®

e o de placebo

(ECOG 0: 42% vs 41%; ECOG 1: 58% vs 59%). Todos os pacientes apresentavam histologia compatível com células clara ou

predominantemente clara. Aproximadamente a metade dos pacientes tinha três ou mais órgãos envolvidos em sua doença e a maioria dos

pacientes tinha o pulmão (74%) e/ou nódulos linfáticos (54%) como localização metastática da doença na randomização do estudo.

Uma proporção similar de pacientes em cada grupo era virgem de tratamento ou tinha sido pré-tratada a base de citoquinas (53% e 47% no

grupo de Votrient®

e 54% e 46% no de placebo). No subgrupo pré-tratado com citoquinas, a maioria (75%) tinha sido submetida a

tratamento à base de interferon.

Proporções semelhantes de pacientes em cada grupo haviam sido submetidas a nefrectomia (89% no grupo de Votrient®

e 88% no de

placebo) e/ou a radioterapia prévia (22% e 15%, respectivamente).

A análise principal do objetivo primário (PFS) se baseia na avaliação da doença por análise radiológica independente, na população total do

estudo (de primeira linha e de segunda linha).

Tabela 1. Resultados gerais de eficácia obtidos pelo Comitê de Avaliação Independente (IRC)

Objetivos/ população do estudo Votrient®

Placebo HR (IC de 95%) Valor de P (one-

sided)PFS

Geral

Sem tratamento anterior

Pré-tratados com citocina

Mediana (meses)

N=290

9,2

N=155

11,1

N=135

7,4

N=145

4,2

N=78

2,8

N=67

0,46 (0,34, 0,62)

0,40 (0,27, 0,60)

0,54 (0,35, 0,84)

<0,0000001

<0,001

Taxa de resposta % (IC de 95%)

- <0,001

Geral N=290

30 (25,1, 35,6)

3 (0,5, 6,4)

IC: intervalo de confiança; HR: Hazard Ratio; ITT: intenção de tratar; PFS: sobrevida livre de progressão da doença.

ATENÇÃO: HEPATOTOXICIDADE. Casos de efeitos hepáticos graves e fatais foram observados em estudos clínicos. A

função hepática deverá ser monitorada (ver Advertências e Precauções).

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No caso dos pacientes que responderam ao tratamento, a duração média de resposta foi de 58,7 semanas, de acordo com a avaliação do

comitê independente.

No estudo pivotal, as avaliações de qualidade de vida (QoL) foram baseadas nas pontuações globais obtidas de maneira cega e por

autorrelato por meio de dois questionários especificados segundo protocolo, EORTC QLQ-C30 e EuroQoL EQ-5D. A análise foi baseada em

pacientes de ambos os grupos que continuaram em terapia antes da progressão. As avaliações mostraram que não há diferença entre o

tratamento com Votrient®

e o tratamento com placebo (p > 0.05), indicando que Votrient®

não exerce impacto negativo sobre a qualidade

de vida global.

Em um estudo de Fase II com 225 pacientes com carcinoma renal de células claras localmente recorrente ou metastático, a taxa de resposta

objetiva foi de 35% e a duração media da resposta foi de 68 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.

Em um estudo de fase III aberto, randomizado, duplo-cego, paralelo e de não-inferioridade (VEG108844), foram avaliadas segurança,

eficácia e qualidade de vida de Votrient®

comparado ao sunitinibe. Pacientes (N=1110) com RCC localmente avançado e/ou metastático que

não tinham recebido terapia sistêmica prévia foram randomizados para receber Votrient®

800 mg uma vez ao dia, continuamente, ou

sunitinibe 50 mg uma vez ao dia em ciclos de 6 semanas sendo 4 semanas de tratamento e 2 sem tratamento.

O endpoint primário deste estudo foi avaliar e comparar a PFS em pacientes tratados com Votrient®

àqueles tratados com sunitinibe. As

características demográficas foram similares entre os braços de tratamento. As características da doença no diagnóstico inicial e no

recrutamento foram balenceadas entre os braços de tratamento, com a maioria dos pacientes apresentando histologia celular clara e doença no

estágio IV.

O estudo VEG108844 alcançou o endpoint primário de PFS e demonstrou que Votrient®

foi não-inferior ao sunitinibe, uma vez que o limite

superior do IC 95 %para Hazard Ratio (HR) foi menor que a margem de não-inferioridade de 1,25 especificada no protocolo. Os resultados

gerais de eficácia estão descritos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados Gerais de Eficácia (VEG108844)

Endpoint Votrient®

N=557 sunitinibe

N=553

HR

(IC 95 %)

PFS

(95 % IC)

8.4

(8.3, 10.9)

9.5

(8.3, 11.0)

1.047

(0.898,1.220)

Sobrevida Global

28.3

26.0, 35.5)

29.1

(25.4, 33.1)

0.915a

(0.786, 1.065)

IC: intervalo de confiança; HR = Hazard Ratio; ITT: intenção de tratar; PFS: sobrevida livre de progressão, baseada na revisão do Comitê de

Avaliação Independente (IRC).

a

valor de P = 0.245 (2-sided)

1. A Phase II Study of GW786034 Using a Randomized Discontinuation Design in Subjects with Locally Recurrent or Metastatic Clear-Cell

Renal Cell Carcinoma. Study VEG102616.Report RM2007/00899/00, 2007.

2 A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pazopanib

(GW786034) Compared to Placebo in Patients with Locally Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma (RCC). Study Number:

VEG105192. Report UM2008/00012/00

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

Votrient®

, administrado por via oral, é um potente inibidor multialvo da tirosinoquinase (TKI) de receptores dos fatores de crescimento

endotelial vascular 1, 2 e 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), dos fatores de crescimento derivados de plaquetas α e β (PDGFR-α e

PDGFR-β) e do receptor do fator de célula-tronco (c-KIT), cujos valores IC50 são, respectivamente, de 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM.

Em experimentos pré-clínicos, o pazopanibe inibiu de modo dependente de dose a autofosforilação induzida por ligante dos receptores

VEGFR-2, c-KIT e PDGFR-β em células. In vivo, o pazopanibe inibiu a fosforilação de VEGFR-2 induzido por VEGF em pulmões de

camundongos, a angiogênese em vários modelos animais e o crescimento de múltiplos xenoenxertos de tumor humano em camundongos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O pazopanibe é absorvido oralmente e alcança a sua concentração máxima no prazo mediano de duas a quatro horas após a administração. A

dosagem diária resulta em aumento de AUC de 1,23 vez a 4 vezes. Não houve aumento consistente de AUC e de Cmáx quando se usou uma

dose de Votrient®

acima de 800 mg.

A exposição sistêmica ao pazopanibe é aumentada quando administrado com alimentos. A administração de Votrient®

com uma refeição

rica ou pobre em gorduras resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e Cmáx. Por isso, Votrient®

deve ser administrado no mínino

uma hora antes da refeição ou duas horas depois (ver Posologia e Modo de Usar).

A administração de um único comprimido de 400 mg de Votrient®

esmagado aumentou a AUC(0-72) em 46% e a Cmáx em aproximadamente

duas vezes e diminuiu o tmáx em aproximadamente 90 minutos, em comparação com a administração do comprimido inteiro. Esses resultados

indicam que a biodisponibilidade e a taxa de absorção oral de pazopanibe aumentaram depois da administração do comprimido esmagado em

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comparação com o comprimido inteiro. Portanto, devido a esse potencial de aumento da exposição, os comprimidos não devem esmagados

(ver Posologia e Modo de Usar).

Distribuição

A ligação do pazopanibe à proteína de plasma humano in vivo foi superior a 99% sem dependência de concentração acima da faixa de 10-100

µg/ml. Estudos in vitro sugerem que o pazopanibe é um substrato da glicoproteína P (Pgp) e da proteína resistente ao câncer de mama

(BCRP).

Metabolismo

Resultados de estudos in vitro demonstraram que o metabolismo do pazopanibe é mediado basicamente pelo CYP3A4, com contribuições

menores do CYP1A2 e do CYP2C8.

Eliminação

O pazopanibe é eliminado de forma lenta e possui meia-vida média de 30,9 horas após a administração da dose recomendada de 800 mg. A

eliminação ocorre principalmente pelas fezes, e a eliminação renal representa menos que 4% da dose administrada.

Populações especiais

• Insuficiência Renal:

Em uma análise farmacocinética da população, com 408 pacientes diagnosticados com variados tipo de câncer, o clearance de creatinina (30-

150 mL/min) não influenciou o clearance de pazopanibe. Não é esperado que a insuficiência renal influencie na farmacocinética do

pazopanibe, não havendo necessidade de alterações na dose em pacientes com clearance de creatina ≥ 30 mL/min.

• Insuficiência Hepática:

A mediana no estado de equilíbrio da Cmáx e AUC(0-24) de pazopanibe, em pacientes com insuficiência hepática leve (definida tanto como

bilirrubina normal e qualquer grau de elevação de ALT (alaninaminotransferase), quanto como elevação de bilirrubina até 1,5 x LSN (Limite

Superior Normal), independente do valor de ALT, após uma dose diária de 800 mg/dia (30,9 µg/mL, no intervalo de 12,5-47,3 e 841,8

µg.h/mL, no intervalo de 600,4-1078), são similares a mediana dos pacientes sem insuficiência hepática (49,4 µg/mL, no intervalo de 17,1-

85,7 e 888,2 µg.h/mL, no intervalo de 345.5-1482) (ver Posologia e Modo de Usar).

A dose máxima tolerada (DMT) de Votrient®

por pacientes com insuficiência hepática moderada (definida como uma elevação de

bilirrubina > 1,5 x a 3 x LSN, independente dos valores de ALT) foi de 200 mg, uma vez ao dia. Os valores da mediana no estado de

equilíbrio da Cmáx (22,4 µg/mL, no intervalo de 6,4-32,9) e AUC(0-24) (350,0 µg.h/mL, no intervalo de 131,8-487,7), após a administração de

200 mg de Votrient®

, uma vez ao dia, em indivíduos com insuficiência hepática moderada, foram de aproximadamente 45% e 39%,

respectivamente, o que corresponde aos valores da mediana após administração de 800 mg, uma vez ao dia, em indivíduos com função

hepática normal (ver Posologia e Modo de Usar).

Não existem dados suficientes sobre o uso de Votrient®

em pacientes com insuficiência hepática grave (total de bilirrubina > 3 x LSN,

independentede qualquer nível de ALT), portanto o uso de Votrient®

não é recomendado para esses pacientes.

Votrient®

é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da formulação.

Não existem contraindicações relativas à faixa etária. Entretanto, Votrient®

não foi suficientemente estudado em pacientes com

menos de 18 anos de idade.

Categoria D de risco na gravidez:

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos hepáticos

Foram relatados casos de insuficiência hepática (inclusive com mortes) durante o uso de Votrient®

.

Em ensaios clínicos com Votrient®

observaram-se aumentos das transaminases séricas (ALT, AST) e da bilirrubina (ver Reações Adversas).

Na maioria dos casos foram relatados aumentos isolados dos valores de ALT (alaninaminotransferase) e AST (aspartatotransaminase), sem

elevações concomitantes da fosfatase alcalina ou da bilirrubina. Pacientes com mais de 60 anos de idade podem estar em um risco maior para

ALT > 3x LSN. A grade maioria (mais de 90%) de todas as elevações das transaminases, de qualquer grau, ocorreu nas primeiras 18

semanas. As classificações são baseadas nos Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional de Câncer.

Recomenda-se a monitorização da função hepática antes de iniciar o tratamento com Votrient®

e nas semanas três, cinco, sete e nove do

tratamento. Posteriormente, fazer a monitorização no terceiro e quarto mês, bem como quando clinicamente indicado. Depois do quarto mês,

realizar monitorização periódica.

As recomendações a seguir devem ser fornecidas aos pacientes com valores basais de bilirrubina total <1,5 x LSN e AST e ALT <2 x LSN.

• Pacientes com elevações isoladas da ALT entre 3 x LSN e ≤ 8 x LSN podem continuar o tratamento com Votrient®

, mediante

monitorização semanal das funções hepáticas, até que a ALT volte ao Grau 1 ou ao valor basal.

• Pacientes com ALT > 8 x LSN devem descontinuar o uso de Votrient®

até que os níveis retornem ao Grau 1 ou aos basais. Se os

efeitos benéficos do reinício do tratamento com Votrient®

superarem os riscos de hepatotoxicidade, reintroduzir o medicamento com dose

reduzida de 400 mg uma vez ao dia e verificar a função hepática semanalmente durante oito semanas (ver Posologia e Modo de Usar). Após

a reintrodução de Votrient®

, se elevações de ALT > 3 x LSN se repetirem, interromper o tratamento com Votrient®

. Se elevações de ALT

> 3 x LSN coincidirem com elevações de bilirrubina > 2 x LSN, interromper permanentemente o tratamento com Votrient®

. Os pacientes

devem ser monitorados até a volta ao grau 1 ou aos valores basais. Votrient®

age como inibidor da UGT1A1. Pode-se observar

hiperbilirrubina leve e indireta (não conjugada) em pacientes com síndrome de Gilbert. Aqueles que apresentarem apenas hiperbilirrubina

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leve e indireta, síndrome de Gilbert suspeita ou confirmada e elevação da ALT >3 x LSN devem ser tratados conforme as recomendações

para elevações da ALT.

O uso concomitante de Votrient®

com sinvastatina aumenta o risco de elevações de ALT (ver Interações Medicamentosas) e deve ser

realizado com cuidado e acompanhamento médico.

Além da recomendação que os pacientes com insuficiência hepática leve sejam tratados com 800 mg de Votrient®

uma vez ao dia, e que

pacientes com insuficiência hepática moderada reduzam a dose inicial para 200 mg ao dia, nenhuma modificação adicional na administração

das doses, baseando-se nos resultados de testes laboratoriais hepáticos foi estabelecida para pacientes com insuficiência hepática pré-

existente.

O tratamento com Votrient®

não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Hipertensão

Em estudos clínicos com pazopanibe ocorreram eventos de hipertensão, incluindo crises hipertensivas. Aferir cuidadosamente a pressão

arterial antes de iniciar o tratamento com Votrient®

. Os pacientes devem ser monitorizados quanto à hipertensão logo após o início do

tratamento com Votrient®

(não mais que uma semana após o início) e com frequência, depois disso, para garantir o controle da pressão

arterial. E caso apresentem hipertensão devem ser tratados, por meio de terapia anti-hipertensiva padrão (ver Reações Adversas). A

hipertensão (pressão sanguínea sistólica >150 ou diastólica >100 mmHg) surge logo no início do tratamento (aproximadamente 40% dos

casos ocorrem no nono dia e em aproximadamente 90% dos casos, nas primeiras 18 semanas). Se ocorrer hipertensão persistente a despeito

de terapia anti-hipertensiva, a dose de Votrient®

pode ser reduzida (ver Posologia e Modo de Usar). O tratamento com Votrient®

deve ser

interrompido caso o paciente apresente crise hipertensiva, hipertensão grave ou persistente mesmo com a terapia anti-hipertensiva e a

redução da dose de Votrient®

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)/ Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS)

Casos de PRES e RPLS foram reportados e associados ao uso de Votrient®

. Estas síndromes podem se apresentar com cefaleia, hipertensão,

tontura, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos e podem ser fatais. O tratamento com Votrient®

permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolvam PRES/RPLS.

Doença pulmonar intersticial (ILD)/pneumonite: ILD, que pode ser fatal, foi reportada e associada a Votrient®

(ver Reações Adversas).

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicativos de ILD/pneumonite e Votrient®

deve ser descontinuado em

pacientes que desenvolvam essas doenças.

Disfunção cardíaca

Nos estudos clínicos com Votrient®

, ocorreram eventos de disfunção cardíaca, como insuficiência cardíaca congestiva e fração de ejeção

ventricular esquerda (LVEF) diminuída. Em um estudo randomizado em RCC de Votrient®

comparado a sunitinibe, em indivíduos

submetidos a medições da LVEF basais e de acompanhamento, disfunção cardíaca foi observada em 13% (47/362) dos indivíduos no braço

de Votrient®

comparado a 11% (42/369) dos indivíduos no braço de sunitinibe. Insuficiência cardíaca congestiva foi observada em 0,5% dos

indivíduos em cada braço de tratamento.

A pressão arterial deve ser monitorada e tratada imediatamente com uma combinação de terapia anti-hipertensiva e modificação de dose de

(interrupção e reinício em dose reduzida, segundo o critério clínico). Os pacientes devem ser meticulosamente monitorados quanto

a sinais ou sintomas clínicos de insuficiência cardíaca congestiva. A avaliação basal e periódica da LVEF é recomendada nos pacientes com

risco de disfunção cardíaca.

Prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes

Em estudos clínicos com Votrient®

ocorreram eventos de aumento do QT e Torsades de Pointes (ver Reações Adversas). Votrient®

usado com cautela em pacientes com histórico de prolongamento do QT, em pacientes sob tratamento com antiarrítimicos ou outros

medicamentos com potencial de aumentar o QT e em pacientes com doença cardíaca preexistente relevante. Durante a administração de

recomenda-se realizar a monitorização periódica de eletrocardiogramas e manter os eletrólitos (cálcio, magnésio, potássio) dentro

dos limites normais.

Eventos trombóticos arteriais

observou-se a ocorrência de infarto do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque

isquêmico transitório (ver Reações Adversas). Houve eventos fatais. O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com alto risco

de eventos tromboebólicos ou com histórico desses eventos. Votrient®

não foi estudado em pacientes que possuem antecedentes desses

eventos nos últimos seis meses. A decisão sobre o tratamento deve ser tomada com base na avaliação dos benefícios/riscos individuais para o

paciente.

Microangiopatia trombótica

Microangiopatia trombótica (TMA) foi relatada em estudos clínicos com Votrient®

em monoterapia, em combinação com bevacizumabe e

em combinação com topotecana (ver Reações Adversas). O tratamento com Votrient®

deve ser permanentemente descontinuado em

pacientes que desenvolvam TMA. A reversão dos efeitos da TMA foi observada após a descontinuação do tratamento. Votrient®

não é

indicado para uso em combinação com outros agentes.

Eventos hemorrágicos

foram relatados eventos hemorrágicos (ver Reações Adversas). Houve eventos hemorrágicos fatais.

não foi estudado em pacientes com histórico de hemoptise ou de hemorragia cerebral ou gastrintestinal clinicamente significativas

nos últimos seis meses.

deve ser usado com cautela em pacientes com risco significativo de hemorragia.

Perfurações e fístulas gastrintestinais

ocorreram eventos de perfuração ou fístula gastrintestinal (GI) (ver Reações Adversas). Houve eventos

de perfuração fatais.

deve ser usado com cautela em pacientes com risco de perfuração ou fístula gastrintestinal.

5

Cicatrização de feridas

Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito de Votrient®

na cicatrização de feridas. Uma vez que os inibidores do fator de

crescimento vascular endotelial (VEGF) podem dificultar a cicatrização de feridas, o uso de Votrient®

deve ser interrompido pelo menos

sete dias antes da data da cirurgia. A decisão de reiniciar o tratamento com Votrient®

após a cirurgia deve se basear no julgamento clínico da

capacidade de cicatrização. O uso de Votrient®

deve ser interrompido em pacientes com deiscência de ferida cirúrgica.

Hipotireoidismo

, ocorreram eventos de hipotireoidismo (ver Reações Adversas). Recomenda-se realizar o monitorização

pró ativa da função tireoidiana.

Proteinúria

Existem relatos de proteinúria em estudos clínicos com pazopanibe (ver Reações Adversas). Recomendam-se exames de urina no início do

tratamento, com monitoramento periódico dos pacientes quanto ao agravamento da proteinúria. Votrient®

deve ser suspenso se o paciente

desenvolver síndrome nefrótica.

Infecções

Foram relatados casos de infecções sérias (com ou sem neutropenia), em alguns casos com desfecho fatal.

Combinação com outras terapias sistêmicas antineoplásicas

Os estudos clínicos com Votrient®

combinado com pemetrexed (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]) e lapatinibe (câncer

de colo do útero) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida

uma dose segura e eficaz, com esses esquemas. Votrient®

não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Toxicidade em animais juvenis

Como o mecanismo de ação de Votrient®

pode afetar gravemente o crescimento e amadurecimento de órgãos durante o desenvolvimento

pós-natal imediato, Votrient®

não deve ser administrado a pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

Fertilidade

pode prejudicar a fertilidade de homens e mulheres. Em estudos sobre a toxicidade reprodutiva feminina realizados com ratos,

observou-se a diminuição da fertilidade feminina.

Mutagênese, Carcinogênese, Diminuição da fertilidade

Embora os estudos de carcinogenicidade definitivas com pazopanibe não tenham sido realizados, ratos que receberam 1000 mg / kg / dia

durante 13 semanas (cerca de 1,5 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC) apresentaram lesões proliferativas no fígado,

incluindo focos eosinofílicos em 2 fêmeas e um caso de adenoma em outra fêmea.

O pazopanibe não causou danos genéticos quando testado em ensaios de genotoxicidade (teste de Ames, ensaio de aberração cromossômica

humana de linfócitos periféricos e ensaios in vivo de micronúcleo em ratos).

Em ratas, foi observado uma redução da fertilidade, incluindo um aumento da perda de pré-e pós-implantação e reabsorções precoces, em

doses ≥ 10 mg / kg / dia (cerca de 0,2 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC). Foi observado também diminuição no corpo

lúteo de macacas, quando receberam 500 mg /kg/ dia durante até 34 semanas e atrofia ovariana em ratas que receberam 300 mg / kg / dia

durante 26 semanas (aproximadamente igual a, 0,6, 1,4 e 0,9 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC, respectivamente).

O pazopanibe não pareceu afetar o acasalamento ou a fertilidade em ratos machos. No entanto, foram observadas reduções nas taxas de

produção de espermatozoides, motilidade espermática, e concentrações de espermatozoides do epidídimo e testículo em doses ≥ 100 mg / kg

/ dia (aproximadamente 0,5 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC), após 15 semanas de administração. Após 26 semanas de

administração, foram observados diminuição do peso dos testículos e epidídimo, atrofia e degeneração dos testículos com aspermia,

hipospermia e alteração cribiforme no epidídimo de ratos machos que receberam doses ≥ 30 mg / kg / dia (aproximadamente 0,4 vezes a

exposição clínica humana, com base na AUC).

O pazopanibe produziu efeitos fetais teratogênicos (incluindo malformação cardiovasculare e atraso na ossificação), redução do peso

corporal fetal, e letalidade embrionária em ratos com uma dose de ≥ 3 mg / kg / dia (aproximadamente 0,1 vezes a exposição clínica humana

com base na AUC). Em coelhos, toxicidade materna (a perda de peso, redução no consumo de alimentos e aborto) foi observada em doses ≥

30 mg / kg / dia (cerca de 0,007 vezes a exposição clínica humana com base na AUC), enquanto o peso fetal foi reduzido em doses ≥ 3 mg /

kg / dia. (ver Gravidez e Lactação).

Toxicologia animal e / ou Farmacologia:

Em estudos toxicológicos em ratos, houve efeitos em uma variedade de tecidos (ossos, dentes, medula óssea, leito ungueal, órgãos

reprodutores, tecidos hematológicos, renais, glândulas adrenais, linfonodos, pituitária e pâncreas) consistentes com a inibição de VEGFR e /

ou perturbação das vias de sinalização de VEGF com alguns efeitos que ocorrem com doses de 3 mg / kg / dia (cerca de 0,1 vezes a

exposição clínica humana com base na AUC).

Efeitos hepáticos, incluindo discretas elevações das transaminases hepáticas de roedores e elevações de bilirrubina em macacos sem

histopatologia associada foram observadas em doses que produziram exposições sistêmicas aproximadamente 0,1 e 0,6 vezes a exposição

clínica humana, respectivamente.

Em estudos de toxicidade juvenil, quando ratos em pré-desmame receberam pazopanibe a partir do dia 9 até 14 dias pós-parto, este causou

mortalidade e crescimento/maturação anormal de alguns órgãos como rins, pulmão, fígado e coração, em uma dose de aproximadamente 0,1

vezes a exposição clínica baseada na AUC em adultos. Quando ratos em pós desmame foram tratados do dia 21 ao dia 62 dias pós-parto, os

resultados toxicológicos foram semelhantes e com com exposições comparáveis aos ratos adultos, com alterações em ossos, traqueia, dentes,

suprarrenais, pâncreas, estômago, duodeno, linfonodo, glândula mamária masculina e órgãos reprodutivos. Em ratos, o desmame ocorre no

dia 21 pós-parto, que equivale a cerca de uma idade pediátrica humana de 2 anos. Pacientes pediátricos humanos apresentam um maior risco

6

de efeitos em ossos e dentes, quando comparados a adultos, incluindo encurtamento em membros, que foi observado em ratos juvenis em

doses ≥ 10 mg / kg / dia (igual a cerca de 0,1-0,2 vezes a exposição clínica com base na AUC em adultos).

Gravidez e lactação

Gravidez

Não há dados adequados sobre o uso de Votrient®

em mulheres grávidas. Estudos realizados com animais demonstraram toxicidade

reprodutiva, isto é, o uso de pazopanibe em animais foi teratogênico, embriotóxico, fetotóxico e abortivo. O risco potencial em seres

humanos é desconhecido. Votrient®

não deve ser usado durante a gravidez, a não ser que a condição clínica da mulher requeira o tratamento

com Votrient®

. Se Votrient®

for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida no decorrer do tratamento com Votrient®

, deve-se

informar à paciente os riscos potenciais ao feto.

As mulheres com potencial de ter filhos devem ser avisadas da necessidade de usar a contracepção adequada e de evitar a gravidez durante o

Lactação

O uso seguro de Votrient®

durante a lactação não foi estabelecido. Não se sabe se o pazopanibe é excretado pelo leite humano. A

amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Votrient®

Categoria D de risco na gravidez:

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Interações

O tratamento simultâneo com inibidores fortes da CYP3A4, glicoproteína P ou proteínas resistentes ao câncer de mama (BCRP) deve ser

evitado devido ao risco de exposição aumentada ao pazopanibe (ver Interações Medicamentosas). Recomenda-se a seleção de um

medicamento alternativo para uso concomitante que tenha pouco ou nenhum potencial de inibição da CYP3A4, glicoproteína P ou BCRP.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há estudos sobre os efeitos de Votrient®

sobre o desempenho ao dirigir veículos ou sobre a capacidade de operar máquinas. A

farmacologia do pazopanibe não leva a crer que haja um efeito prejudicial sobre essas atividades. O estado clínico do paciente e o perfil do

evento adverso de Votrient®

devem ser levados em consideração ao se avaliar a capacidade do paciente de desempenhar tarefas que

Drogas inibidoras ou indutoras das enzimas do citocromo P450 3A4:

Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo oxidativo do pazopanibe em microssomos do fígado humano é mediado basicamente pelo

CYP3A4, com contribuições menores do CYP1A2 e do CYP2C8. Por isso, os inibidores e indutores do CYP3A4 podem modificar o

metabolismo do pazopanibe.

Inibidores de CYP3A4, glicoproteína P e BCRP: pazopanibe é o substrato da CYP3A4, glicoproteína P ou BCRP.

A administração simultânea de pazopanibe (400 mg uma vez ao dia) com um forte inibidor da CYP3A4 e da glicoproteína P, como

cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) por 5 dias consecutivos, resulta em um aumento médio de 66% da AUC(0-24) e 45% da Cmáx de

pazopanibe de, em relação à administração de pazopanibe em monoterapia (400 mg uma vez ao dia durante 7 dias). A Cmáx e AUC de

pazopanibe aumentam menos que o modelo dose-proporcional quando há um aumento da dose de 50 mg a 2.000 mg. Assim, uma redução de

dose para 400 mg de pazopanibe uma vez ao dia, na presença de um inibidor forte de CYP3A4 resulta, na maioria dos pacientes, numa

exposição sistêmica similar àquela observada após a administração de 800 mg de pazopanibe em monoterapia uma vez ao dia. Alguns

pacientes, no entanto, podem apresentar uma exposição sistêmica de pazopanibe maior que a observada após a administração de 800 mg de

pazopanibe em monoterapia.

A coadministração de Votrient®

com outros inibidores fortes da família CYP3A4 (p. ex. itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir,

nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pode aumentar as concentrações de pazopanibe. O suco de toranja

também pode aumentar as concentrações plasmáticas do pazopanibe.

A administração de 1.500 mg de lapatinibe, um substrato e inibidor fraco de CYP3A4, Pgp e BCRP, com 800 mg de Votrient®

resultou em

um aumento de 50% a 60% nos valores médios de AUC(0-24) e Cmáx, em comparação com a administração de 800 mg de Votrient®

apenas. A

coadministração de Votrient®

com um inibidor de CYP3A4, Pgp e BCRP como o lapatinibe resultará em aumento das concentrações

plasmáticas de pazopanibe.

O uso concomitante de pazopanibe com um inibidor forte da família CYP3A4 deve ser evitado. Se não tiver disponível uma medicação

alternativa aceitável para o inibidor forte da família CYP3A4, a dose de pazopanibe deve ser reduzida para 400 mg/dia durante a

administração concomitante (ver Advertências e Precauções). Uma maior redução de dose pode ser considerada se possíveis eventos

adversos forem observados.

A combinação com inibidores fortes de glicoproteína P ou BCRP devem ser evitadas ou recomenda-se a seleção de um medicamento

alternativo para uso concomitante que tenha pouco ou nenhum potencial de inibição destas substâncias.

Indutores de CYP3A4: Os indutores de CYP3A4, como o rifanpim, podem diminuir as concentrações plasmáticas de pazopanibe.

Recomenda-se selecionar uma medicação concomitante alternativa cujo potencial de indução de enzima seja inexistente ou mínimo.

Efeitos de Votrient®

sobre os substratos CYP: Estudos in vitro com microssomos do fígado humano demonstraram que o pazopanibe

inibiu as enzimas CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. Uma potencial indução de CYP3A4 humano foi demonstrada em um ensaio

in vitro de PXR humano. Estudos clínicos farmacológicos que usaram Votrient®

800 mg uma vez ao dia demonstraram que este não exerce

efeito clínico relevante sobre a farmacocinética da cafeína (substrato de CYP1A2), da varfarina (substrato de CYP2C9) ou do omeprazol

(substrato de CYP2C19) em pacientes com câncer. Votrient®

resultou em aumento de aproximadamente 30% na AUC e na Cmáx médias de

midazolam (substrato de CYP3A4) e em aumentos de 33% a 64% na razão das concentrações de dextrometrofano para dextrorfano na urina

após a administração oral de dextrometrofano (substrato de CYP2D6). A administração concomitante de Votrient®

800 mg uma vez ao dia

Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde

Votrient®

7

com paclitaxel 80 mg/m2

(substrato de CYP3A4 e CYP2C8) uma vez por semana resultou em aumento médio de 26% na AUC e 31% na

Cmáx do paclitaxel.

sobre outras enzimas e transportadores: Estudos in vitro também demonstraram que o pazopanibe age como um

potente inibidor da UGT1A1 e OATP1B1 com IC50 de 1.2 e 0.79 µM, respectivamente. O pazopanibe pode aumentar as concentrações das

drogas que são eliminadas, principalmente, através da UGT1A1 e OATP1B1.

Efeito do uso concomitante de Votrient®

com sinvastatina: o uso concomitante de Votrient®

com sinvastatina aumenta a incidência de

elevações de ALT. Em estudos de monoterapia com Votrient®

, ALT > 3 x LSN foi relatado em 126 dos 895 pacientes (14%) que não

usaram estatinas, comparado com os 11 dos 41 pacientes (27%) que fizeram uso concomitante de sinvastatina (p=0,038). Caso um paciente

recebendo sinvastatina simultaneamente desenvolva elevações de ALT, siga as orientações da posologia de Votrient®

e interrompa o uso de

sinvastatina (ver Advertências e Precauções). Não existem dados suficientes disponíveis para avaliar o risco da administração concomitante

de estatinas alternativas e Votrient®

.

Efeito dos alimentos sobre Votrient®

A administração de Votrient®

junto com uma refeição rica ou pobre em gordura resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e Cmáx.

Por isso, Votrient®

deve ser administrado no mínino uma hora antes de uma refeição ou duas horas depois (ver Posologia e Modo de Usar).

Combinação com outras terapias sistêmicas anti-neoplásicas:

Os estudos clínicos com Votrient®

combinado com pemetrexed (câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]) e lapatinibe (câncer

de colo do útero) foram interrompidos antes devido a preocupações com o aumento da toxicidade e/ou mortalidade, e não ficou estabelecida

uma dose segura e eficaz com esses esquemas. Votrient®

não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Medicamentos que aumentam o pH gástrico

com esomeprazol reduz a biodisponibilidade do pazopanibe em aproximadamente 40% (AUC e Cmáx), e a

coadministração de V Votrient®

com medicamentos que aumentam o pH gástrico deve ser evitada.

Cuidados de conservação

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

O prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/características organolépticas

Os comprimidos de 200 mg são em formato modificado de cápsula, de cor rosa e com o código GS JT gravado em um dos lados.

Os comprimidos de 400 mg são em formato modificado de cápsula, de cor branca e com o código GS UHL gravado em um dos lados.

Não existem requisitos especiais para as instruções de uso e manipulação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar:

Os comprimidos de Votrient®

devem ser tomados inteiros, com água, e não devem ser partidos nem esmagados (ver Propriedades

Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas).

Posologia

A dose recomendada de Votrient®

é de 800 mg uma vez ao dia, por via oral.

Votrient®

deve ser ingerido sem alimentos (pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição) (ver Propriedades

Caso uma dose seja perdida, esta não deve ser administrada antes de um intervalo de 12 horas da próxima tomada.

Alterações de dosagem

As alterações de dosagem devem ocorrer em incrementos de 200 mg, de modo gradativo e com base na tolerabilidade individual, com a

finalidade de controlar reações adversas. A dose de Votrient®

não deve ser superior a 800 mg/dia.

Inibidor de CYP3A4: O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A4 (p. ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir,

indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pode aumentar as concentrações de pazopanibe e deve ser

evitado. Caso se justifique a administração concomitante de um inibidor forte de CYP3A4, recomenda-se, com base em estudos

farmacocinéticos, reduzir a dose de Votrient®

para 400 mg. Prevê-se que esta dose ajuste a AUC do pazopanibe para a faixa observada sem o

uso desses inibidores (ver Interações Medicamentosas). Não há, contudo, dados clínicos sobre essa alteração de dose em pacientes tratados

com inibidores fortes de CYP3A4.

Populações Especiais

• Insuficiência renal

Não há experiência com o uso de Votrient®

em pacientes com insuficiência renal grave ou submetidos à diálise peritoneal ou hemodiálise,

portanto o uso de Votrient®

, nesses pacientes, não é recomendado. É pouco provável que a insuficiência renal exerça um efeito clínico

relevante sobre a farmacocinética do pazopanibe, dada a baixa excreção renal de pazopanibe e metabólitos, não havendo necessidade de

alterações na dose em pacientes com clearance de creatinina ≥ 30 mL/min (ver Eliminação, em Características Farmacológicas).

Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde

8

• Insuficiência hepática

A segurança e a farmacocinética do pazopanibe em pacientes com insuficiência hepática pré-existente não foram totalmente estabelecidas

(ver Advertências e Precauções). Não é necessária a alteração da dose em pacientes com insuficiência hepática leve, conforme definido pelos

índices de alaninaminotransferase (ALT) e bilirrubina (ver Características Farmacológicas).

A dose de pazopanibe deve ser reduzida para 200 mg por dia em pacientes com insuficiência hepática moderada. Não existem dados sobre

indivíduos com insuficiência hepática grave (bilirrubina total >3 x LSN, independente dos níveis de ALT). Portanto, não se recomenda o uso

de pazopanibe nesses indivíduos.

• Crianças

A segurança e a eficácia de Votrient®

em crianças não foram estabelecidas (ver Advertências e Precauções).

• Idosos

Não há a necessidade de alterar a dose, a frequência da dosagem ou a via de administração em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A segurança e a eficácia de Votrient®

sobre o carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randômico,

duplo-cego e controlado com placebo. Pacientes com RCC localmente avançado ou metastático foram randomizados para receber Votrient®

800 mg uma vez ao dia (N=290) ou placebo (N=145). A duração mediana do tratamento foi de 7,4 meses no grupo de Votrient®

e 3,8 meses

no de placebo.

Reação muito comum (>1/10):

- Anorexia, dor de cabeça, hipertensão*

- Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal

- Alaninaminotransferase aumentada

- Aspartatoaminotransferase aumentada

- Despigmentação capilar

- Fadiga, astenia

- Bradicardia (assintomática)**

** Frequência baseada na aferição da frequência cardíaca (< 60 batimentos por minuto) ao invés de relatos de eventos adversos. A

bradicardia sintomática foi raramente identificada com base na revisão dos dados de segurança de pazopanibe.

Reação comum (>1/100 e <1/10):

- Trombocitopenia****

- Neutropenia****

- Hipotireoidismo*

- Perda de peso

- Ataque isquêmico transitório, isquemia miocárdica, prolongamento do intervalo QT*, dor torácica*

- Epistaxe

- Hematúria

- Disgeusia, dispepsia

- Função hepática anormal, hiperbilirrubinemia

- Rash cutâneo

- Alopecia, despigmentação cutânea

- Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mão-pé)****

- Proteinúria*

- Elevação da lípase***

- Disfonia

*** a categoria da frequência foi baseada em dados do estudo de um braço VEG102616.

**** neutropenia, trombocitopenia e síndrome da eritrodisestesia palmoplantar são observadas mais frequentemente em pacientes

descendentes do leste asiático.

Reação incomum (>1/1000 e < 1/100):

- Acidente vascular cerebral isquêmico*

- Torsades de Pointes (Arritmia Cardíaca)*

- Hemorragia pulmonar, eventos tromboembólicos venosos*

- Hemorragia gastrintestinal*

- Hemorragia cerebral*

- Perfuração gastrintestinal*

- Fístulas gastrintestinais*

- Disfunção cardíaca (redução da fração ejeção e insuficiência cardíaca congestiva)*

- Infarto do miocárdio*

*Ver Advertências e Precauções para informações adicionais

A tabela 3 mostra as anormalidades laboratoriais que ocorreram em ≥ 15% dos pacientes que receberam Votrient®

.

Tabela 3. Anormalidades laboratoriais selecionadas em ≥ 15% dos pacientes que receberam Votrient®

e as apresentaram mais comumente

que os do grupo de placebo (VEG105192)

Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde

Votrient®

9

(N=290)

Placebo

(N=145)

Todos os graus Grau 3 Grau 4 Todos os graus Grau 3 Grau 4

Parâmetros % % % % % %

Hematológico

Leucopenia 37 0 0 6 0 0

Neutropenia 34 1 <1 6 0 0

Trombocitopenia 32 <1 <1 5 0 <1

Linfocitopenia 31 4 <1 24 1 0

Químico

ALT aumentada 53 10 2 22 1 0

AST aumentada 53 7 <1 19 <1 0

Glicose aumentada 41 <1 0 33 1 0

Bilirrubina total aumentada 36 3 <1 10 1 <1

Fósforo reduzido 34 4 0 11 0 0

Cálcio reduzido 33 1 1 26 1 <1

Sódio reduzido 31 4 1 24 4 1

Potássio aumentado 27 4 <1 23 5 0

Creatinina aumentada 26 0 <1 25 <1 0

Magnésio reduzido 26 <1 1 14 0 0

Glicose reduzida 17 0 <1 3 0 0

Dados pós-comercialização:

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso de Votrient®

após aprovação. Elas incluem relatos de casos espontâneos e

eventos adversos graves em estudos em andamento, estudos de farmacologia e estudos exploratórios para indicações não aprovadas.

Reação muito comum (>1/10): artralgia

Reação comum (>1/100 e < 1/10): flatulência; aumento de Gama Glutamil Transpeptidase; espasmos muscularares.

Reação incomum (>1/1000 e < 1/100): infecções (com ou sem neutropenia) (ver Advertências e Precauções); pancreatite; síndrome de

encefalopatia posterior reversível (ver Advertências e Precauções), descolamento/rompimento da retina.

Reação rara (> 1/10.000 e <1/1000): microangiopatia trombótica (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítica

urêmica) (ver Advertências e Precauções), doença pulmonar intersticial/pneumonite (ver Advertências e Precauções).

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e

utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo

Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou

para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.