Bula do Zider para o Profissional

ZIDER

(cloridrato de memantina)

Libbs Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos

10 mg

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cloridrato de memantina

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos com 10 mg de cloridrato de memantina. Embalagem com 15, 30 ou 60 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 10 mg de cloridrato de memantina (equivalente a 8,31 mg de memantina base).

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de

magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Este medicamento está indicado para o tratamento da doença de Alzheimer, moderada a grave.

 Estudos realizados em animais

Em estudos realizados em curto prazo em ratos, a memantina, como outros antagonistas do NMDA, induziu a

vacuolização e a necrose neuronal (lesões de Olney) apenas quando administrada em doses que conduziram a

concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais pré-clinicos precederam a vacuolização e

necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos em longo prazo, tanto em roedores como em não

roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.

Em estudos de toxicidade repetida conduzida em roedores e em cães, foram observadas alterações oculares,

inconsistentes, mas não foram observadas em macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com a

memantina não revelaram lesões oculares.

Em roedores foram observados fosfolipídios nos macrófagos pulmonares devido à acumulação da memantina nos

lisossomas. Este efeito é reconhecido em outras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma

relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito foi observado apenas com

doses elevadas, em roedores. A relevância clínica destes achados é desconhecida. Nos estudos padronizados com a

memantina não foi observada genotoxicidade. Não há indícios de carcinogenicidade em estudos em longo prazo em

camundongos e ratos. A memantina não foi teratogênica em ratos e em coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas, e não

foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto, com níveis de

exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.

 Estudos em humanos

Num estudo piloto realizado com a memantina em monoterapia em uma população de pacientes com doença de

Alzheimer moderada a grave (pontuação inicial no miniexame do estado mental – MMSE compreendida entre três e

quatorze) foram incluídos um total de 252 pacientes ambulatoriais. O estudo demonstrou efeitos benéficos do tratamento

com memantina em comparação com o placebo após seis meses [Análise dos Casos Observados (OC) pela impressão de

Mudança Baseada Na Entrevista com o Clínico (CIBIC-Plus): p=0,025; Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer –

Atividades da Vida Diária (ADCS-ADLsev): p=0,003; Bateria de Comprometimento Grave (SIB): p=0,002]1

.

Um estudo piloto realizado com a memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada

(pontuação inicial no MMSE entre 10 e 22) incluiu 403 pacientes. Os pacientes tratados com memantina apresentaram

efeito estatisticamente significativo melhor do que os pacientes que receberam placebo, em a relação às medidas

primárias: Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) na semana 24

com base na última observação levada adiante (LOCF)2

. Num outro estudo em monoterapia na doença de Alzheimer leve

a moderada, foi randomizado um total de 470 pacientes (pontuação inicial no MMSE de 11 a 23). Na análise primária

definida prospectivamente não foi observado significado estatístico na medida de eficácia primária na semana 243

Uma meta-análise de seis estudos clínicos Fase III, placebo controlados em pacientes com doença de Alzheimer

moderada a grave (pontuação inicial de MMSE <20), com duração de seis meses, incluiu estudos de monoterapia e

estudos nos quais os pacientes receberam uma dose fixa de um inibidor de acetilcolinesterase. Foi demonstrada a

existência de um efeito estatisticamente significativo a favor do tratamento com a memantina nos domínios cognitivo,

global e funcional4

. Nos casos em que os pacientes apresentavam uma piora simultânea nos três domínios, os resultados

mostraram um benefício estatisticamente significativo da memantina, já que duas vezes mais pacientes no grupo placebo

apresentaram piora nos três domínios do que em relação ao grupo que utilizou a memantina (21% VS. 11%, p< 0,0001)5

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Referências bibliográficas

1) Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's

disease. N Engl J Med 2003; 348:1333-41.

2) Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM, Olin JT, McDonald S. Memantine treatment in mild to

moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Aug; 14(8):704-15.

3) Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: results of a

randomised, double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis. 2008 Feb; 13(1):97- 107.

4) Doody R, Tariot PN, Pfeiffer E, Olin JT. Meta-analysis of six-month memantine trials in Alzheimer’s disease.

Alzheimers Dement 2007; 3: 7–17.

4) Bengt Winblad; Roy W. Jones; Yvonne Wirth; Albrecht Stӧffler; Hans Jӧrg Mӧbius. Memantine in Moderate to

Severe Alzheimer´s Disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24:20-

27.

5) Wilkindon D. Andersen HF. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in

patients with moderate to severe Alzheimer´s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24(2):138-45.

 Propriedades farmacodinâmicas

Modo de ação: existem cada vez mais evidências de que disfunções na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente

nos receptores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência

neurodegenerativa. A memantina é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, de afinidade moderada e

dependente de voltagem. Modula os efeitos dos níveis tônicos patologicamente elevados do glutamato, que poderão levar

à disfunção neuronal.

 Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: a memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100% e não há indicações de que os

alimentos influam na sua absorção (Tmáx situa-se entre três e oito horas).

Distribuição: doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre

70 e 150 ng/mg (0,5–1 µmol) com grandes variações interindividuais. Quando foram administradas doses diárias de 5 a

30 mg, foi calculada uma taxa média do líquido cefalorraquidiano (LCR)/soro de 0,52. O volume de distribuição é

próximo de 10 L/kg. Cerca de 45% da memantina encontra-se ligada às proteínas plasmáticas.

Biotransformação: no homem, cerca de 80% das substâncias relacionadas à memantina circulantes estão presentes na

forma do composto original. Os metabólitos principais no ser humano são o N-3,5-dimetilgludantano, a mistura

isomérica de 4- e 6-hidroximemantina e 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano. Nenhum destes metabólitos exibe atividade

como antagonista do receptor NMDA. Não foi detectado metabolismo de catálise do citocromo P450 in vitro. Num

estudo com 14

C-memantina administrada oralmente, uma média de 84% da dose foi recuperada no intervalo de 20 dias,

99% das quais por excreção renal.

Eliminação: a memantina é eliminada de forma monoexponencial com meia-vida (t½) terminal de 60 a 100 horas. Em

voluntários com função renal normal, a eliminação total (Cltot) tem o valor de 170 mL/min/1,73 m2

e parte da depuração

renal total é realizada por secreção tubular. A eliminação renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente

mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de depuração renal da memantina em condições alcalinas da urina

poderá ser reduzida por um fator de sete a nove (vide “ADVERTÊNCIAS”). A alcalinização da urina pode resultar de

mudanças drásticas na dieta (como alteração de dieta carnívora para vegetariana) ou pela ingestão de grande quantidade

de tampões gástricos alcalinizantes.

Linearidade: estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10-40 mg.

Relação farmacocinético-farmacodinâmica: para uma dose de memantina de 20 mg/d, os níveis do LCR correspondem

ao valor ki (ki = constante de inibição) da memantina, que é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.

Este medicamento está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao cloridrato de memantina ou a qualquer

componente de sua formulação.

Gravidez e lactação: categoria de risco na gravidez: B. Não existem dados clínicos sobre a administração de memantina

em grávidas. Estudos em animais indicam potencialidade para a redução do crescimento intrauterino em níveis de

exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos (vide “RESULTADOS DE EFICÁCIA”). O risco

potencial para humanos é desconhecido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez sem que seja

absolutamente necessária. Não se sabe se a memantina é excretada no leite materno humano, mas, tendo em consideração

a lipofilicidade da substância, esta excreção provavelmente ocorra. Mulheres que estão sob tratamento com memantina

não devem amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

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É recomendada cautela em pacientes que sofrem de epilepsia, com antecedentes de episódios convulsivos ou com fatores

predisponentes para epilepsia.

A utilização concomitante de antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) tais como a amantadina, cetamina,

ou o dextrometorfano, deverá ser evitada. Estes compostos atuam no mesmo sistema receptor que a memantina e, por

essa razão, as reações adversas ao medicamento (principalmente relacionadas com o SNC) poderão ser mais frequentes

ou mais acentuadas (vide “INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

Alguns fatores que podem elevar o pH da urina (vide “FARMACOCINÉTICA”) podem requerer uma monitoração

cuidadosa do paciente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta (como por exemplo, a mudança de uma dieta

carnívora para uma vegetariana) ou a ingestão de grande quantidade de produtos gástricos tipo tampões, com efeitos

alcalinizantes. Além disso, o pH da urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infecções

graves das vias urinárias provocadas por bactérias do tipo Proteus.

Na maioria dos estudos clínicos, os pacientes com infarto do miocárdio recente, comprometimento cardíaco congestivo

descompensado (NYHA III-IV), ou com hipertensão não controlada, foram excluídos. Consequentemente, os dados

disponíveis são limitados e os pacientes nestas condições devem ser supervisionados cuidadosamente.

Cada comprimido de Zider contém 160 mg de lactose.

Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas: a doença de Alzheimer moderada a grave, geralmente provoca

perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os pacientes ambulatoriais devem ser avisados para terem

cuidados especiais, pois a memantina tem uma influência pequena ou moderada sobre a capacidade de conduzir ou

operar máquinas.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar

prejudicadas.

 Interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas

Devido aos efeitos farmacológicos e mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações.

L-dopa, agonistas dopaminérgicos e anticolinérgicos: o modo de ação sugere que seus efeitos poderão ser aumentados

pelo tratamento concomitante com antagonistas de NMDA, como a memantina.

Barbitúricos, neurolépticos: poderão ter seus efeitos reduzidos.

Agentes antiespasmódicos, dantroleno, baclofeno: seus efeitos podem ser alterados pela memantina e poderá ser

necessário ajuste de dose.

Amantadina: deve ser evitada a coadministração com memantina, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas as

substâncias são antagonistas NMDA. A mesma recomendação pode ser aplicada para a cetamina e para o

dextrometorfano (ver também ADVERTÊNCIAS).

fenitoína: existe um relato de caso publicado sobre um possível risco dessa coadministração.

cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina e nicotina: utilizam o mesmo sistema de transporte renal de

cátions que a amantadina, também podem interagir teoricamente com a memantina, com risco potencial de níveis séricos

elevados.

hidroclorotiazida: pode ocorrer redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida quando a memantina for coadministrada

ou qualquer combinação contendo este fármaco.

varfarina: na experiência pós-comercialização foram notificados casos isolados de aumento da relação normalizada

internacional (RNI) nos pacientes tratados com essa coadministração. Embora não tenha sido comprovada a existência de

uma relação causal, aconselha-se uma monitoração rigorosa do tempo de protrombina ou da INR em pacientes que

estejam em uso simultâneo com anticoagulantes orais.

Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não foi observada qualquer

interação relevante à substância ativa da memantina com gliburida/metformina ou com donepezila.

Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não foi observado qualquer efeito relevante da memantina na

farmacocinética da galantamina.

A memantina não inibiu as enzimas do citocromo P450 tipos 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, e 3A, bem como flavina

monooxigenase, epóxido hidrolase e a sulfatação in vitro.

Interação com álcool: não é esperada nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética entre Zider e o álcool.

Entretanto, assim como os outros medicamentos que agem no Sistema Nervoso Central, a combinação com álcool não é

recomendada.

Este medicamento deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos são revestidos, circulares, biconvexos, com sulco, de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

 Instruções de uso

Zider deve ser administrado por via oral, preferencialmente com água. Para obter o maior benefício do medicamento,

orientar o paciente a tomar todos os dias, a mesma hora do dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos não devem ser

mastigados. O comprimido de Zider 10 mg pode ser partido.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da

demência de Alzheimer. A terapêutica só deve ser iniciada se estiver disponível um cuidador para monitorar

regularmente a tomada do medicamento pelo paciente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as diretrizes

atuais.

A tolerância e a dosagem da memantina devem ser reavaliadas regularmente. Inicialmente, avaliar após os três primeiros

meses de tratamento. Depois disso, os benefícios clínicos e a tolerância do paciente ao tratamento devem ser reavaliados

regularmente de acordo com as diretrizes clínicas atuais. O tratamento deve ser continuado enquanto o benefício

terapêutico for favorável e o paciente mantiver a tolerância a memantina. A descontinuação do tratamento deve ser

considerada quando o paciente não mais apresentar evidencias do beneficio terapêutico ou não tolerar o tratamento.

 Titulação da dose

A dose diária máxima é de 20 mg. Para minimizar o risco de efeitos adversos indesejáveis, a dose de manutenção é

atingida através de uma titulação de dose. A dose inicial recomendada é de 5 mg/d, que deverá ser aumentada em

incrementos de 5 mg/semana nas três primeiras semanas, conforme esquema: o tratamento deve ser iniciado com 5 mg/d

(meio comprimido, uma vez ao dia) durante a primeira semana. Na segunda semana, 10 mg/d (meio comprimido, duas

vezes por dia) e na terceira semana é recomendada a dose de 15 mg/d (um comprimido de manhã e meio comprimido à

tarde). A partir da quarta semana, o tratamento pode ser continuado com a dose de manutenção recomendada de 20 mg/d

(um comprimido, duas vezes por dia).

Dose de manutenção: a dose diária recomendada é de 20 mg.

 Uso em populações especiais

Uso em pacientes idosos (> 65 anos de idade): com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para pacientes com

idade superior a 65 anos é de 20 mg/d, tal como descrito anteriormente.

Uso pediátrico e em adolescentes (< 18 anos): não é recomendada a utilização de memantina devido à inexistência de

dados de segurança e eficácia nesta população.

Este medicamento não é recomendado para crianças.

Uso em pacientes com comprometimento renal: em pacientes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da

creatinina de 50–80 mL/min) não é necessário ajuste de dose. Em pacientes com comprometimento renal moderado

(depuração da creatinina de 30-49 mL/min), a dose diária deverá ser de 10 mg. Se bem tolerada após pelo menos sete

dias de tratamento, a dose poderá se aumentada até 20 mg/d, conforme esquema de titulação padrão. Em pacientes com

comprometimento renal grave (depuração da creatinina de 5-29 mL/min), a dose diária deverá ser de 10 mg.

Uso em pacientes com comprometimento hepático: em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado

(Child-Pugh A e Child-Pugh B) não há necessidade de ajuste de dose. Não estão disponíveis dados de utilização da

memantina em pacientes com comprometimento hepático grave. A administração de Zider não é recomendada a

pacientes com comprometimento hepático grave.

Nos estudos clínicos sobre demência leve a grave, envolvendo 1784 pacientes tratados com memantina e 1595 pacientes

tratados com placebo, os índices globais de incidência de reações adversas da memantina não foram diferentes dos do

tratamento com placebo. As reações adversas foram normalmente de intensidade leve a moderada.

As reações adversas mais frequentes e que registraram uma maior incidência no grupo da memantina do que no grupo

placebo foram tonturas (6,3% vs. 5,6; respectivamente); cefaleias (5,2% vs. 3,9; respectivamente); constipação (4,6% vs.

2,6; respectivamente); sonolência (3,4% vs. 2,2; respectivamente) e hipertensão (4,1% vs. 2,8; respectivamente).

A tabela a seguir lista todas as reações adversas registradas durante os estudos clínicos com a memantina e desde que foi

introduzida no mercado (estudos pós-comercialização). Os efeitos indesejáveis estão listados em ordem decrescente de

gravidade, dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas estão classificadas conforme incidência convencional em: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 e

≤ 1/10), incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100), raro (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000), muito raro (≤ 1/10.000), desconhecido (não pode

ser estimado com os dados atuais).

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Infecções e infestações Incomum Infecções fúngicas

Distúrbios do sistema imunológico Comum Hipersensibilidade ao medicamento

Distúrbios psiquiátricos Comum

Incomum

Desconhecido

Sonolência

Confusão

Alucinações1

Reações psicóticas2

Doenças do sistema nervoso Comum

Muito raros

Tonturas/ Distúrbios de equilíbrio

Alterações na marcha

Convulsões

Distúrbios cardíacos Incomum Falência cardíaca

Vasculopatias Comum

Hipertensão

Trombose venosa/tromboembolia

Distúrbios respiratórios, torácicos e

mediastinos

Comum Dispneia

Distúrbios hepatobiliares Comum

Testes de função hepática elevados

Hepatite

Distúrbios gastrintestinais Comum

Constipação

Vômitos

Pancreatite2

Distúrbios gerais e alterações no local

de administração

Comum

Cefaleia

Fadiga

1

As alucinações foram essencialmente observadas em pacientes com doença de Alzheimer grave.

2

Casos isolados notificados no âmbito da experiência pós-comercialização.

A doença de Alzheimer tem sido associada à depressão, pensamentos suicidas e suicídio. Na fase de experiência pós-

comercialização estes efeitos foram notificados em pacientes tratados com a memantina.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.