Bula do Ziledon produzido pelo laboratorio Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Ziledon (cloridrato de donepezila) - VPS04
Ziledon
(cloridrato de donepezila)
Sandoz do Brasil Ind. Farm.
Ltda.
comprimidos revestidos
5mg
10mg
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
cloridrato de donepezila
APRESENTAÇÕES
Ziledon (cloridrato de donepezila) comprimido revestido 5 mg. Embalagem contendo 10 ou 30 comprimidos revestidos.
Ziledon (cloridrato de donepezila) comprimido revestido 10 mg. Embalagem contendo 10 ou 30 comprimidos
revestidos.
USO ORAL USO
ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de 5 mg contém:
cloridrato de donepezila..................................................... 5,0 mg
(equivalente a 4,56 mg de donepezila)
excipientes q.s.p. ................. 1 comprimido revestido
(celulose microcristalina, lactose monoidratada, amido, estearato de magnésio, álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio,
macrogol e lecitina de soja).
Cada comprimido revestido de 10 mg contém:
cloridrato de donepezila..................................................... 10,0 mg
(equivalente a 9,12 mg de donepezila)
macrogol, lecitina de soja e óxido férrico amarelo).
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Ziledon (cloridrato de donepezila) é indicado para o tratamento sintomático da demência de Alzheimer de intensidade leve,
moderadamente grave e grave. O diagnóstico da demência de Alzheimer deve ser realizado de acordo com guias aceitos, como
DSM IV, ICD10.
Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave
1, 2, 3, 4, 5
Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave 1, 2, 3, 4, 5
Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5 mg ou 10
mg de cloridrato de donepezila provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da acetilcolinesterase (medida nas
membranas dos eritrócitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente. Demonstrou-se que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) em
eritrócitos pela donepezila está correlacionada a alterações da ADAS-Cog, uma escala sensível que avalia alguns aspectos da
cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da neuropatologia subjacente ainda não foi estudado.
Nos estudos clínicos com pacientes com doença de Alzheimer de grau leve a moderado, foi realizada uma análise ao final de 6
meses de tratamento com o cloridrato de donepezila usando uma combinação de três critérios de eficácia: a ADAS-Cog, a CIBIC-
plus (sigla em inglês para Impressão da Alteração com Base na Entrevista com o Médico com Informação dos Dados pelo
Cuidador -- medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da Escala de
Graduação da Demência Clínica -- CDR (medida da capacidade de relacionamento na comunidade e em casa, hobbies e cuidado
pessoal).
Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir foram considerados respondedores ao tratamento.
Ziledon (cloridrato de donepezila) - VPS04
Resposta = Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos
Ausência de piora da CIBIC-plus
Ausência de piora das Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da CDR
Grupo de tratamento
% de Resposta
População ITT n=365 População de Avaliação n=352
Grupo Placebo 10% 10%
Grupo donepezila 5 mg 18%* 18%*
Grupo donepezila 10 mg 21%* 22%**
*p<0,05; **p<0,01
O cloridrato de donepezila promoveu aumento dose-dependente estatisticamente significativo da porcentagem de pacientes
considerados respondedores ao tratamento. As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o estudo foram: Placebo
80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%.
Tanto os pacientes designados para o grupo placebo como os para o grupo cloridrato de donepezila apresentaram uma ampla gama
de respostas, mas os grupos com tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar melhoras mais significativas.
Quanto à distribuição de frequência de pontuações CIBIC-plus atingidas pelos pacientes designados para cada um dos três grupos
de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as diferenças médias entre o medicamento e o placebo nesses grupos de
pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10 mg/dia de cloridrato de donepezila, respectivamente. As
diferenças foram estatisticamente significativas. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos ativos.
Doença de Alzheimer Grave 6,7
Estudo sueco de 6 meses
A eficácia de cloridrato de donepezila no tratamento da doença de Alzheimer grave é demonstrada pelos resultados de um estudo
clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em pacientes com doença de
Alzheimer provável ou possível, diagnosticada pelos critérios NINCDS-ADRDA e DSM-IV, MMSE: variação de 1-10. Duzentos e
quarenta e oito (248) pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para cloridrato de donepezila ou placebo. Para
os pacientes randomizados para cloridrato de donepezila, o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez ao dia durante 28 dias e
depois houve aumento para 10 mg uma vez ao dia. No final do período de tratamento de 6 meses, 90,5% dos pacientes tratados
com cloridrato de donepezila estavam recebendo a dose de 10 mg. A idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação
de 59 a 99. Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens. Quase todos os pacientes eram caucasianos.
A doença de Alzheimer provável foi diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes tratados com cloridrato de
donepezila e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).
Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave: Após 6 meses de tratamento, a diferença média nas classificações de alteração de ADCS-ADL-
grave para pacientes tratados com cloridrato de donepezila, em comparação aos pacientes tratados com placebo, foi de 1,8
unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico, significativamente superior ao placebo, ou
seja, o grupo de cloridrato de donepezila foi mais provável de mostrar uma diminuição menor ou uma melhora.
Estudo multicêntrico em vários países em pacientes com doença de Alzheimer grave
Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo-paralelo, de 24 semanas com
pacientes com doença de Alzheimer grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foram randomizados, 176 com
cloridrato de donepezila e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5 mg/dia de donepezila (de liberação imediata) nas primeiras
6 semanas, seguida de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila no restante da fase duplo-cega do estudo.
O cloridrato de donepezila foi do ponto de vista estatístico significativamente superior ao placebo na pontuação SIB no parâmetro
para ambas as populações do ITT LOCF (diferença média do LS de 5,32 pontos; P=0,0001). No CIBIC-plus, a diferença favoreceu
o tratamento com cloridrato de donepezila, mas não atingiu significância estatística (P=0,0905). Entretanto, após a queda do ponto
7 da escala para o ponto 3 (melhora, nenhuma mudança ou piora), houve diferenças estatisticamente significativas favorecendo o
grupo de cloridrato de donepezila em relação ao grupo placebo para ambas as população do ITT LOCF (P=0,0156).
Referências Bibliográficas
1. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15 week,
double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group. Arch Intern Med 1998 May 11;158(9):1021-31.
2. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24 week, double-blind, placebocontrolled trial of donepezil in patients with
Alzheimer’s disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998;50(1):136-45.
3. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Amer J Psychiatr 1984;141:1356-64.
4. Joffres C, Graham J, Rockwood K. Qualitative analysis of the clinical interviewbased impression of change (Plus):
methodological issues and implications for clinical research. Int Psychogeriatr. 2000;12:403-13.
5. Morris J. The clinical dementia rating (CDR): Current version and scoring rules. Neurology 1993;43:2412-14.
6. Winblad B, Kilander L, Eriksson S, et al. Donepezil in patients with severe Alzheimer’s disease: double-blind, parallel-group,
placebo-controlled study. Lancet 2006;367:1057–65.
7. Black SE, Doody R, Li H, et al. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer’s disease.
Neurology 2007;69:459-69.
Descrição
O cloridrato de donepezila é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro.
É quimicamente conhecido como cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona.
O cloridrato de donepezila é comumente mencionado na literatura farmacológica como E2020. Sua fórmula molecular é
C24H29NO3HCl e seu peso molecular é 415,96. O cloridrato de donepezila é um pó branco cristalino totalmente solúvel em
clorofórmio, solúvel em água e em ácido acético glacial, muito pouco solúvel em etanol e em acetonitrila e praticamente insolúvel
em acetato de etila e n-hexano.
Farmacologia Clínica
As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem alguns deles a
uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. Acredita-se que o cloridrato de donepezila exerça sua ação terapêutica
incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina através da inibição reversível da
hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há comprovação de que a donepezila mude o curso do processo de demência subjacente.
Farmacocinética
Absorção
Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral. As concentrações
plasmáticas e a AUC aumentaram de forma proporcional à dose. A meia-vida de distribuição terminal é de aproximadamente 70
horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta em aproximação gradativa do estado de equilíbrio. O estado
de equilíbrio é atingido em 2-3 semanas após o início da terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as concentrações
plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade farmacodinâmica relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao
decorrer do dia. Os alimentos não alteraram a absorção do cloridrato de donepezila.
Distribuição
A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em um estudo de equilíbrio de massa conduzido
em homens voluntários saudáveis, 240 h após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezila marcado com
14C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não recuperado. Isso indica que a donepezila e/ou seus metabólitos
podem persistir no organismo por mais de 10 dias.
Metabolismo e Excreção
A donepezila é metabolizada pelo fígado e a via predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus metabólitos é renal,
uma vez que 79% da dose recuperada foi encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes. Além disso, o fármaco-mãe (donepezila)
é o produto de eliminação predominante na urina. Os metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-
desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6
(via N-oxidação). As concentrações plasmáticas da donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Sexo,
raça e história de tabagismo não influenciaram de modo clinicamente significativo as concentrações plasmáticas da donepezila.
A farmacocinética da donepezila ainda não foi formalmente estudada em pacientes com doença de Alzheimer. No entanto, os níveis
plasmáticos médios dos pacientes foram bem próximos dos observados em voluntários saudáveis.
Ziledon (cloridrato de donepezila) está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de
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donepezila, derivados de piperidina ou qualquer excipiente usado na formulação.
Advertências
Anestesia
Ziledon como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular tipo succinilcolina durante anestesia.
Condições Cardiovasculares
Devido a sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotônicos sobre a frequência cardíaca (p.ex.,
bradicardia). O potencial desta ação pode ser particularmente importante em pacientes com alteração do nó sinoatrial ou outras de
condução cardíaca supraventricular, como bloqueio sinoatrial e atrioventricular. Episódios de síncope foram relatados em
associações com o uso de Ziledon.
Condições Gastrintestinais
Através de sua ação primária, os inibidores da colinesterase podem aumentar a secreção ácida gástrica devido ao aumento da
atividade colinérgica. Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento
gastrintestinal ativo ou oculto, especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras, p.ex. aqueles com história de doença
ulcerosa ou recebendo drogas anti-inflamatórias não esteroides concomitantes. Estudos clínicos de cloridrato de donepezila em
doses de 5 mg/dia a 10mg/dia não demonstraram aumento, em relação ao placebo, na incidência de doença ulcerosa péptica ou
sangramento gastrintestinal.
O cloridrato de donepezila, como consequência previsível de suas propriedades farmacológicas, pode produzir diarreia, náusea e
vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5 mg/dia. Na
maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e têm se resolvido com o
uso continuado de cloridrato de donepezila. Os pacientes devem ser cuidadosamente observados no início do tratamento e após o
aumento da dose.
Condições Neurológicas
Acredita-se que os colinomiméticos tenham um certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode
ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.
Condições Pulmonares
Devido a suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado a pacientes com história de
asma ou doença pulmonar obstrutiva.
Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas
A demência de Alzheimer pode causar comprometimento do desempenho da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Além disso, o cloridrato de donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente ao iniciar ou aumentar a
dose.
Gravidez
Os estudos de teratologia conduzidos em ratas prenhes nas doses até cerca de 35 vezes a dose humana (com base no peso corpóreo)
e em coelhas prenhes nas doses até aproximadamente 22 vezes a dose humana máxima aprovada (23 mg/dia) não revelaram
evidências de potencial teratogênico. No entanto, em um estudo no qual ratas prenhes receberam aproximadamente 22 vezes a dose
humana do Dia 17 da gestação ao Dia 20 pós-parto, houve pequeno aumento de natimortos e pequena diminuição da sobrevida dos
filhotes até o Dia 4 pós-parto. Não foi observado efeito na dose seguinte mais baixa testada, aproximadamente 6,5 vezes a dose
humana.
Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de donepezila deve ser usado durante a gravidez
apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.
Lactação
Não se sabe se o cloridrato de donepezila é excretado no leite humano e não existem estudos em mulheres lactantes.
Ziledon é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Precauções
Durante o tratamento com cloridrato de donepezila, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua
habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.
Ziledon (cloridrato de donepezila) - VPS04
Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.
O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina,
risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela administração concomitante de
digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um estudo em pacientes com doença de Parkinson que receberam
tratamento ideal com L-dopa/carbidopa, a administração do cloridrato de donepezila por 21 dias não teve efeitos sobre os níveis
sanguíneos da L-dopa ou da carbidopa. Nesse estudo, não foram observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro
demonstraram que a isoenzima 3A4 do citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila.
Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores conhecidos da
CYP3A4 e da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e outros inibidores da CYP3A4,
como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da donepezila.
Em um estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da donepezila em cerca de 30%. Esses
aumentos são menores que os provocados pelo cetoconazol para outros agentes que utilizam a mesma via da CYP3A4. A
administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol.
Com base em estudos in vitro, a donepezila demonstra pequena ou nenhuma evidência de inibição direta da CYP2B6, CYP2C8 e
CYP2C19 em concentrações clinicamente relevantes.
Os indutores enzimáticos, como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezila.
Como a magnitude do efeito inibitório ou indutor ainda é desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser usadas com
cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com medicamentos com ação anticolinérgica. Também há
potencial para atividade sinérgica com o tratamento concomitante com medicamentos como a succinilcolina e outros bloqueadores
neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o cloridrato de donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da
succinilcolina. Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam
efeitos sobre a condução cardíaca.
A donepezila não foi um substrato da glicoproteína-P em um estudo in vitro.
Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).
Esse medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas:
Ziledon 5 mg: brancos, circulares, com ambas as faces lisas.
Ziledon 10 mg: são amarelos, circulares e com vinco em uma das faces
Modo de Usar
Ziledon deve ser administrado por via oral e deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.
Posologia
Adultos/Idosos
O cloridrato de donepezila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e 10 mg nos
pacientes com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença
moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas.
Tratamento de Manutenção
O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente.
Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos do cloridrato de donepezila. Não há
evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia.
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Comprometimento Renal e Hepático
Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal podem seguir um esquema posológico semelhante porque a
depuração do cloridrato de donepezila não é significativamente alterada por essas condições.
Crianças
Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de donepezila em
qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.
O Ziledon deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.
O Ziledon poderá ser tomado com ou sem alimentos.
A dose de Ziledon não deve ser duplicada caso o paciente esqueça uma dose.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
As reações adversas estão relacionadas de acordo com a frequência do CIOMS: Muito
Comum: ≥ 10%
Comum: ≥ 1% e < 10% Incomum:
≥ 0,1% e < 1%
Rara: ≥ 0,01% e < 0,1% Muito Rara: < 0,01%
Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave
Os eventos adversos apresentados foram:
Reação muito comum: diarreia, cefaleia e náusea.
Reação comum: dores, acidentes, fadiga, síncope, vômitos, anorexia, cãibras, insônia, tontura, resfriado comum e distúrbios
abdominais.
Foram observados casos de bradicardia, bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular.
Não foram observadas anormalidades relevantes nos valores laboratoriais associados ao tratamento, com exceção dos pequenos
aumentos das concentrações séricas de creatinina quinase muscular.
Tabela 1. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no mínimo 2% dos pacientes com doença de Alzheimer
leve a moderadamente grave em uso de cloridrato de donepezila e com frequência mais alta que no grupo placebo.
SISTEMA CORPÓREO / EVENTO ADVERSO
donepezila
(n=747)
Placebo
(n=355)
Porcentagem de Pacientes com Algum Efeito Adverso 74% 72%
Corpo como um todo
Cefaleia 10% 9%
Dor, vários locais 9% 8%
Acidente 7% 6%
Fadiga 5% 3%
Sistema Cardiovascular
Síncope 2% 1%
Sistema Digestivo
Náusea 11% 6%
Diarreia 10% 5%
Vômitos 5% 3%
Anorexia 4% 2%
Sistema Músculo-Esquelético
Cãibras 6% 2%
Sistema Nervoso
Insônia 9% 6%
Tontura 8% 6%
Sintomas Psiquiátricos
Sonhos Anormais 3% 0%
Doença de Alzheimer Grave
Ziledon (cloridrato de donepezila) - VPS04
Reação muito comum: diarreia e quedas.
Reação comum: infecção do trato urinário, nasofaringite, vômitos, agitação, náuseas, cefaleia e agressividade.
Tabela 2. Eventos adversos relatados nos estudos clínicos controlados em no mínimo 5% dos pacientes com doença de Alzheimer
grave em uso de cloridrato de donepezila e com frequência mais alta que no grupo placebo.
(n=573, 477 randomizados para 10
mg, 96 randomizados para 5 mg)
(%)
(n=465) (%)
Número total de Pacientes com Um Efeito Adverso
(todas as causalidades)
80,8
74,0
Diarreia 10,3 4,1
Queda 10,1 8,8
Infecção do trato urinário 8,2 7,1
Nasofaringite 8,2 6,2
Vômito 7,5 3,9
Agitação 6,3 6,5
Náusea 5,6 2,6
Cefaleia 5,1 3,0
Agressão 5,1 2,4
Experiência Pós-Comercialização
Tem havido relatos pós-comercialização de alucinações, agitação, comportamento agressivo, convulsão, hepatite, úlcera gástrica,
úlcera duodenal e hemorragia gastrintestinal.
Em casos de eventos adversos, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.