Bula do Zenhale produzido pelo laboratorio Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
ZENHALETM
furoato de mometasona + fumarato de formoterol di-hidratado
APRESENTAÇÕES
Suspensão com propelente (aerossol) de
- 100 mcg de furoato de mometasona/5 mcg de fumarato de formoterol di-hidratado por atomização em embalagem com dosador
contendo 120 atomizações.
- 200 mcg de furoato de mometasona/5 mcg de fumarato de formoterol di-hidratado por atomização em embalagem com dosador
USO INALATÓRIO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS DE IDADE
COMPOSIÇÃO
100/5 mcg:
Cada atomização de suspensão com propelente (aerossol) contém:
furoato de mometasona .................................................. 100 mcg
fumarato de formoterol di-hidratado ...................................5 mcg
Excipientes: álcool etílico, ácido oleico e HFA 227.
200/5 mcg:
furoato de mometasona .................................................. 200 mcg
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
ZENHALETM
é indicado para:
- o tratamento de manutenção a longo prazo da asma, incluindo a redução da exacerbação da asma em adultos e crianças acima de
12 anos de idade.
deve ser utilizado por:
- pacientes não controlados adequadamente com corticosteroides por inalação e com beta2-agonistas de curta duração, administrados
conforme necessário.
- pacientes cuja gravidade da doença claramente requer início de tratamento com dois tratamentos de manutenção.
- pacientes já controlados adequadamente tanto com uso de corticosteroides por inalação quanto pelo uso de beta2-agonistas de
longa duração.
A segurança e eficácia de ZENHALETM
foram demonstradas em três estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, de
grupos paralelos, de 12 a 26 semanas de duração envolvendo 2.255 pacientes com idade igual ou superior a 12 anos. Os pacientes
com asma persistente, não controlada com doses baixas, intermediárias ou elevadas de corticosteroides por inalação (VEF1 basal
médio de 66% a 75% do valor normal previsto) foram admitidos nos estudos com ZENHALETM
50/5, ZENHALETM
100/5 ou
ZENHALETM
200/5, respectivamente. Todos os estudos incluíram um período inicial de 2 a 3 semanas de tratamento com furoato
de mometasona para estabelecer o nível de controle da asma compatível com a prática médica atual.1,2,3,4
foi avaliado
em dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo, que também incluíram seus componentes individuais, o furoato de
mometasona e o fumarato de formoterol2,3
, e um estudo clínico avaliou duas diferentes concentrações de ZENHALETM
em
comparação com furoato de mometasona isoladamente4
. Foi estabelecida uma eficácia superior para ZENHALETM
em todos os
parâmetros de avaliação de resultados finais primários e secundários, medindo a função pulmonar, sintomas de asma e qualidade de
vida.1,2,3,4
Estudos com ZENHALETM
50/5 e 100/51,2,3
Em dois estudos de 26 semanas, os pacientes que receberam ZENHALETM
50/5 ou 100/5 apresentaram melhora da função pulmonar
estatisticamente significativamente maior conforme avaliação do VEF1 seriado em comparação com furoato de mometasona e
versus placebo.
Os pacientes que receberam ZENHALETM
50/5 ou 100/5 se mostraram menos propensos a apresentarem exacerbação da asma ou
crise de asma em comparação com pacientes que receberam o fumarato de formoterol e placebo (Tabela 1).
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2
Os pacientes tratados com ZENHALETM
50/5 e 100/5 demoraram para apresentar a primeira exacerbação grave da asma em
comparação com os pacientes que receberam fumarato de formoterol e placebo, conforme demonstrado na Figura 1 e 2.
Figura 1 – Estudo com ZENHALETM
50/5: Período para a primeira exacerbacão grave de asma
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier
Tabela 1. Exacerbação da asma e crises de asma
Estudo com ZENHALETM
50/5 Estudo com ZENHALETM
100/5
50/5
Placebo furoato de
mometasona
50 mcg
fumarato
de
formoterol
5 mcg
100 mcg
Pacientes
com
exacerbações
graves de
asma*
30 (16,5%) 86
(45,7%)
53
(28,2%)
84
(44,7%)
58 (30,4%) 109
(55,6%)
65
(33,9%)
109
(54,0%)
moderadas
de asma†
61 (33,5%) 123
(65,4%)
91
(48,4%)
104
(55,3%)
88 (46,1%) 139
(70,9%)
96
(50,0%)
136
(67,3%)
deterioração
clínica (crise
de asma) ‡
3 (1,6%) 27
(14,4%)
5
(2,7%)
17
(9,0%)
5 (2,6%) 33
(16,8%)
10
(5,2%)
31
(15,3%)
* A exacerbação grave da asma foi definida como uma das seguintes condições: diminuição de 20% no VEF1; diminuição de 30% no
PFE em dois dias consecutivos; uma ocorrência de uma crise de asma caracterizada como deterioração clínica da asma que resulta em
tratamento de emergência, hospitalização ou tratamento com corticosteroides sistêmicos.
† A exacerbação moderada da asma foi definida como uma ocorrência de qualquer um dos três seguintes critérios: duas noites
consecutivas com 1 ou mais despertar noturno devido aos sintomas da asma que requerem medicamento de resgate contendo beta2-
agonistas de curta duração; uma diminuição no PFE pela manhã ou à noite de 25% em 2 dias consecutivos de tratamento; ou mais de 8
unidades combinadas de medicamento de resgate contendo beta2-agonistas de curta duração, utilizadas em 2 dias consecutivos.
‡ A deterioração clínica da asma (crise de asma) foi definida como uma consulta não planejada requerendo tratamento de emergência,
hospitalização devida à asma, ou o tratamento com medicamento adicional para asma incluindo corticosteroides sistêmicos.
3
Figura 2 – Estudo com ZENHALETM
100/5: Período para a primeira exacerbacão grave de asma
Nos pacientes tratados com ZENHALETM
50/5 ou 100/5 foi observada melhora clinicamente importante na qualidade de vida
específica para asma [avaliada pelo Questionário de Qualidade de Vida para Asma (AQLA(S) 12+)] e no controle da asma [avaliado
pelo Questionário de Controle da Asma (ACQ)], em comparação com os pacientes que receberam placebo. Ao final do estudo, os
pacientes tratados com ZENHALETM
50/5 ou 100/5 apresentavam melhor controle da asma em comparação com os pacientes que
receberam placebo.
50/5 e 100/5 apresentaram uma melhora no controle dos sintomas da asma e uma menor
proporção de noites com despertar noturno quando comparados aos tratados com fumarato de formoterol e versus placebo. Os
50/5 e 100/5 apresentaram um menor uso de beta2-agonistas de curta duração em comparação
aos tratados com placebo e uma melhora do PFE medido antes da dose matinal quando comparados a todos os braços de tratamento.
200/51,4
Em um estudo de 12 semanas em pacientes com asma persistente e exacerbações de asma anteriores, ZENHALETM
100/5 e
200/5 apresentaram uma melhora maior no VEF1 em comparação com o furoato de mometasona 200 mcg. Os
200/5 apresentaram um aumento numérico maior no VEF1 seriado em relação à avaliação
basal em comparação com os pacientes tratados com ZENHALETM
100/5 durante o período das 12 semanas de tratamento.
Em uma análise de subgrupos, os pacientes com percentual basal inferior previsto de VEF1 abaixo da média global que receberam
200/5 apresentaram um aumento maior no VEF1 em comparação com os pacientes tratados com ZENHALETM
na semana 12.
Não houve sinais de redução no efeito broncodilatador de 12 horas com nenhuma das formas (ZENHALETM
50/5, 100/5 ou 200/5)
após 12 ou 26 semanas de tratamento.1
Referências bibliográficas:
1
SCH 418131 - A 12-week, open-label, evaluator-blind, non-placebo-controlled, active-controlled, parallel group efficacy and
safety study of mometasone furoate/formoterol fumarate combination formulation (sch 418131) compared with fluticasone
propionate/salmeterol combination formulation in adult and adolescent subjects with persistent asthma previously treated with
medium doses of ICS (either alone or in combination with a LABA); Schering-Plough Research Institute; 2008
SCH 418131 - A 26-week placebo-controlled efficacy and safety study of mometasone furoate/formoterol fumarate combination
formulation (sch 418131) compared with mometasone furoate and formoterol monotherapy in subjects with persistent asthma
previously treated with low-dose inhaled glucocorticosteroids; Schering-Plough Research Institute; 2008
formulation (sch 418131) compared with mometasone furoate and formoterol monotherapy in subjects with persistant asthma
previously treated with medium-dose inhaled glucocorticosteroids; Schering-Plough Research Institute; 2008
4
SCH 418131 - A 12-week efficacy and safety study of two doses of mometasone furoate/formoterol combination formulation (sch
418131) compared with mometasone furoate monotherapy, in persistent asthmatics previously treated with high-dose inhaled
glucocorticosteroids; Schering-Plough Research Institute; 2008
FARMACODINÂMICA
Grupo farmacoterapêutico
O furoato de mometasona é um glicocorticoide tópico com propriedades antinflamatórias locais e o formoterol é um potente
estimulante beta2-adrenérgico seletivo.
Mecanismo de ação
ZENHALETM
contém furoato de mometasona e fumarato de formoterol e, portanto, os mecanismos de ação descritos abaixo para
cada um dos dois componentes da associação se aplicam ao ZENHALETM
.
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furoato de mometasona
O furoato de mometasona é um glicocorticoide tópico com propriedades antinflamatórias locais. Os glicocorticoides, assim como o
furoato de mometasona, exercem seus efeitos antinflamatórios através de receptores glicocorticoides (RGs). Quando liga-se ao
glicocorticoide, o RG heterocomplexo se dissocia e o ligante ativado do RG sofre translocação do citoplasma para o núcleo. O RG
ativado pode então regular positivamente a transcrição dos genes antinflamatórios pela ligação às sequências específicas de DNA
denominadas elementos de resposta glicocorticoide. No entanto, é mais provável que a capacidade dos glicocorticoides suprimirem
a transcrição de genes seja a sua atividade principal para suprimir a inflamação. Neste caso, o RG ativado interage com os fatores de
transcrição apolipoproteína 1 (AP 1) ou fator nuclear kapa B (NF-kB) para regular a expressão do gene negativamente. Além disso,
foi demonstrado que os glicocorticoides regulam positivamente expressão de um inibidor do NF-kB.
fumarato de formoterol
O formoterol é um potente estimulante beta2-adrenérgico seletivo. Ele exerce um efeito broncodilatador em pacientes com obstrução
reversível das vias aéreas durante 12 horas. O formoterol inibe a liberação de histamina e leucotrienos no pulmão humano
sensibilizado passivamente. Em animais de experimentação foram observadas algumas propriedades antinflamatórias, tais como
inibição do edema e acúmulo de células inflamatórias.
Efeitos farmacodinâmicos
A afinidade de ligação ao RG corresponde à atividade funcional. O furoato de mometasona apresenta elevada afinidade de ligação
ao RG humano e isto leva ao seu potente efeito inibidor sobre as células para reduzir a síntese e liberar os mediadores pró-
inflamatórios e as citocinas.
O furoato de mometasona inibe significativamente a liberação de leucotrienos dos leucócitos de pacientes alérgicos. Em culturas de
células, foi demonstrado que o furoato de mometasona apresenta elevada potência na inibição da síntese e liberação da IL-1, IL-5,
IL-6 e TNFalfa; ele também é um potente inibidor da produção das citocinas TH2, IL-4 e IL-5 a partir de células T e CD4+
humanas. Em misturas de leucócitos de pacientes atópicos, o furoato de mometasona foi um inibidor mais potente da produção de
leucotrieno do que o dipropionato de beclometasona (BDP).
Foi demonstrado em modelos pré-clínicos, que o furoato de mometasona reduz o acúmulo de células inflamatórias, incluindo
eosinófilos, infiltrados nas vias aéreas superiores e inferiores e melhora a função pulmonar após provocação de alérgenos. Além
disso, o furoato de mometasona reduziu o número de linfócitos e os níveis de RNA mensageiro para as citocinas pró-alergênicas IL-
4 e IL-5.
Estudos in vitro em traqueia de cobaias (guineas pig) indicaram que o formoterol racêmico e seus enantiômeros (D,D)- e (L,L)- são
agonistas beta2-adrenoceptores altamente seletivos. O enantiômero-(L,L) foi 800 a 1000 vezes menos potente do que o enantiômero-
(D,D) e não afetou a atividade do enantiômero-(D,D) sobre os músculos traqueais. Não foi demonstrado com base farmacológica o
uso preferencial de um dos dois enantiômeros em relação à mistura racêmica.
Segurança Clínica
Em pacientes asmáticos acima de 12 anos de idade, não houve evidência de hipopotassemia ou hiperglicemia significantes em
resposta ao tratamento com formoterol após doses de fumarato de formoterol variando entre 10 mcg e 40 mcg de ZENHALETM
Durante os estudos com ZENHALETM
não foram observadas alterações relevantes na frequência cardíaca e pressão sanguínea, e os
efeitos foram comparáveis àqueles dos componentes utilizados individualmente. Nenhum paciente apresentou um intervalo QTcB
(QTc corrigido pela fórmula de Bazett) ≥ 500 mseg durante o tratamento. Não houve outras anormalidades ou alterações
clinicamente relevantes nos dados eletrocardiográficos.
Os efeitos do furoato de mometasona inalado administrado através do ZENHALETM
sobre a função adrenal foram avaliados em dois
estudos clínicos em pacientes asmáticos. A função do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) foi avaliada através da AUC de
cortisol plasmático em 24 horas. Foram observadas diminuições no cortisol plasmático relacionadas à dose de ZENHALETM
, mas
esses efeitos não são considerados clinicamente significativos.
FARMACOCINÉTICA
Em um estudo de dose única, cruzado, não houve evidência de interação farmacocinética entre o furoato de mometasona e o
fumarato de formoterol quando administrados em associação (ZENHALETM
).
Absorção e biodisponibilidade
Após inalação de dose única e de doses múltiplas de ZENHALETM
, o furoato de mometasona (200 a 800 mcg) foi rapidamente
absorvido com uma fase prolongada de absorção. Os valores médios da Tmax variaram de 0,50 a 4 horas. A exposição ao furoato de
mometasona aumentou com o aumento da dose inalada. O furoato de mometasona absorvido é rapidamente eliminado do plasma
com um índice de aproximadamente 12,5 mL/min/kg, independentemente da dose. A t½ efetiva para o furoato de mometasona após
inalação com ZENHALETM
foi de 25 horas. Utilizando a exposição no estado de equilíbrio ao furoato de mometasona após inalação
com ZENHALETM
e após dose única IV de diferentes estudos, estima-se que a biodisponibilidade absoluta foi de aproximadamente
14% em voluntários sadios e variou de 5% a 7% em pacientes asmáticos.
fumarato de formoterol:
Após administração de ZENHALETM
o formoterol foi rapidamente absorvido com valores médios de Tmax variando de 0,17 a 1,97
horas. Com a variação de dose de 10 a 40 mcg para o formoterol de ZENHALETM
, a exposição ao formoterol foi proporcional à
dose. A t½ para o formoterol plasmático foi de 9,1 horas.
Distribuição
Após administração intravenosa em bolo, o volume de distribuição (Vd) no estado de equilíbrio é de 152 L. A ligação in vitro do
furoato de mometasona às proteínas plasmáticas é elevada, correspondendo a 98% a 99% na variação de concentração de 5 a 500
ng/mL.
A ligação do fumarato de formoterol às proteínas plasmáticas foi de 61% a 64%, e a ligação à albumina sérica humana foi de 34%.
5
Metabolismo
O furoato de mometasona é extensamente metabolizado em todas as espécies pesquisadas. Não foram identificados metabólitos
importantes. A proporção de uma dose inalada de furoato de mometasona que é deglutida e absorvida a partir do trato gastrintestinal
é extensamente metabolizado em vários metabólitos. Em microssomos hepáticos humanos, o furoato de mometasona é metabolizado
em muitos metabólitos, incluindo o furoato de 6-beta-hidroxi-mometasona, que é formado pelo citrocromo P-450 3A4.
O formoterol é eliminado principalmente por metabolismo, sendo que a principal via de biotransformação é a glucoronidação. A o-
desmetilação seguida por glucoronidação é uma outra via metabólica. Vias menos importantes envolvem a conjugação do
formoterol com sulfatos e a desformilação seguida por conjugação com sulfato. Várias isoenzimas catalizam a glucoronidação
(UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e a o-desmetilação (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do formoterol,
sugerindo um baixo potencial para interações medicamentosas através da inibição de uma isoenzima específica envolvida no
metabolismo do formoterol . O formoterol não inibe as isoenzimas do sistema citocromo P450 em concentrações terapeuticamente
relevantes.
Eliminação
Uma dose oral marcada radioativamente é excretada principalmente através das fezes (74%) e em menor extensão na urina (8%).
Após administração oral de 80 mcg de fumarato de formoterol marcado radioativamente em 2 indivíduos sadios, 59% a 62% da
radioatividade foi eliminada na urina e 32% a 34% nas fezes, durante um período de 104 horas. Em um estudo sobre inalação oral
, a depuração renal do formoterol a partir do sangue foi de 217 mL/min. Após doses únicas inaladas de formoterol
variando de 10 a 40 mcg de ZENHALETM
, 6,2% a 6,8% da dose de formoterol foi excretada na urina sob a forma inalterada.
TOXICOLOGIA NÃO CLÍNICA
contém furoato de mometasona e fumarato de formoterol; portanto os dados de toxicologia não clínica dos
componentes individualmente descritos a seguir são válidos para a sua combinação.
A toxicidade observada nos estudos em animais com furoato de mometasona e fumarato de formoterol administrados isoladamente
ou em combinação foram efeitos exacerbados de sua atividade farmacológica. Em estudos de toxicidade de inalação durante 2 e 13
semanas realizados em ratos e cães utilizando formulações contendo proporções de 50:5 e 200:5 de furoato de mometasona:
fumarato de formoterol di-hidratado, todos os achados foram compatíveis com toxicidades que poderiam ser esperadas com as
substâncias ativas individualmente. Não foi observada nenhuma toxicidade nova ou adicional. Não foram observadas interações
farmacocinéticas após a administração concomitante dessas duas substâncias ativas.
Mutagênese
O fuorato de mometasona não foi mutagênico na avaliação de linfoma em camundongos e na bioavaliação de mutagenicidade em
microssomos de mamíferos/Salmonella/E. coli. Apenas em doses citotócicas, o furoato de mometasona produziu um aumento nas
aberrações cromossômicas in vitro em culturas de células de ovário de hamster chinês (CHO) na fase de não ativação, mas não na
presença de fração S9 de fígado de rato. Entretanto, o furoato de mometasona não induziu aberrações in vitro na avaliação de
aberrações cromossômicas em células de pulmão de hamster chinês (CHL), ou in vivo, na avaliação de micronúcleos de eritrócitos
de medula óssea de camundongo, na avaliação de clastogenicidade na medula óssea de rato e na avaliação de clastogenicidade da
célula germinativa de camundongo macho. O furoato de mometasona também não induziu síntese de DNA não planejada in vivo em
hepatócitos de rato. O achado de simples aberrações cromossômicas na fase de não ativação da avaliação da CHO é considerada
como sendo relacionada à citotoxicidade e não é considerada como sendo significativa na avaliação de risco do furoato de
mometasona por causa dos resultados negativos na fase S9 dessa avaliação, dos resultados negativos em uma segunda avaliação in
vitro de aberrações cromossômicas (avaliação de CHL), e, dos resultados negativos em três avaliações cromossômicas in vivo.
Foram realizados vários testes de mutagenicidade abrangendo uma ampla variação de resultados finais experimentais. Não foram
encontrados efeitos genotóxicos em nenhum dos testes realizados in vitro ou in vivo.
Carcinogênese
Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Sprague Dawley, foi demonstrado que o furoato de mometasona não
aumenta de modo estatisticamente significativo a incidência de tumores com doses inaladas de até 67 mcg/kg (aproximadamente 8
vezes maior que a dose máxima recomendada para administração diária por inalação em adultos, com base na AUC e 2 vezes maior
que a dose máxima diária recomendada por inalação em pacientes pediátricos, baseada em mcg/m2
). Em um estudo de
carcinogenicidade de 19 meses em camundongos Suíços CD-1, foi demonstrado que o furoato de mometasona não aumentou de
modo estatisticamente significativo a incidência de tumores com inalação de doses de até 160 mcg/kg (aproximadamente 10 vezes
maior que a dose máxima recomendada para administração diária por inalação em adultos, com base na AUC e 2 vezes maior que a
dose máxima diária recomendada por inalação em pacientes pediátricos, baseada em mcg/m2
Estudos de 2 anos em ratos e camundongos não mostraram qualquer potencial carcinogênico. Camundongos machos tratados com
níveis de doses muito elevadas apresentaram uma incidência discretamente maior de tumores benignos de células adrenais
subcapsulares. Entretanto, este achado não foi observado em um segundo estudo em camundongos, no qual alterações patológicas
em altas doses consistiram de uma incidência aumentada tanto de tumores benignos de músculos lisos no trato genital de fêmeas,
quanto tumores de fígado em ambos os sexos. Os tumores de músculos lisos se constituem em efeitos conhecidos dos beta-agonistas
administrados em altas doses em roedores. Dois estudos em ratos, abrangendo doses elevadas, mostraram um aumento de
leiomiomas do mesovário. Esses tumores benignos são tipicamente associados com o tratamento de longo prazo de ratos com altas
doses de drogas beta2-adrenérgicas. A incidência aumentada de cistos de ovário e tumores benignos de célula granulosa/tecal
também foi observada; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas sobre o ovário de ratas que são muito provavelmente
específicos dos roedores. Alguns outros tipos de tumores notados no primeiro estudo utilizando as doses mais elevadas estavam
dentro da incidência de uma população de controle histórico e não foram observados no experimento com doses mais baixas.
Nenhuma das incidências de tumores foi aumentada em extensão estatisticamente significativa com a dose mais baixa do segundo
6
estudo em ratos, com uma dose levando a uma exposição sistêmica 10 vezes maior do que a esperada com a dose máxima
recomendada de formoterol em humanos. Com base nesses achados e na ausência de potencial mutagênico, concluiu-se que o uso
do formoterol em doses terapêuticas não apresenta risco carcinogênico.
Danos à fertilidade
Em estudos sobre a função reprodutora, o furoato de mometasona administrado por via subcutânea foi bem tolerado em doses de até
7,5 mcg/kg. Com a dose de 15 mcg/kg, o furoato de mometasona causou gestação prolongada e ocorreu trabalho de parto difícil,
com redução na sobrevida das crias e redução do peso ou do ganho de peso corporal. Não houve efeito sobre a fertilidade.
fumarato da formoterol
Os estudos de reprodução em ratos mostraram ausência de alteração da fertilidade em doses orais de até 3 mg/kg (aproximadamente
1.000 vezes maior que a dose máxima diária por inalação recomendada em humanos na base de mg/m2
Teratogenicidade
Assim como outros glicocorticoides, o furoato de mometasona é teratogênico em roedores e coelhos. Os estudos sobre
teratogenicidade foram realizados em ratos, camundongos e coelhos com administrações orais, tópicas e/ou subcutâneas. Os efeitos
notados foram hérnia umbilical em ratos, fenda palatina em camundongos e agenesia de vesícula biliar, hérnia umbilical e patas
frontais fletidas em coelhos. Houve também redução no peso corporal materno, efeitos sobre o crescimento fetal (menor peso
corporal fetal e/ou ossificação atrasada) em ratos, coelhos e camundongos, e redução da sobrevida das crias em camundongos. Em
um estudo sobre teratogenicidade em coelhos, na dose oral de 700 mcg/kg, foi observado aumento da incidência de reabsorção e
malformações, incluindo fenda palatina e/ou malformações cefálicas (hidrocefalia ou cabeça em forma de cúpula). Falha na
gestação foi observada principalmente em coelhos na dose de 2800 mcg/kg.
Outros efeitos
Os estudos pré-clínicos demonstraram que o furoato de mometasona é desprovido de atividade androgênica, antiandrogênica,
estrogênica ou antiestrogênica, mas, assim como outros corticosteroides, ele apresenta alguma atividade antiuterogênica e atrasa a
abertura vaginal em modelos experimentais em animais com doses elevadas administradas por via oral de 56 mg/kg/dia e 290
mg/kg/dia.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com conhecida hipersensibilidade ao furoato de mometasona, ao
fumarato de formoterol di-hidratado ou a qualquer dos excipientes.
Exacerbações da asma
Durante o tratamento com ZENHALETM
podem ocorrer eventos adversos graves relacionados à asma e exacerbação da doença. Os
pacientes devem ser orientados a continuar o tratamento, mas a procurar auxílio médico se os sintomas da asma permanecerem não
controlados ou se apresentarem piora após o início do tratamento com ZENHALETM
.
O uso de ZENHALETM
não deve ser iniciado em pacientes durante crises de asma que apresentem rápida deterioração ou que
potencialmente possam colocar a vida em risco. ZENHALETM
não foi estudado em pacientes com asma com deterioração aguda.
O médico (ou profissional de saúde) deve reavaliar o tratamento da asma se os sintomas persistirem, se forem requeridos aumentos
da dose para manter o controle, se as crises de asma não responderem aos broncodilatadores, se houver diminuição do pico de fluxo
expiratório, porque este geralmente indica que a condição de base sofreu deterioração. Durante tais crises, deve-se considerar a
administração de tratamento corticosteroide adicional.
Crise aguda de asma
ZENHALETM
não é indicado para melhora rápida do broncoespasmo ou outras crises agudas de asma. Em caso de crise aguda, deve
ser utilizado um beta2-agonista de curta duração. Este tipo de medicamento deve sempre estar disponível. Os pacientes devem ser
informados da necessidade de procurar auxílio médico imediatamente se sua asma apresentar deterioração súbita.
Uso excessivo de ZENHALETM
e uso com outros beta2-agonistas de longa duração
não deve ser utilizado concomitantemente com outro beta2-agonista de longa duração.
A dose de ZENHALETM
deve ser individualizada conforme a necessidade dos pacientes e deve ser a dose mais baixa possível para
cumprir com o objetivo terapêutico. Ela não deve ser aumentada além da dose máxima recomendada (ver “8. POSOLOGIA E
MODO DE USAR”). Não há evidências de que a administração de ZENHALETM
em quantidades maiores do que as recomendadas
aumentam a eficácia.
Candidíase orofaríngea
Durante os estudos clínicos com ZENHALETM
, em alguns pacientes, ocorreu candidíase oral, que é associada com o uso de
glicocorticoides por inalação. Esta infecção pode requerer tratamento com medicamento antifúngico apropriado e em alguns
pacientes a descontinuação do ZENHALETM
poderá ser necessária. Os pacientes devem ser orientados a lavaram a boca após a
inalação do ZENHALETM
Imunossupressão
Recomenda-se cautela no uso de ZENHALETM
em pacientes com infecções tuberculosas ativas ou latentes do trato respiratório, ou
infecções fúngicas não tratadas, infecções bacterianas ou virais sistêmicas ou com infecção ocular por herpes simples. Advertir os
pacientes que estão recebendo medicamentos contendo corticosteroides ou outros imunossupressores a respeito do risco de
exposição a determinadas infecções (por exemplo, varicela, sarampo) e da importância de obter orientação médica se tal exposição
ocorrer. Isto é particularmente importante em crianças.
Substituição de um tratamento corticosteroide sistêmico
É necessária particular atenção aos pacientes que estão substituindo um tratamento com corticosteroides sistemicamente ativos por
, porque ocorreram óbitos devidos à insuficiência adrenal em pacientes asmáticos durante e depois da substituição de
corticosteroides sistêmicos por corticosteroides de uso por inalação, menos disponíveis sistemicamente. Após a retirada de
corticosteroides sistêmicos, são requeridos vários meses para recuperar a função do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA).
Durante períodos de estresse, incluindo traumatismos, cirurgias ou infecções, ou uma crise grave de asma, os pacientes submetidos à
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substituição de corticosteroides sistêmicos irão requerer tratamento suplementar com um curto período de corticosteroides
sistêmicos, os quais são gradativamente escalonados a medida em que os sintomas regridem. Recomenda-se que tais pacientes
carreguem um suprimento de corticosteroides orais e um cartão de advertência indicando sua necessidade e a dose recomendada de
corticosteroide sistêmico durante períodos estressantes. Recomenda-se a realização de teste periódico da função adrenocortical,
particularmente a medida de níveis plasmáticos de cortisol de manhã cedo. A transferência de pacientes do tratamento com
corticosteroides sistêmicos por ZENHALETM
pode desmascarar condições alérgicas preexistentes anteriormente suprimidas pelo
tratamento corticosteroide sistêmico. Se isto ocorrer, recomenda-se tratamento sintomático.
Efeitos sistêmicos dos corticosteroides
Podem ocorrer efeitos sistêmicos dos corticosteroides inalados, particularmente em doses elevadas prescritas por períodos
prolongados. É muito menos provável que ocorram esses efeitos do que com o uso de corticosteroides orais. Os possíveis efeitos
sistêmicos incluem supressão adrenal, atraso no crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea,
catarata e glaucoma. Portanto, é importante que a dose de ZENHALETM
seja titulada no nível mais baixo em que o controle eficiente
da asma possa ser mantido.
Raros casos de catarata e glaucoma foram relatados com o uso do furoato de mometasona.
Supressão adrenal: ZENHALETM
geralmente permite o controle dos sintomas de asma com menos supressão da função do eixo
HHA do que doses orais terapeuticamente equivalentes de prednisona. Ao utilizar corticosteroides por inalação, é possível a
ocorrência de supressão adrenal clinicamente significativa, especialmente após tratamento com doses acima das doses
recomendadas. Isto deve ser considerado durante os períodos de estresse ou cirurgia eletiva, quando poderá ser necessário o uso
adicional de corticosteroides sistêmicos. Entretanto, durante os estudos clínicos, os efeitos do ZENHALETM
(em doses de furoato de
mometasona de 800 mcg/dia) sobre o cortisol plasmático não foram clinicamente significativos.
Broncoespasmo induzido pela inalação
Assim como outros tratamentos por inalação, o potencial para broncoespasmo induzido pela inalação deve ser considerado. Se
ocorrer, a preparação deve ser suspensa imediatamente e substituída por um tratamento alternativo.
Condições concomitantes
, assim como outros produtos contendo beta2-agonistas, deve ser utilizado com cautela em pacientes com doença
cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas (especialmente bloqueio atrioventricular de terceiro grau), descompensação cardíaca grave,
estenose subvalvular aórtica idiopática, hipertensão grave, aneurisma, feocromocitoma, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica,
tireotoxicose, prolongamento conhecido ou suspeito do intervalo QT (QTc > 0,44 seg; ver “6. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS”).
Hipopotassemia e hiperglicemia
Pode ocorrer hipopotassemia potencialmente grave como resultados do tratamento beta2-agonista. A hipopotassemia pode aumentar
a sensibilidade para arritmias cardíacas. Recomenda-se particular cautela em pacientes com asma grave, uma vez que a
hipopotassemia pode ser potencializada pela hipóxia e tratamento concomitante (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).
Em tais situações, recomenda-se a monitoração dos níveis plasmáticos de potássio.
Devido ao efeito hiperglicêmico dos beta2-estimulantes, incluindo o formoterol, recomenda-se monitoração adicional da glicemia
em pacientes diabéticos.
Gravidez
Categoria C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
Não foram realizados estudos adequados bem controlados de ZENHALETM
em mulheres durante a gestação. Estudos em animais
com o furoato de mometasona, assim como para outros glicocorticoides, mostram que há toxicidade reprodutiva; no entanto, o
potencial risco para humanos é desconhecido. ZENHALETM
não deve ser utilizado durante a gestação a menos que os potenciais
benefícios para a mãe justifiquem o potencial risco para o feto. Recém-nascidos de mães que receberam corticosteroides durante a
gestação devem ser monitorados cuidadosamente quanto à presença de hipoadrenalismo.
Assim como para outros estimulantes beta2-adrenérgicos, o formoterol pode inibir o trabalho de parto, devido ao efeito relaxante
muscular uterino.
Lactação
Não se dispõe de dados de estudos bem controlados em humanos sobre o uso de ZENHALETM
em mães durante o período de
amamentação. O formoterol foi detectado no leite de ratas lactantes e outros corticosteroides são excretados no leite humano. Com
base nos dados de cada um dos componentes, a decisão de continuar ou descontinuar o tratamento com ZENHALETM
deve ser
tomada levando em conta o benefício da amamentação para o lactente e o benefício do tratamento com ZENHALETM
para a mãe.
População pediátrica
População pediátrica <12 anos de idade: A segurança e eficácia de ZENHALETM
não foram estabelecidas em crianças com menos
de 12 anos de idade.
Nos estudos clínicos, a administração concomitante de ZENHALETM
e outros medicamentos, tais como beta2-agonistas de curta
duração e corticosteroides intranasais, não resultou em aumento da frequência das reações adversas. Não foram realizados estudos
específicos sobre interações medicamentosas do ZENHALETM
. Espera-se que as interações com as drogas da combinação reflitam
aquelas dos componentes individualmente.
cetoconazol:
A administração concomitante de furoato de mometasona por inalação com o potente inibidor da enzima CYP3A4 cetoconazol,
causa um aumento na concentração plasmática do furoato de mometasona.
Agentes adrenérgicos:
A administração concomitante de outros agentes simpaticomiméticos pode potencializar os efeitos indesejáveis do formoterol.
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Derivados xantínicos e diuréticos:
O tratamento concomitante com derivados xantínicos, ou com diuréticos não poupadores de potássio, pode potencializar o possível
efeito hipopotassêmico dos beta2-agonistas (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Inibidores da monoaminooxidase, antidepressivos tricíclicos e drogas que sabidamente prolongam o intervalo QTc:
O formoterol, assim como outros beta2-agonistas, deve ser administrado com cautela em pacientes que estão sendo tratados com
drogas tais como a quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazina, terfenadina, astemizol, macrolídeos, inibidores da
monoaminooxidase e antidepressivos tricíclicos, ou outras drogas que sabidamente prolongam o intervalo QTc, porque a ação dos
agonistas adrenérgicos sobre o sistema cardiovascular pode ser potencializada por esses agentes. Drogas que sabidamente
prolongam o intervalo QTc aumentaram o risco de arritmia ventricular (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos
Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem enfraquecer ou antagonizar o efeito do formoterol. Portanto, o formoterol não deve ser
administrado concomitantemente com bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo soluções de uso oftálmico) a menos que existam
razões obrigatórias para o seu uso.
Hidrocarbonetos halogenados:
Há um risco elevado de arritmias em pacientes que recebem concomitantemente anestesia com hidrocarbonetos halogenados.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não congelar.
O prazo de validade do medicamento é de 21 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
A suspensão pressurisada está contida em um cilindro de alumínio provido de uma válvula dosimétrica que deve ser testada antes do
primeiro uso, e também subsequentemente, se o dispositivo deixar de ser utilizado por 5 dias ou mais.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
ZENHALETM
deve apenas ser utilizado por inalação oral. O paciente deve ser orientado a lavar a boca com água sem ingeri-la, após
cada administração.
Modo de usar
Antes de usar o ZENHALETM
, ler todas as instruções e só usar conforme as instruções.
Peças do ZENHALETM
O inalador ZENHALETM
possui duas peças principais – o cilindro de alumínio que contém o medicamento e o acionador de plástico
azul que nebuliza o medicamento a partir do cilindro. O inalador também tem uma tampa verde que cobre o bocal do acionador (ver
“Figura 1”). O inalador comporta 120 atomizações.
Figura 1
O inalador possui um dosador localizado no acionador plástico. O visor do dosador irá mostrar o número de atomizações de
medicamento restantes. O dosador mostrará, inicialmente, “124” atomizações restantes. Cada vez que o cilindro for pressionado, um
jato de medicamento será espargido e o dosador diminuirá um número. O dosador parará a contagem em 0 (zero).
Recomenda-se não retirar o cilindro do acionador porque a reinserção pode gerar uma contagem regressiva e/ou descarregar uma
atomização.
Usar o cilindro do ZENHALETM
somente com o acionador fornecido com o produto. As peças do inalador de ZENHALETM
não
devem ser usadas com peças de outros dispositivos inaladores.
RETIRAR A TAMPA DO BOCAL DO ACIONADOR (ver “Figura 2”). Verificar se o bocal apresenta objetos estranhos, antes de
usar. Conferir se o cilindro está completamente inserido no acionador.
Acionador
Dosador
Bocal e tampa
Cilindro
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Figura 2
É preciso FAZER O PREPARO DO INALADOR NO AR, NA PRIMEIRA VEZ EM QUE ELE FOR USADO - Preparar o inalador
fazendo quatro atomizações no ar, para o lado oposto à sua face. Agitar bem o inalador antes de cada uma dessas atomizações de
preparo. Depois dessas quatro atomizações, o dosador deverá estar indicando “120”. Também será necessário FAZER O PREPARO
DO INALADOR, QUANDO ELE FICAR MAIS DE CINCO DIAS SEM USO fazendo as quatro atomizações, como indicado
acima.
Modo de usar o ZENHALETM
1. RETIRAR A TAMPA DO BOCAL DO ACIONADOR (ver “Figura 2”). Verificar se o bocal tem algum objeto estranho, antes
de usar. Conferir se o cilindro está completamente inserido no acionador.
2. AGITAR BEM O INALADOR imediatamente antes de usar.
3. EXPIRAR O MÁXIMO POSSÍVEL PELA BOCA expelindo a maior quantidade de ar dos pulmões. Segurar o inalador na
posição vertical e coloque o bocal na boca (ver “Figura 3”). Feche os lábios sobre o bocal.
Figura 3
4. ASPIRAR PROFUNDA E LENTAMENTE PELA BOCA, PRESSIONANDO COM FIRMEZA O TOPO DO CILINDRO,
ATÉ QUE ELE PARE DE DESLIZAR NO ACIONADOR. Retirar o dedo do cilindro.
5. Ao terminar de aspirar, PRENDER A RESPIRAÇÃO por uns dez segundos. Retirar o inalador da boca e voltar a respirar pelo
nariz, mantendo a boca fechada.
6. Para administrar a segunda atomização, esperar pelo menos 30 segundos, voltar a agitar bem o inalador e repetir os passos 3 a
5.
7. Recolocar a tampa do bocal imediatamente após o uso.
8. Depois de fazer as duas atomizações, lavar bem a boca com água e não engulir essa água.
Quando o ZENHALETM
deve ser substituído
Quando o dosador chegar a 20, é preciso repor o medicamento ou prescrever uma nova receita de ZENHALETM
ao
paciente.
Descartar o ZENHALETM
quando o dosador chegar a 0, indicando o número de atomizações usadas conforme indicado
na embalagem e/ou na bula. O inalador pode não parecer vazio, e pode continuar funcionando, mas a quantidade certa de
medicamento não será liberada se continuar a usar o aparelho depois de ele ter zerado.
Nunca tente trocar os números do dosador, nem retirá-lo do acionador.
Não use o inalador depois da data de vencimento.
Como limpar o ZENHALETM
O bocal deve ser limpo esfregando um pano seco, a cada 7 dias de uso.
Instruções para limpeza de rotina:
- Retirar a tampa do bocal. Esfregar as superfícies interna e externa do bocal com um pano seco, sem fiapos, ou com uma peça
de tecido-não-tecido. Voltar a colocar a tampa do bocal, depois da limpeza.
- Não tentar desentupir o acionador com objetos como agulha, clipe, alfinete.
- Não lavar e nem colocar nenhuma peça do inalador na água ou em outro líquido.
SOMENTE
PARA
INALAÇÃO
ORAL
Bocal
Tampa
Posição Vertical
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Posologia
deve ser administrado em duas atomizações, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite) por inalação oral.
A dose recomendada para o tratamento com ZENHALETM
com base no tratamento antiasmático prévio é fornecida na Tabela 2.
Tabela 2: Posologia recomendada para ZENHALETM
Tratamento prévio Dose recomendada Dose máxima diária
recomendada
Corticosteroides por inalação em dose
média
100/5,
2 atomizações 2 vezes ao dia
400/20 microgramas
elevada
200/5,
800/20 microgramas
Para pacientes que não receberam glicocorticosteroides por inalação previamente, mas cuja gravidade da doença requer início de
tratamento com dois tratamentos de manutenção, dependendo da gravidade da asma, as doses recomendadas incluem ZENHALETM
100/5 ou ZENHALETM
200/5, em duas atomizações duas vezes ao dia.
Duração do tratamento
Tratamento de manutenção de longo prazo da asma, duas vezes ao dia.
Dose máxima diária
A dose máxima diária recomendada é de duas atomizações de ZENHALETM
200/5 duas vezes ao dia para pacientes acima de 12
anos de idade. Se os sintomas surgirem entre as administrações, para obter melhora imediata, deve ser administrado um beta2-
agonista de curta duração por inalação. Após a obtenção de estabilização da asma, é desejável proceder à titulação da dose para
atingir a menor dose eficaz possível. Os pacientes dever ser reavaliados regularmente pelo médico.
A experiência clínica mostrou que em quatro estudos com duração de 12 a 52 semanas, envolvendo 1132 pacientes tratados com
ZENHALETM
50/5, 100/5 ou 200/5, as reações adversas relatadas mais frequentemente foram disfonia (1,4%), candidíase oral
(1,2%) e cefaleia (1,2%). Esses e outros efeitos indesejáveis relatados nesses estudos clínicos estão relacionados na Tabela 3.
Tabela 3: Reações adversas relatadas durante estudos clínicos de ZENHALETM
Muito comuns (≥ 1/10); comuns (≥ 1/100, < 1/10); incomuns (≥ 1/1000, < 1/100);
raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000)
Classe de órgãos e sistemas Evento adverso Frequência
Infecções e infestações Candidíase oral
Faringite
Comum
Incomum
Distúrbios do sistema imune Reações de hipersensibilidade com as seguintes manifestações:
Broncoespasmo
Dermatite alérgica
Urticária
Rara
Distúrbios psiquiátricos Insônia
Nervosismo*
Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia
Tremor, tontura*
Distúrbios oculares Distúrbios do cristalino*†
Pressão intraocular aumentada*
Distúrbios cardíacos Taquicardia, palpitações Incomum
Distúrbios vasculares Hipertensão Incomum
Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais
Disfonia
Dor faringolaríngea, irritação da garganta
Distúrbios gastrintestinais Náusea, boca seca Incomum
Distúrbios musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo
Espasmos musculares* Incomum
Pesquisas Eletrocardiograma: QT prolongado Rara
*Relatado no estudo de 52 semanas.
†Medido por alteração ≥ 1 ponto na Classificação de Opacidade do Cristalino, Versão III (LOCS III). Não foram relatadas
incidências de catarata subcapsular posterior.
Experiência Pós-Comercialização
As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas após a comercialização de ZENHALETM
ou após a comercialização do
furoato de mometasona inalatório ou do fumarato de formoterol inalatório: hipocalemia; hiperglicemia; angina pectoris; arritmias
cardíacas, por exemplo, fibrilação atrial, extra-sístoles ventriculares, taquiarritmia; reações de hipersensibilidade, incluindo erupção
cutânea, angioedema e reação anafilática; agravamento da asma, que pode incluir tosse, dispnéia, sibilo e broncospasmo.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis
ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
ZENHALETM
contém a combinação de furoato de mometasona com fumarato de formoterol; portanto, os riscos associados com a
superdose de cada componente descritos abaixo são aplicáveis ao ZENHALETM
.
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Sintomas:
furoato de mometasona
A administração por via oral ou por inalação de doses excessivas de corticosteroides pode levar à supressão da função do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal.
fumarato de formoterol
É provável que uma superdose de fumarato de formoterol produza efeitos que são típicos de estimulantes beta2-adrenérgicos:
náusea, vômitos, cefaleia, tremor, sonolência, palpitações, taquicardia, arritmias ventriculares, acidose metabólica, hipopotassemia,
hiperglicemia, hipertensão.
Tratamento:
É indicado o tratamento sintomático e de suporte. Em casos graves, os pacientes devem ser hospitalizados. O uso de
betabloqueadores cardiosseletivos pode ser considerado, mas apenas sob supervisão de um médico e com extrema cautela, uma vez
que o uso de medicamento bloqueador beta-adrenérgico pode provocar broncoespasmo. A monitoração da função adrenal deve ser
incluída como parte do tratamento.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.