Bula do Yasmin produzido pelo laboratorio Bayer S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
1
Yasmin®
Bayer S.A.
Comprimido revestido
3 mg drospirenona + 0,03 mg etinilestradiol
2
Yasmin®®®®
drospirenona
etinilestradiol
APRESENTAÇÃO:
Cartucho com 1 ou 3 blísteres-calendário de 21 comprimidos revestidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido revestido contém 3 mg de drospirenona e 0,03 mg de etinilestradiol.
Excipientes: lactose, amido, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco,
dióxido de titânio, pigmento de óxido de ferro amarelo
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:
1. INDICAÇÃO:
Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocorticoide e antiandrogênico que beneficiam tanto
as mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas, como as
que apresentam acne e seborreia.
Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez. Quando
usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha
pode aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são
tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômitos dentro de 3 a 4 horas após a ingestão
de um comprimido ou diarreia intensa, bem como na vigência de interações medicamentosas.
Farmacodinâmica
O efeito contraceptivo dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de
diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na
secreção cervical.
Um grande estudo de coorte prospectivo, de 3 braços, demonstrou que a frequência de
diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 8 e 10 por 10.000 mulheres por
ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol). Dados
3
mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4,4 por
10.000 mulheres por ano não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30
por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.
O risco aumentado de TEV associado ao uso de COC é atribuído ao componente estrogênico.
Ainda há discussões científicas referentes a qualquer efeito modulador do componente
progestogênico dos COCs sob o risco de TEV. Estudos epidemiológicos que compararam o
risco de TEV associado ao uso de etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3mg (Yasmin®
) ao
risco do uso de COCs contendo levonorgestrel relataram resultados que variam de sem
diferença no risco a aumento de três vezes no risco.
Dois estudos pós-aprovação foram concluídos especificamente para etinilestradiol 0,03 mg /
drospirenona 3mg (Yasmin®
). Em um deles, estudo prospectivo de vigilância ativa, verificou-
se que a incidência de TEV em mulheres com ou sem outros fatores de risco para TEV, que
usaram Yasmin, esta na mesma faixa de usuárias de COCs com o componente levonorgestrel
ou de outros COCs (de várias outras marcas). O outro estudo prospectivo e controlado,
comparando usuárias de etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3mg a usuárias de outros
COCS, também confirmou que incidência similar de TEV entre todas as coortes.
Além da ação contraceptiva, as combinações estrogênio/progestógeno apresentam diversas
propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se
frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso,
pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.
Além da ação contraceptiva, a drospirenona apresenta outras propriedades: atividade
antimineralocorticoide, que pode prevenir o ganho de peso e outros sintomas causados pela
retenção de líquido; neutraliza a retenção de sódio relacionada ao estrogênio, proporcionando
tolerabilidade muito boa e efeitos positivos na síndrome pré-menstrual. Em combinação com o
etinilestradiol, a drospirenona exibe um perfil lipídico favorável caracterizado pelo aumento
do HDL. Sua atividade antiandrogênica produz efeito positivo sobre a pele, reduzindo as
lesões acneicas e a produção sebácea. Além disso, a drospirenona não se contrapõe ao
aumento das globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) induzido pelo
etinilestradiol, o que auxilia a ligação e a inativação dos andrógenos endógenos.
A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide e
antiglicocorticoide. Isto, em conjunto com suas propriedades antimineralocorticoide e
antiandrogênica, lhe confere um perfil bioquímico e farmacológico muito similar ao do
hormônio natural progesterona. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de
câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol)
também diminuem a incidência de tumores fibrocísticos de mama, cistos ovarianos, doença
inflamatória pélvica e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se
aplique aos contraceptivos orais de dose mais baixa.
Farmacocinética
- drospirenona
Absorção:
A drospirenona é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral.
4
Os níveis séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 37 ng/ml, são alcançados 1 a 2
horas após a ingestão de uma dose única. Sua biodisponibilidade está compreendida entre 76 e
85% e não sofre influência da ingestão concomitante de alimentos.
Distribuição:
A drospirenona liga-se à albumina sérica e não à globulina de ligação aos hormônios sexuais
(SHBG) ou à globulina transportadora de corticosteroides (CBG). Somente 3 a 5% das
concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres, sendo
que 95 a 97% encontram-se ligadas à albumina de forma inespecífica. O aumento da SHBG
induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação da drospirenona às proteínas séricas. O
volume aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 a 4,2 l/kg.
Metabolismo:
A drospirenona é totalmente metabolizada. No plasma, seus principais metabólitos são a forma
ácida da drospirenona, formada pela abertura do anel de lactona e o 4,5-diidro-drospirenona-3-
sulfato, ambos formados sem a intervenção do sistema P450. Com base em dados in vitro,
constatou-se que uma pequena parte da drospirenona é metabolizada pelo citocromo P450
3A4. A taxa de depuração sérica da drospirenona é de 1,2 a 1,5 ml/min/kg. Quando a
drospirenona foi administrada em conjunto com etinilestradiol em dose única, não se observou
interação direta.
Eliminação:
Os níveis séricos da drospirenona diminuem em duas fases. A fase de disposição terminal é
caracterizada por uma meia-vida de aproximadamente 31 horas. A drospirenona não é
eliminada na forma inalterada. Seus metabólitos são eliminados pelas vias biliar e urinária em
uma proporção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de eliminação dos metabólitos
pela urina e fezes é de cerca de 1,7 dias.
Condições no estado de equilíbrio:
A farmacocinética da drospirenona não é influenciada pelos níveis de SHBG. Durante a
ingestão diária, os níveis séricos do fármaco aumentam cerca de 2 a 3 vezes, atingindo o
estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de utilização.
Populações especiais:
- Efeito na alteração renal: os níveis séricos da drospirenona no estado de equilíbrio, em
mulheres com alteração renal leve (depuração de creatinina CLcr, 50 a 80 ml/min), foram
comparáveis àquelas mulheres com função renal normal (CLcr, > 80 ml/min). Os níveis séricos
da drospirenona foram em média 37% mais elevados em mulheres com alteração renal
moderada (CLcr, 30 a 50 ml/min) comparado àquelas mulheres com função renal normal. O
tratamento com drospirenona foi bem tolerado em todos os grupos e não mostrou qualquer
efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.
- Efeito na alteração hepática: em mulheres com alteração hepática moderada, (Child-Pugh
5
B) os perfis de tempo da concentração sérica média da drospirenona foram comparáveis
àquelas mulheres com função hepática normal, durante as fases de absorção/distribuição, com
valores similares de Cmáx. A meia-vida terminal média da drospirenona foi 1,8 vezes maior
nas voluntárias com alteração hepática moderada do que nas voluntárias com função hepática
normal.
Uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) foi verificada
nas voluntárias com alteração hepática moderada quando comparada àquelas com função
hepática normal. A diminuição observada na depuração da drospirenona em voluntárias com
alteração hepática moderada, comparada às voluntárias normais, não foi traduzida em
qualquer diferença aparente nas concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de
voluntárias. Mesmo na presença de diabete e tratamento concomitante com espironolactona
(dois fatores que podem predispor a uma usuária a hipercalemia), não foi observado aumento
nas concentrações séricas de potássio, acima do limite permitido da variação normal. Pode-se
concluir que a drospirenona é bem tolerada em pacientes com alteração hepática leve ou
moderada (Child-Pugh B).
- Grupos étnicos: o impacto de fatores étnicos na farmacocinética da drospirenona e do
etinilestradiol foi avaliado após administração de doses orais únicas e repetidas a mulheres
jovens e saudáveis, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças
étnicas entre mulheres japonesas e caucasianas não tiveram influência clinicamente relevante
na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol.
- etinilestradiol
O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Os níveis
séricos máximos de 54 a 100 pg/ml são alcançados em 1 a 2 horas. Durante a absorção e
metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente,
resultando em biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com ampla variação
interindividual de cerca de 20 a 65%. A ingestão concomitante de alimentos reduziu a
biodisponibilidade do etinilestradiol em cerca de 25% dos indivíduos estudados, enquanto
nenhuma alteração foi observada nos outros indivíduos.
O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98%) e
induz aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado o volume aparente de
distribuição de cerca de 2,8 a 8,6 l/kg.
O etinilestradiol está sujeito a um significativo metabolismo de primeira passagem no intestino
e fígado. . O etinilestradiol e seus metabólitos oxidativos são conjugados primariamente com
glicuronídios ou sulfato. A taxa de depuração metabólica do etinilestradiol é de cerca de 2,3 a
7 ml/min/kg.
6
Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por
meias-vidas de cerca de 1 hora e 10 a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é
eliminado na forma inalterada; seus metabólitos são eliminados com meia-vida de
aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 4 (urina): 6 (bile).
As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de
utilização, quando os níveis séricos de etinilestradiol elevam-se em 40 a 110%, quando
comparados com dose única.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos obtidos através de estudos convencionais de toxicidade de dose repetida,
genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução mostraram que não há
risco especialmente relevante para humanos.
No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de
determinados tecidos e tumores dependentes de hormônio.
Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença das
seguintes condições:
- presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos (arteriais ou
venosos) como, por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto
do miocárdio; ou de acidente vascular cerebral;
- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por exemplo:
episódio isquêmico transitório, angina pectoris);
- um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item “Advertências e
precauções”);
- história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;
- diabetes mellitus com alterações vasculares;
- doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao
normal;
- insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda;
- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
- diagnóstico ou suspeita de neoplasias malignas dependentes de esteroides sexuais
(por exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas);
- sangramento vaginal não-diagnosticado;
- suspeita ou diagnóstico de gravidez;
- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do
produto.
Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante
o uso de COCs, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.
7
Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a
seguir, os benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis
riscos para cada paciente individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo
início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela
primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a paciente deve
entrar em contato com seu médico. Nesses casos, a continuação do uso do produto deve
ficar a critério médico.
Distúrbios circulatórios
Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento
do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto
do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes vasculares
cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.
O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o
primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após
iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4
semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de um
grande estudo coorte prospectivo, de 3 braços, sugerem que este risco aumentado está
presente principalmente durante os 3 primeiros meses. O risco geral de TEV em usuárias
de contraceptivos orais contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol)
é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e
continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao parto.
O TEV pode provocar risco para a vida da usuária ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos
casos).
O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou
embolia pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.
Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros
vasos sanguíneos como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais,
cerebrais ou retinianas em usuárias de COCs. Não há consenso sobre a associação da
ocorrência destes eventos e o uso de COCs.
Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em
membro inferior ou ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode
ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna afetada,
descoloração ou hiperemia da pele da perna.
Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito e inexplicável de
dispneia ou taquipneia; tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; angina
aguda que pode aumentar com a respiração profunda; ansiedade; tontura severa ou
vertigem; taquicardia ou arritmia cardíaca. Alguns destes sintomas (por exemplo,
dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como
8
eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).
Um evento troboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão
vascular ou infarto do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral
podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma
súbita, a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita,
dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou
ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de
coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de
consciência ou desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem
incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade; abdome agudo.
Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso,
sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que
se irradia para as costas, mandíbula, garganta, braços, estômago; saciedade, indigestão
ou sensação de asfixia, sudorese, náuseas, vômitos ou tontura, fraqueza extrema,
ansiedade ou dispneia, taquicardia ou arritmia cardíaca.
Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da usuária ou
podem ser fatais.
O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em
mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator de
risco individual mais grave. Este risco aumentado pode ser maior que um simples risco
cumulativo de fatores. Um COC não deve ser prescrito em caso de uma avaliação risco-
benefício negativa (veja item “Contraindicações”).
O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente
vascular cerebral, aumenta com:
- idade;
- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 Kg/m2);
- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em
um(a) irmão(ã)) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há
suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada
a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;
- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em
membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso
do COC (em casos de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência)
e não reiniciá-lo até duas semanas após o total restabelecimento;
- tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se
ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);
- dislipoproteinemia;
- hipertensão;
9
- enxaqueca;
- valvopatia;
- fibrilação atrial.
Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite
superficial na gênese do tromboembolismo venoso.
Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para
informações sobre gravidez e lactação veja também item “Gravidez e Lactação”).
Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos
circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-
urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa)
e anemia falciforme.
O aumento da frequência ou da intensidade de enxaquecas durante o uso de COCs pode
ser motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro
representar o início de um evento vascular cerebral.
Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para
trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA), hiper-
homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S,
anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).
Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento
adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que o
risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de
baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol).
Tumores
O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV
(papilomavírus humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs
por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua
existindo controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos
efeitos concorrentes, por exemplo, da realização de citologia cervical e do
comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.
Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno
aumento do risco relativo (RR = 1,24) para câncer de mama diagnosticado em mulheres
que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos
subsequentes à suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em
mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número de diagnósticos de câncer
de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total
de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão
observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de
mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos.
Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias de alguma vez de COCs tendem
a ser clinicamente menos avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca
utilizaram COCs.
10
Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente,
malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram
hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de
tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que
apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais
de hemorragia intra-abdominal.
Tumores malignos podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.
Outras condições
A capacidade de excretar potássio pode estar limitada em pacientes com insuficiência
renal. Em estudo clínico, a ingestão de drospirenona não apresentou efeito sobre a
concentração sérica de potássio em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.
Pode existir risco teórico de hipercalemia apenas em pacientes com insuficiência renal,
cujo nível de potássio sérico, antes do início do uso do COC, encontre-se no limite
superior da normalidade e naquelas pacientes que estejam utilizando medicamentos
poupadores de potássio.
Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar da mesma, podem
apresentar risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COC. Embora
tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de
COCs, os casos de relevância clínica são raros. O efeito antimineralocorticoide da
drospirenona pode neutralizar o aumento da pressão arterial induzido pelo
etinilestradiol, observado em mulheres normotensas que utilizam outros COCs.
Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente
significativa, durante o uso de COC, é prudente que o médico descontinue o uso do
produto e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser
reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-
hipertensiva.
Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a
gestação quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o
uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase; formação de
cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica;
coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição relacionada com a
otosclerose. Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem
induzir ou intensificar os sintomas de angioedema. Os distúrbios agudos ou crônicos da
função hepática podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os
marcadores da função hepática retornem aos valores normais. A recorrência de icterícia
colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso
anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.
Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a
tolerância à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime
terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol)
que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas
pacientes estiverem utilizando COCs.
11
O uso de COCs tem sido associado à doença de Crohn e à colite ulcerativa.
Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de cloasma
gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição
ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.
Consultas/exames médicos
Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica detalhada e
realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações”
e “Advertências e precauções”; estes acompanhamentos devem ser repetidos
periodicamente durante o uso de COCs. A avaliação médica periódica é igualmente
importante porque as contraindicações (por exemplo, episódio isquêmico transitório,
etc.) ou fatores de risco (por exemplo, história familiar de trombose arterial ou venosa)
podem aparecer pela primeira vez durante a utilização do COC. A frequência e a
natureza destas avaliações devem ser baseadas nas condutas médicas estabelecidas e
adaptadas a cada usuária, mas, em geral, devem incluir atenção especial à pressão
arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.
As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra
infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.
Redução da eficácia
A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento de tomada dos
comprimidos amarelo claro ativos (contendo hormônio) (veja subitem “Comprimidos
esquecidos”), distúrbios gastrintestinais (veja subitem “Procedimento em caso de
distúrbios gastrintestinais”) durante a tomada dos comprimidos amarelo claro ativos
(contendo hormônio) ou tratamento concomitante com outros medicamentos (veja itens
“Posologia e modo de usar” e “Interações medicamentosas”).
Redução do controle do ciclo
Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou
sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a
avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um
intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.
Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares,
devem ser consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados
procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação. Estas
medidas podem incluir a realização de curetagem.
É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante o
período de ingestão dos comprimidos branco (inativos). Se a usuária ingeriu os
comprimidos segundo as instruções descritas no item “Posologia e modo de usar”, é
pouco provável que esteja grávida. Porém, se o COC não tiver sido ingerido
corretamente no ciclo em que houve ausência de sangramento por privação ou se não
ocorrer sangramento por privação em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a
possibilidade de gestação antes de continuar a utilização do COC.
12
Gravidez e lactação
Yasmin®®®® é contraindicado durante a gravidez. Caso a paciente engravide durante o uso
de Yasmin®®®®, deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos
abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações congênitas em crianças
nascidas de mulheres que tenham utilizado COC antes da gestação. Também não foram
verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental de COCs no início da
gestação.
Os dados disponíveis sobre o uso de Yasmin®®®® durante a gravidez são muito limitados
para extrair conclusões sobre efeitos negativos do produto na gravidez, saúde do feto ou
do neonato. Ainda não existem dados epidemiológicos relevantes.
“Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou
anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que
qualquer benefício possível para a paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado
por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.”
Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a
composição do leite materno. Portanto, em geral, não é recomendável o uso de COCs até
que a lactante tenha suspendido completamente a amamentação do seu filho. Pequenas
quantidades dos esteroides contraceptivos e/ou de seus metabólitos podem ser excretadas
com leite.
Alterações em exames laboratoriais
O uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de certos
exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática,
tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por
exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas;
parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As
alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal.
A drospirenona provoca aumento na aldosterona plasmática e na atividade da renina
plasmática, induzidos pela sua leve atividade antimineralocorticoide.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram conduzidos estudos e não foram observados efeitos sobre a habilidade de
Efeitos de outros produtos medicinais sobre Yasmin®
As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos indutores das enzimas
microssomais o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e
pode produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.
Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias acima citadas devem
utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher
um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado
13
concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se a
necessidade de utilização do método de barreira estender-se além do final dos
comprimidos amarelo claro ativos (contendo hormônio) da cartela do COC, a usuária
deverá iniciar a cartela seguinte, descartando os comprimidos inativos (sem hormônio).
Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (eficácia dos COCs diminuída
por indução enzimática), por exemplo:
fenitoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também
possivelmente com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos
contendo Erva de São João.
Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo:
Quando coadministrados com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e
inibidores não nucleosídios da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as
concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Essas alterações podem ser
clinicamente relevantes em alguns casos.
Substâncias que diminuem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos)
Inibidores potentes e moderados do CYP 3A4 tais como antifúngicos azólicos (como por
exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolídeos (como por
exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toronja (grapefruit) podem
aumentar as concentrações plasmáticas do estrogênio ou progestógeno ou de ambos.
Em um estudo de múltiplas doses com uma combinação de drospirenona (3 mg/dia) /
etinilestradiol (0,02 mg/dia), coadministrada com cetoconazol, um potente inibidor do
CYP 3A4, por 10 dias, resultou em um aumento da ASC (0 – 24h) de 2,68 vezes (90%IC:
2,44 – 2,95) para drospirenona e 1,40 vezes (90%IC: 1,31 – 1,49) para o etinilestradiol.
Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe têm demonstrado um aumento na concentração
plasmática do etinilestradiol de 1,4 – 1,6 vezes, respectivamente quando administrado
concomitantemente com um contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de
etinilestradiol.
Efeitos dos contraceptivos nos outros produtos medicinais:
COCs podem afetar o metabolismo de alguns outros fármacos. Consequentemente, as
concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (por exemplo, ciclosporina) ou
diminuir (por exemplo, lamotrigina).
A drospirenona, in vitro, é capaz de inibir fraca ou moderadamente enzimas do
citocromo P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.
Observou-se em estudos de interações in vivo, em voluntárias que utilizavam omeprazol,
sinvastatina ou midazolam como substratos marcadores, que é pouco provável uma
interação clinicamente relevante da drospirenona, em doses de 3 mg, com o metabolismo
de outros fármacos mediados pelo citocromo P450.
14
O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2,
bem como um inibidor, baseado no mecanismo do CYP3A4/5, CYP2C8, e CYP2J2.
Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais contendo
etinilestradiol não levou a qualquer aumento ou somente um discreto aumento das
concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 (por exemplo, midazolam)
enquanto que as concentrações plasmáticas dos substratos do CYP1A2 podem aumentar
discretamente (por exemplo, teofilina) ou moderadamente (por exemplo, melatonina e
tizanidina).
Outras interações:
Potássio sérico:
Existe um potencial teórico para aumento no potássio sérico em usuárias de Yasmin®®®®
que estejam tomando outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de
potássio. Tais medicamentos incluem antagonistas do receptor de angiotensina II,
diuréticos poupadores de potássio e antagonistas da aldosterona. Entretanto, em estudos
avaliando a interação da drospirenona (combinada com estradiol) com um inibidor da
enzima conversora de angiotensina ou indometacina, nenhuma diferença clínica ou
estatística significativa nas concentrações séricas de potássio foi observada.
Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado
concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.
O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da
umidade.
Este medicamento tem o prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”
“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.”
Características Organolépticas
Comprimidos revestidos de cor amarelo claro (ativos); comprimidos revestidos de cor branca
(inativos), sem cheiro (odor) ou gosto característico
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”
Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 28 dias
consecutivos, mantendo-se aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena
quantidade de líquido. Cada nova cartela é iniciada no dia seguinte após a ingestão do último
comprimido da cartela anterior. O sangramento por privação hormonal deve ocorrer em 2-3
dias após o início da ingestão dos comprimidos branco (inativos). Este sangramento pode não
haver cessado antes do início de uma nova cartela.
Início do uso de Yasmin®®®®
15
- Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior ao uso de
Yasmin®®®®
No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão de
comprimido amarelo claro (ativo) deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento
menstrual).
- Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo transdérmico
(contraceptivo) para Yasmin®®®®
Se a usuária estiver mudando de um outro COC, deve começar preferencialmente no dia
posterior à ingestão do último comprimido ativo (contendo hormônio) do contraceptivo usado
anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de
comprimidos inativos (sem hormônio).
Se estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente
no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a
próxima aplicação.
- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula,
injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno)
Se a usuária estiver mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno
(minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno),
poderá iniciar o COC em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante
ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Nestes três casos (uso anterior de
minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno),
recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias de ingestão.
- Após abortamento de primeiro trimestre:
Após abortamento de primeiro trimestre, pode-se iniciar o uso de Yasmin®
imediatamente,
sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.
- Após parto ou abortamento de segundo trimestre:
Após parto ou abortamento de segundo trimestre, é recomendável iniciar o COC no período
entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se
aconselhar o uso adicional de um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver
ocorrido relação sexual, deve-se certificar de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o
uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação.
Para amamentação, veja “Gravidez e lactação” no item “Advertências”.
Comprimidos esquecidos
Caso haja esquecimento da tomada de comprimidos revestidos branco inativos (sem
hormônio), estes devem ser excluídos da cartela a fim de evitar que o período de ingestão de
comprimidos branco inativos (sem hormônio) seja prolongado equivocadamente.
Caso haja esquecimento da tomada de comprimidos revestidos amarelo claro ativos (contendo
hormônio):
16
Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção
contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido amarelo
claro ativo (contendo hormônio) esquecido e continuar o restante da cartela no horário
habitual.
Se houver transcorrido mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste
ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas: 1) a ingestão dos comprimidos
amarelo claro ativos (contendo hormônio) nunca deve ser interrompida por mais de 7 dias; 2)
são necessários 7 dias de ingestão contínua dos comprimidos amarelo claro ativos (contendo
hormônio) para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.
Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação: se o esquecimento
ocorreu na 1ª semana, a usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido amarelo
claro ativo (contendo hormônio) esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea
de 2 comprimidos. Os comprimidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Além
disso, deve-se adotar um método de barreira (por exemplo: preservativo) durante os 7 dias
subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-se considerar a
possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos amarelo claro ativos (contendo
hormônio) forem esquecidos e mais perto estiver da ingestão dos comprimidos branco inativos
(sem hormônio), maior será o risco de gravidez. Se o esquecimento ocorreu na 2ª semana, a
usuária deve tomar imediatamente o último comprimido amarelo claro ativo (contendo
hormônio) esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e
deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se, nos 7 dias precedentes ao
primeiro comprimido amarelo claro ativo (contendo hormônio) esquecido, todos os
comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer medida
contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido
amarelo claro ativo (contendo hormônio) tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de
precauções adicionais por 7 dias. Se o esquecimento ocorreu na 3ª semana, o risco de
redução da eficácia é iminente pela proximidade da ingestão dos comprimidos branco inativos
(sem hormônio). No entanto, ainda se pode minimizar a redução da proteção contraceptiva
ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se, nos 7 dias anteriores ao primeiro
comprimido esquecido, a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma
das duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos adicionais. Se não for este o
caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medidas contraceptivas adicionais durante os 7
dias seguintes.
1) Tomar o último comprimido amarelo claro ativo (contendo hormônio) esquecido
imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos
e continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual, até o término dos
comprimidos amarelo claro ativos (contendo hormônio), descartando os comprimidos
branco inativos (sem hormônio). A nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a
ingestão dos comprimidos amarelo claro ativos (contendo hormônio). É pouco
provável que ocorra sangramento por privação até o final da tomada dos comprimidos
amarelo claro ativos (contendo hormônio) da segunda cartela, mas pode ocorrer
gotejamento ou sangramento de escape durante os dias de ingestão dos comprimidos.
17
2) Suspender a ingestão dos comprimidos amarelo claro ativos (contendo hormônio) da
cartela atual, fazer um intervalo de até 7 dias sem ingestão de comprimidos (incluindo
os dias em que esqueceu de tomá-los) e, a seguir, iniciar uma nova cartela.
Se não ocorrer sangramento por privação durante a ingestão dos comprimidos branco inativos
(sem hormônio), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.
Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais
No caso de distúrbios gastrintestinais graves após a ingestão de um comprimido amarelo claro
ativo (contendo hormônio), a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas
adicionais devem ser tomadas.
Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido amarelo claro
ativo (contendo hormônio), deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item
“Comprimidos esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão,
deve retirar o(s) comprimido(s) adicional(is) de outra cartela. A ocorrência de vômito ou
diarreia intensa após a ingestão de um comprimido branco inativo (sem hormônio) de
Yasmin®
não interfere em sua eficácia contraceptiva.
Informações adicionais para populações especiais
- Crianças e adolescentes
é indicado apenas para uso após a menarca. Não há dados que sugerem a necessidade
de ajuste de dose.
- Pacientes idosas
Não aplicável. Yasmin®
não é indicado para uso após a menopausa.
- Pacientes com insuficiência hepática
é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja itens
“Contraindicações” e “Características Farmacológicas”.
- Pacientes com insuficiência renal
é contraindicado em mulheres com insuficiência renal grave ou com insuficiência
renal aguda. Veja itens “Contraindicações” e “Características Farmacológicas”.
“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”
- Resumo do perfil de segurança:
As reações adversas relatadas mais frequentemente com Yasmin®®®® são náuseas e dor nas
mamas. Estas reações ocorrem em mais de 6% das usuárias.
As reações adversas graves são tromboembolismo venoso e arterial.
18
- Resumo tabulado das reações adversas:
A frequência das reações adversas relatadas nos estudos clínicos com Yasmin®®®® (N =
4.897) está resumida na tabela abaixo. As reações adversas são apresentadas em ordem
decrescente de gravidade, de acordo com cada grupo de frequência. As frequências são
definidas como comum (≥≥≥≥1/100 a < 1/10) e rara (≥≥≥≥1/10.000 a <1/1.000). Reações adversas
adicionais identificadas somente após a comercialização, e para as quais, portanto não se
pode estimar uma frequência, estão descritas na coluna “frequência desconhecida”.
Classificação por
sistema corpóreo
(MedRA)
Comum Rara Frequência
desconhecida
Distúrbios
psiquiátricos
Instabilidade
emocional,
depressão /
estados
depressivos,
diminuição e
perda da libido
Distúrbios no
sistema nervoso
Enxaqueca
vasculares
Eventos
tromboembólicos
arteriais e venosos*
gastrintestinais
Náuseas
cutâneos e nos
tecidos
subcutâneos
Eritema multiforme
sistema
reprodutivo e nas
mamas
Dor nas mamas,
sangramento
uterino
inesperado,
sangramento não
específico do trato
genital
As reações adversas provenientes de estudos clínicos foram descritas utilizando termo
MedDRA (versão 12.1). Diferentes termos MedDRA que representem o mesmo
19
fenômeno foram agrupados como uma única reação adversa para evitar diluir ou ocultar
o verdadeiro efeito.
* - frequência estimada, a partir de estudos epidemiológicos envolvendo um
grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado. A frequência foi limítrofe a
muito rara.
- “Eventos tromboembólicos arteriais e venosos” resumem as seguintes
entidades médicas: oclusão venosa periférica profunda, trombose e embolia/
oclusão vascular pulmonar , trombose, embolia e infarto/ infarto do miocárdio/
infarto cerebral/ e acidente vascular cerebral não especificado como
hemorrágico.
Para os eventos tromboembólicos arteriais e venosos e enxaqueca veja itens
“Contraindicações” e “Advertências e precauções”.
O termo MedDRA preferencial é usado para determinadas reações e seus sinônimos e
condições relacionadas. As reações adversas foram baseadas na versão 12.1 do MedDRA.
Descrição das reações adversas selecionadas:
As reações adversas com frequência muito baixa ou com início tardio dos sintomas
relatadas no grupo de usuárias de contraceptivo oral combinado estão listadas abaixo,
veja também itens “Contraindicações” e “Advertências e precauções”.
Tumores:
- A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de
CO. Como o câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos o aumento do risco é
pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A causalidade com uso de COC é
desconhecida.
- Tumores hepáticos (benignos e malignos)
Outras condições:
- eritema nodoso;
- mulheres com hipertrigliceridemia (aumento do risco de pancreatite em usuárias de
COCs);
- hipertensão;
- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é
conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares,
porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico urêmica, Coreia de
Sydenham, herpes gestacional, otosclerose – relacionada à perda de audição;
- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou
intensificar sintomas de angioedema;
- distúrbios das funções hepáticas;
- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica a insulina;
- doença de Crohn, colite ulcerativa;
20
- cloasma;
- hipersensibilidade (incluindo sintomas como rash, urticária).
Interações:
Sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia contraceptiva podem ser resultado
de interações medicamentosas entre contraceptivos orais e outros fármacos (indutores
enzimáticos), veja item “Interações medicamentosas”.
“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.”