Bula do Zyban para o Profissional

Bula do Zyban produzido pelo laboratorio Glaxosmithkline Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

O conteúdo abaixo foi extraído automaticamente da bula original disponibilizada no portal da ANVISA.

Bula do Zyban
Glaxosmithkline Brasil Ltda - Profissional

Download
BULA COMPLETA DO ZYBAN PARA O PROFISSIONAL

Zyban

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Comprimidos revestidos

150mg

Zyban®

comprimidos de liberação lenta

Modelo de texto de bula- Profissional de Saúde

1

LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

cloridrato de bupropiona

APRESENTAÇÕES

é apresentado na forma de comprimidos revestidos de liberação lenta que contêm 150 mg de cloridrato de bupropiona, embalados

em cartuchos com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Zyban®

contém:

cloridrato de bupropiona..............................................................150 mg

Excipientes q.s.p. .............................................................1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, hipromelose, cloridrato de cisteína, estearato de magnésio, cera de carnaúba, Opadry púrpura YS-1-

4845 (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, corante azul FD&C no

2, corante vermelho FD&C no

40 e polissorbato 80).

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Zyban®

é indicado para tratamento da dependência à nicotina e como adjuvante na cessação tabágica, ou, eventualmente, no tratamento da

depressão e na prevenção de recidivas e rebotes de episódios depressivos após resposta inicial satisfatória.

A bupropiona também é usada para tratar a depressão. Entretanto, as informações desta bula são especificamente para pacientes em

tratamento para parar de fumar, pois as dosagens e demais instruções são diferentes para os que estão em tratamento de depressão.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em estudos clínicos, o tratamento com Zyban®

, em comparação a placebo, reduziu os sintomas da retirada da nicotina e demonstrou

evidências de redução da vontade e/ou urgência de fumar. [4]

Três estudos (403, 405 e ZYB40017) demonstraram eficácia em uma população de fumantes motivados a parar. O estudo 403 foi conduzido

para avaliar a resposta às doses de bupropiona e, como resultado, indicou que 300 mg/dia foi a dose mais eficaz. O estudo 405 demonstrou

que Zyban®

foi mais eficaz que o tratamento com um Sistema Transdérmico de Nicotina (STN) e que a combinação de bupropiona com

STN foi mais eficaz do que o uso isolado de qualquer um dos tratamentos. O estudo ZYB40017 confirmou a eficácia de Zyban®

em grande

população de fumantes. A medida primária de eficácia em cada um desses estudos foi a abstinência contínua do fumo pelo período de quatro

semanas (da semana 4 até o final da semana 7 de tratamento). Essa medida de eficácia é o critério regulatório internacional geralmente aceito

para aprovar adjuvantes da cessação tabágica. O tratamento de longa duração com Zyban demonstrou prevenir a recaída ao tabagismo.

Em outro estudo, o 406, demonstrou-se que pacientes randomizados com Zyban®

por até 52 semanas tiveram um tempo médio maior até a

recidiva do que aqueles randomizados com placebo. [1, 2, 3]

Os estudos AK1A4013 e ZYB40014 demonstraram o benefício de Zyban®

como auxiliar na cessação tabágica em populações de fumantes

portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e de doença cardiovascular estável. No estudo ZYB40014, os indivíduos sofriam

de pelo menos uma das condições seguintes, associadas ou não com hipertensão controlada: histórico de infarto do miocárdio, histórico de

intervenção cirúrgica cardíaca, angina estável, doença vascular periférica ou insuficiência cardíaca congestiva de classe I ou II. Apesar de os

pacientes clinicamente comprometidos serem mais velhos, menos sadios e terem fumado mais cigarros por mais tempo, a eficácia de Zyban®

foi maior do que a observada nos primeiros estudos com o medicamento em populações de fumantes em geral. Significativamente mais

pacientes com doença cardiovascular que estavam usando Zyban®

, na comparação com o grupo placebo, continuaram abstinentes durante as

semanas 4 a 7 de tratamento e até 12 meses, e quase duas vezes mais pacientes com DPOC que receberam Zyban®

conseguiram abstinência

contínua durante as semanas 4 a 7 de tratamento e até os 6 meses em que foram acompanhados, em comparação ao placebo. [5, 6]

Em um estudo duplo-cego randomizado, placebo-controlado sobre o uso de bupropiona em comprimidos de ação prolongada em fumantes

adultos hospitalizados com doença cardiovascular aguda, a bupropiona aumentou os índices de cessação do tabagismo a curto prazo, mas

esse benefício não foi maior a longo prazo do que o obtido somente com um Programa de Aconselhamento. A bupropiona pareceu ser bem

tolerada durante o período de tratamento de pacientes fumantes hospitalizados com doença cardiovascular aguda. [10]

Zyban®

é tão eficaz em pacientes antes tratados com terapia de reposição de nicotina quanto naqueles que nunca receberam esse tratamento,

e sua eficácia também foi demonstrada em fumantes que já haviam usado Zyban®

na tentativa de parar de fumar. Uma análise retrospectiva

de um estudo placebo-controlado sugere que Zyban®

mostra índices de eficácia equivalentes entre fumantes já submetidos a uma terapia de

reposição de nicotina e aqueles que nunca a fizeram. Dois estudos (ZYB40003 e ZYB40001) demonstraram a eficácia de longo prazo de

em fumantes que já haviam usado a bupropiona na tentativa de parar de fumar. [7, 8, 9]

1. ZYBAN for the treatment of nicotine dependence as an aid to smoking cessation, Glaxo Wellcome MAA, dossier D981966. Dated: March

1999.

2. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking

cessation. N Engl J Med 1999; 340: 685-691.

3. Tonneson P, Tonstad S, Hjalmarson A et al. A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, 1-year study of bupropion SR

for smoking cessation (Protocol ZYB40017). J Intern Med 2003; 254 (2): 184-192.

4. Shiffman S, Johnston JA, Khayrallah M et al. The effect of nicotine on craving and withdrawal, Psychopharmacology 2000; 148: 33-40.

5. Tonstad S, Farsag C, Klaene G et al. Bupropion SR for smoking cessation in smokers with cardiovascular disease: A multicentre,

randomised study (Protocol ZYB40014). Eur Heart J 2003; 24 (10): 946-955.

comprimidos de liberação lenta

Modelo de texto de bula- Profissional de Saúde

2

6. Anonymous. A Multicenter Evaluation of the Effects of ZYBAN (bupropion hydrochloride sustained release tablets) versus Placebo in a

Population of Smokers with COPD: Treatment Phase. Protocol AK1A4013, GlaxoSmithKline Internal Report (confidential)

RM2000/00107/00, April 2000.

7. Selby P, Anistre M, Stepner N et al. Sustained-release bupropion (Zyban) is effective in the retreatment of relapsed adult smokers

(Protocol ZYB40001). Am J Resp Crit Care Med 2003; 167(7 suppl):A47.

8. Sweeney A, Buaron K, Krishen A et al. A Muticenter, Randomized, Placebo-controlled, One Year Study of the Efficacy and Safety of

ZYBAN (bupropion hydrochloride sustained release) tablets versus Placebo as Aids to Smoking Cessation Treatment in Adult Cigarette

Smokers Previously Treated with Bupropion. Protocol ZYB40003, GlaxoSmithKline Internal Report (confidential) RM2000/00308/00, June

2001.

9. Durcan MJ, White J, Jorenby DE et al. Impact of prior nicotine replacement therapy on smoking cessation efficacy. Am J Health Behav

2002; 26(3): 213-220.

10. GlaxoSmithKline internal document: Rigotti NA, Thorndike AN, Regan S et al. Safety and Efficacy of Bupropion SR for Smoker

Hospitalized with Acute Cardiovascular Disease, ZYB-R36.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Em estudo com voluntários sadios, não foi observado efeito clinicamente significativo sobre o intervalo QTcF, após o intervalo de 14 dias de

administração (para atingir a dosagem de equilíbrio), ao se comparar os comprimidos de liberação prolongada da bupropiona com o placebo.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A bupropiona é um inibidor seletivo da recaptação neuronal de catecolaminas (norepinefrina e dopamina) com efeito mínimo na recaptação

de indolaminas (serotonina) e que não inibe a monoaminoxidase (MAO). O mecanismo pelo qual a bupropiona aumenta a capacidade dos

pacientes de se abster de fumar é desconhecido. Presume-se que seja mediado por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Com a administração oral da bupropiona a voluntários sadios, os picos de concentração plasmática são alcançados depois de

aproximadamente 3 horas.

Três estudos sugerem que a ingestão dos comprimidos de ação prolongada de bupropiona com alimentos pode aumentar a exposição ao

medicamento. No uso desses comprimidos após uma refeição, os aumentos da Cmáx da bupropiona observados foram de 11%, 16% e 35% e

os da exposição geral (área sob a curva de concentração plasmática versus tempo - ASC) à droga foram de 17%, 17% e 19% nos três estudos.

A bupropiona e seus metabólitos apresentam cinética linear na administração crônica de 150 a 300 mg diariamente.

Distribuição

O volume aparente de distribuição da bupropiona é de cerca de 2.000 L. A bupropiona e a hidroxibupropiona se ligam moderadamente às

proteínas plasmáticas (nas proporções de 84% e 77%, respectivamente). A extensão da ligação do metabólito treohidrobupropiona às

proteínas corresponde a mais ou menos a metade da observada com a bupropiona.

Metabolismo

A bupropiona é extensivamente metabolizada em humanos. Três metabólitos farmacologicamente ativos da bupropiona foram identificados

no plasma: a hidroxibupropiona e os isômeros aminoálcool, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona. Tais metabólitos podem ter

importância clínica já que suas concentrações plasmáticas são altas ou maiores que as da bupropiona.

Os picos de concentração plasmática da hidroxibupropiona e da treohidrobupropiona são alcançados cerca de 6 horas após a administração

de uma única dose de Zyban®

. A eritrohidrobupropiona não pode ser medida no plasma após dose única de Zyban®

. Os metabólitos ativos

são mais tarde metabolizados em metabólitos inativos e excretados pela urina.

Estudos in vitro demonstram que a bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito ativo, a hidroxibupropiona, primariamente pelo

CYP2B6 e que o sistema enzimático citocromo P450 não está envolvido na formação da treohidrobupropiona (ver a seção Interações

Medicamentosas).

A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores competitivos, relativamente fracos, da isoenzima CYP2D6, com valores de Ki de 21 e

13,3 µM, respectivamente. Em voluntários que metabolizam largamente pela isoenzima CYP2D6, a administração concomitante de

bupropiona e desipramina resultou em aumento de duas vezes na Cmáx e de cinco vezes na ASC da desipramina. Trata-se de um efeito que

tende a permanecer por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Uma vez que a bupropiona não é metabolizada pela via

CYP2D6, a desipramina não afeta a farmacocinética da bupropiona. Recomenda-se cuidado quando Zyban®

é administrado com substratos

da via CYP2D6 (ver a seção Interações Medicamentosas).

Após a administração oral de uma dose de 150 mg de bupropiona, não houve diferença na Cmáx, no tempo de meia-vida, no Tmáx, na ASC ou

no clearance da bupropiona droga ou dos seus metabólitos principais, entre indivíduos fumantes e não fumantes.

Em animais, a bupropiona demonstrou induzir seu próprio metabolismo após administração “subcrônica”. Em humanos, não existem

evidências de indução enzimática de bupropiona ou hidroxibupropiona em voluntários ou pacientes que receberam as doses recomendadas de

bupropiona por 10 a 45 dias.

Em um estudo clínico com voluntários sadios, o ritonavir 100 mg duas vezes ao dia reduziu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 22% e 21%,

respectivamente. A ASC e a Cmáx dos metabólitos da bupropiona foram reduzidas a 0% e 44%. Em um segundo estudo clínico com

voluntários sadios, o ritonavir 600 mg duas vezes ao dia reduziu a ASC e a Cmáx da bupropiona em 66% e 62%, respectivamente. A ASC e a

Cmáx dos metabólitos da bupropiona foram reduzidas a 42% e 78%, respectivamente.

Em um outro estudo com voluntários sadios, a associação lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg administrada duas vezes ao dia diminuiu a ASC

e Cmáx da bupropiona em 57%. A ASC e a Cmáx da hidroxibupropiona foram reduzidas em 50% e 31%, respectivamente.

Eliminação

Após administração oral de 200 mg de bupropiona marcada com C14 em humanos, 87% da dose radiomarcada foram eliminados na urina e

10% nas fezes. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de apenas 0,5%, um dado que está de acordo com o extenso

metabolismo da bupropiona. Menos de 10% dessa dose radiomarcada foi encontrada na urina, como metabólito ativo.

Zyban®

comprimidos de liberação lenta

Modelo de texto de bula- Profissional de Saúde

3

Após administração oral, o clearance médio aparente da bupropiona é de aproximadamente 200 L/h e a meia-vida de eliminação média dessa

droga é de cerca de 20 horas.

A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 horas, e a área sob a curva de concentração plasmática da droga

versus o tempo (ASC) no estado de equilíbrio corresponde a cerca de 17 vezes a da bupropiona. As meias-vidas de eliminação da

treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona são mais longas (37 e 33 horas, respectivamente), e os valores da ASC no estado de

equilíbrio são, respectivamente, 8 vezes e 1,6 vez maiores do que os da bupropiona. A bupropiona e seus metabólitos alcançam o estado de

equilíbrio dentro de oito dias.

Pacientes com insuficiência renal

O comprometimento da função renal pode causar a redução da eliminação da bupropiona e de seus principais metabólitos (ver a seção

Advertências e Precauções). Em indivíduos com insuficiência renal em fase terminal ou insuficiência renal de moderada a grave, a exposição

à bupropiona e seus metabólitos pode aumentar.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética da bupropiona e dos seus metabólitos ativos não se mostrou estatisticamente diferente em pacientes com cirrose de leve a

moderada, em comparação à verificada em voluntários sadios. Entretanto, no grupo com a doença observou-se maior variabilidade de

farmacocinética em relação ao grupo sadio.

Em pacientes com cirrose hepática grave, a Cmáx e a ASC da bupropiona foram significativamente maiores (diferença média de

aproximadamente 70% e três vezes, respectivamente) e mais variáveis, em comparação aos valores de voluntários sadios. A meia-vida

também aumentou, em cerca de 40%. Nos metabólitos, a Cmáx média foi menor (aproximadamente 30% a 70%), a ASC média tendeu a ser

maior (aproximadamente 30% a 50%), o Tmáx médio foi retardado (por cerca de 20 horas) e as meias-vidas aumentaram (aproximadamente

duas a quatro vezes), numa comparação realizada com valores encontrados em voluntários sadios (ver a seção Advertências e Precauções).

Pacientes idosos

Estudos farmacocinéticos em idosos têm demonstrado resultados variáveis. Um estudo com dose única revelou parâmetros similares entre

idosos e adultos jovens. Outro estudo, de dose única e múltipla, sugeriu maior acúmulo da bupropiona e dos seus metabólitos em idosos. A

experiência clínica não identificou diferenças de tolerabilidade à bupropiona entre idosos e pacientes mais jovens. Não se pode descartar, no

entanto, a possibilidade de os idosos apresentarem maior sensibilidade a esse agente, seja por acúmulo do fármaco no organismo, seja pela

presença de outras patologias sistêmicas associadas.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Zyban®

é contraindicado para pacientes:

 com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou a qualquer componente da fórmula,

 com diagnóstico de epilepsia ou outros transtornos convulsivos;

 em processo de descontinuação abrupta do uso de sedativos ou álcool.

 com diagnóstico atual ou prévio de bulimia ou anorexia nervosa, uma vez que foi observada alta incidência de convulsões nesses

pacientes após a administração da droga.

A administração concomitante com inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) ou no período de 14 dias após a interrupção do tratamento com

IMAO é contraindicada.

é contraindicado para pacientes que usam qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que a incidência de

convulsões é dependente de dose.

é contraindicado para pacientes em processo de descontinuação abrupta do uso de sedativos ou álcool.

Este medicamento é contraindicado para pacientes com diagnóstico de epilepsia ou outros transtornos convulsivos ou com

diagnóstico atual ou prévio de bulimia ou anorexia nervosa.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Zyban®

não deve ser utilizado concomitantemente com outros medicamentos que contenham bupropiona.

Convulsões

Não se deve exceder a dose recomendada de Zyban®

, pois a bupropiona está associada a risco de convulsão dependente de dose. A

incidência de convulsões com Zyban®

em doses maiores que 300 mg/dia é de aproximadamente 0,1%.

O risco de convulsão decorrente do uso de bupropiona parece estar fortemente associado à presença de fatores que predispõem a convulsões.

Portanto, Zyban®

deve ser administrado com extrema precaução a pacientes com uma ou mais condições predisponentes que possam baixar

o limiar de convulsão. São exemplos dessas condições:

- histórico de traumatismo craniano;

- tumor no sistema nervoso central;

- histórico de convulsões;

- administração concomitante de medicamentos que baixem o limiar de convulsão.

Além disso, os cuidados devem ser redobrados em circunstâncias clínicas associadas ao aumento do risco de convulsões, as quais incluem

abuso de álcool ou sedativos (ver a seção Contraindicações), diabetes tratado com hipoglicemiantes ou insulina e uso de estimulantes ou

produtos anorexígenos.

deve ser descontinuado e não deve ser reiniciado em pacientes que apresentem convulsão durante o tratamento.

Reações de hipersensibilidade

deve ser suspenso imediatamente em pacientes que apresentam reações de hipersensibilidade durante o tratamento (ver a seção

Reações Adversas a Medicamentos). O médico deve estar ciente de que os sintomas podem persistir mesmo após a suspensão do

medicamento e de que seu paciente necessitará de monitoramento clínico adequado.

comprimidos de liberação lenta

Modelo de texto de bula- Profissional de Saúde

4

Insuficiência hepática

No fígado, a bupropiona é extensamente metabolizada em metabólitos ativos, que serão posteriormente metabolizados. Não existe diferença

estatisticamente significativa de farmacocinética da bupropiona entre os pacientes com cirrose hepática moderada e os voluntários sadios,

entretanto observa-se maior variabilidade de níveis plasmáticos da droga entre pacientes individuais. Por isso, Zyban®

deve ser usado com

cautela em pacientes com insuficiência hepática, e o médico deve considerar a redução da frequência das doses em caso de cirrose hepática

de leve a moderada (ver os itens Posologia e Modo de Usar e Características Farmacológicas).

deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com cirrose hepática grave. Deve-se reduzir a frequência das doses, uma vez

que nesses pacientes os níveis sanguíneos de bupropiona podem mostrar-se substancialmente aumentados e há a possibilidade de acúmulo

dessa substância numa extensão maior do que a usual (ver Posologia e Modo de Usar e Características Farmacológicas/Propriedades

Farmacocinéticas).

Todos os pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados durante o tratamento, devido à possibilidade de efeitos adversos (por

exemplo, insônia, sensação de boca seca e convulsões) que podem indicar altos níveis da droga ou de seus metabólitos.

Insuficiência renal

Após a passagem pelo fígado, a bupropiona é metabolizada e os metabólitos ativos são excretados pelos rins. Portanto, os pacientes com

insuficiência renal devem iniciar o tratamento com doses e/ou frequência de uso reduzidas, uma vez que nesses indivíduos a bupropiona e

seus metabólitos tendem a se acumular numa extensão maior do que a usual (ver, na seção Características Farmacológicas, o item

Propriedades Farmacocinéticas). O médico deve monitorar cuidadosamente os pacientes em relação às possíveis reações adversas (por

exemplo, insônia, sensação de boca seca e convulsões), que podem indicar níveis altos da droga ou de seus metabólitos.

Pacientes idosos

A experiência clínica com a bupropiona não demonstrou nenhuma diferença de tolerabilidade entre pacientes idosos e de outras faixas

etárias. No entanto, a maior sensibilidade de alguns idosos à bupropiona não pode ser ignorada. Eles podem necessitar de redução das doses

e/ou da frequência de uso do medicamento (ver Características Farmacológicas/Propriedades Farmacocinéticas).

Sintomas neuropsiquiátricos

Há relatos de sintomas neuropsiquiátricos (ver a seção Reações Adversas a Medicamentos), observando-se sintomatologia de mania e

psicose principalmente em pacientes com histórico de doença psiquiátrica. Além disso, Zyban®

pode precipitar um episódio de mania em

pacientes com transtorno bipolar.

O humor deprimido pode ser um dos sintomas da síndrome de abstinência à nicotina. Há relatos da ocorrência de depressão, raramente com

pensamentos suicidas, em indivíduos que estavam tentando parar de fumar. Esses sintomas também foram observados durante o uso de

, geralmente nos primeiros estágios do tratamento.

A bupropiona é indicada para o tratamento da depressão. Foi realizada uma meta-análise de ensaios clínicos de medicamentos

antidepressivos controlados por placebo em adultos com transtorno depressivo maior e outros transtornos psiquiátricos, os resultados desta

análise mostraram aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas associados com uso de antidepressivos em comparação ao

placebo nos pacientes com menos de 25 anos.

O médico deve estar ciente da possibilidade de aparecimento de sintomas depressivos ou de ideias suicidas em pacientes em tratamento com

bupropiona, e deve alertar seus pacientes e monitorá-los adequadamente.

Doença cardiovascular

Em geral a bupropiona foi bem tolerada em estudos de cessação tabágica em pacientes com doença cardiovascular isquêmica (ver as seções

Características Farmacológicas, item Propriedades Farmacodinâmicas, e Resultados de Eficácia).

Em um estudo com indivíduos não deprimidos, fumantes e não fumantes, que apresentavam hipertensão de estágio 1 não tratada, a

bupropiona não produziu efeito estatisticamente significativo na pressão sanguínea. Contudo, houve relatos espontâneos de aumento da

pressão sanguínea, algumas vezes grave (ver a seção Reações Adversas a Medicamentos). Assim, antes de iniciar um tratamento combinado

de bupropiona com um Sistema Transdérmico de Nicotina (STN) o médico deve consultar as informações para prescrição do STN. A terapia

combinada exige o monitoramento da pressão sanguínea para detectar possíveis elevações (ver Reações Adversas a Medicamentos).

Vias de administração inadequadas

A bupropiona é destinada apenas para uso oral. A inalação de comprimidos triturados ou a injeção de bupropiona dissolvida foram relatadas,

podendo levar a uma rápida liberação e absorção, além de potencial overdose. Convulsões e / ou casos de morte foram relatados quando a

bupropiona foi administrada por via intranasal ou por injeção parenteral.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Crianças: a segurança e a eficácia dos comprimidos de Zyban®

em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Idosos (acima de 65 anos): a experiência clínica não identificou diferenças de tolerabilidade à bupropiona entre idosos e pacientes mais

jovens. Não se pode descartar, no entanto, a possibilidade de os idosos apresentarem maior sensibilidade a esse agente, seja por acúmulo do

fármaco no organismo, seja pela presença de outras patologias sistêmicas associadas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Como ocorre com outras substâncias que atuam no sistema nervoso central, a bupropiona pode afetar a capacidade de desenvolver tarefas

que requeiram raciocínio, outras habilidades cognitivas e motoras. Dessa forma, os pacientes devem ter cuidado ao dirigir ou operar

máquinas até que estejam certos de que Zyban®

não afetou adversamente seu desempenho.

Durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar

prejudicadas.

Carcinogênese/mutagênese

Os estudos de oncogenicidade em ratos e camundongos confirmaram a ausência de carcinogenicidade nestas espécies.

Fertilidade

5

Não existem dados sobre o efeito da bupropiona na fertilidade humana. Um estudo de reprodução em ratas não apresentou evidências de

alteração da fertilidade.

Gravidez

Alguns estudos epidemiológicos sobre os resultados da gravidez após a exposição materna à bupropiona no primeiro trimestre têm relatado

uma associação com o aumento do risco de algumas malformações congênitas cardiovasculares. Estes resultados não são consistentes em

todos os estudos. O médico deverá ponderar a opção de tratamentos alternativos em mulheres que estão grávidas ou que estão planejando

engravidar, e só devem prescrever bupropiona se os benefícios esperados forem maiores que os riscos potenciais.

A proporção de defeitos cardíacos congênitos observada prospectivamente em gestações com exposição pré-natal à bupropiona no primeiro

trimestre no Registro Internacional de Gravidez (International Pregnancy Registry) foi 9/675 (1,3%).

Um estudo retrospectivo de banco de dados de atendimento que incluiu 7.005 bebês. Segundo esses dados, entre os bebês de mulheres que

fizeram uso de bupropiona no primeiro trimestre de gravidez (n=1.213 bebês) a frequência de malformações congênitas foi de 2,3% e a de

malformações cardiovasculares de 1,1%. Entre os bebês daquelas que nesse mesmo período de gestação tomaram outros antidepressivos

(n=4.743 bebês), as proporções foram as mesmas: 2,3% e 1,1%, respectivamente. Os índices referentes aos bebês cujas mães só usaram

bupropiona após o primeiro trimestre de gravidez (n=1.049 bebês) foram de 2,2% e 1%.

Em uma análise retrospectiva de caso-controle, utilizando dados do Estudo Nacional de Prevenção de malformações congênitas (National

Birth Defects Prevention Study), tinham 12.383 casos de recém-nascido e 5.869 recém-nascidos de controle. Uma associação

estatisticamente significativa foi observada entre a ocorrência de um defeito de escoamento do trato cardíaco esquerdo na criança e o auto-

relato do uso de bupropiona materna no início da gravidez (n = 10; OR ajustado = 2,6 IC 95% 1,2, 5,7). Nenhuma associação foi observada

entre o uso de bupropiona materna e qualquer outro tipo de defeito cardíaco ou todas as categorias de defeitos cardíacos combinados.

Uma recente análise de um caso-controle relatado a partir do Slone Epidemiology Center Birth Defects incluia 7.913 casos de recém-nascidos

com defeitos cardíacos e 8.611 controles. Este não encontrou nenhum aumento estatisticamente significativo de defeitos de escoamento do

trato cardíaco esquerdo com o uso de bupropiona materna (n = 2; OR ajustado = 0,4, IC 95% 0,1, 1,6). No entanto, uma associação

estatisticamente significativa foi observada para os defeitos do septo ventricular (n = 17; ajustado OR = 2,5 IC 95% 1,3, 5,0) após o uso de

bupropiona durante o primeiro trimestre.

Lactação

Demonstrou-se que a bupropiona e seus metabólitos são excretados pelo leite materno; portanto, devido às potenciais reações adversas,

recomenda-se que mães que estejam sob tratamento com Zyban®

não amamentem.

Categoria D de risco na gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este produto contém bupropiona, que está incluída na lista de substâncias proibidas da Agência Mundial Antidoping.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Alterações fisiológicas resultantes da cessação tabágica em si, com ou sem tratamento com Zyban®

, podem influenciar a farmacocinética de

certas drogas usadas concomitantemente.

A bupropiona é metabolizada em seu principal metabólito ativo, a hidroxibupropiona, sobretudo através do citocromo P450 2B6, o CYP2B6

(ver, na seção Características Farmacológicas, o item Propriedades Farmacocinéticas). Deve-se ter cuidado ao administrar

concomitantemente Zyban®

e drogas que afetam a isoenzima CYP2B6, como orfenadrina, ciclofosfamida, isofosfamida, ticlopidina e

clopidogrel.

Embora a bupropiona não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, estudos in vitro com P450 humanos demonstraram que a bupropiona e

a hidroxibupropiona são inibidores da via CYP2D6. Em um estudo de farmacocinética em humanos, a administração de bupropiona

aumentou os níveis plasmáticos da desipramina. Esse efeito foi mantido por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Por esse

motivo, a terapia concomitante com drogas predominantemente metabolizadas por essa isoenzima (tais como betabloqueadores,

antiarrítmicos, ISRSs, TCAs, antipsicóticos) deve ser iniciada com a menor dose da faixa terapêutica da medicação concomitante. Se

Zyban®

for adicionado ao tratamento de pacientes que já estejam recebendo drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve-se

considerar a redução da dose da medicação original, particularmente se ela tiver índice terapêutico estreito (ver o item Características

Farmacológicas).

Drogas que requerem ativação metabólica pelo CYP2D6, a fim de serem eficazes (por exemplo, tamoxifeno), podem ter uma eficácia

reduzida quando administradas concomitantemente com inibidores da CYP2D6, como a bupropiona.

Apesar do citalopram não ser primariamente metabolizado pelo CYP2D6, em um estudo a bupropiona aumentou a Cmáx e a ASC do

citalopram em 30% e 40%, respectivamente.

Em virtude do extenso metabolismo da bupropiona, a coadministração de agentes reconhecidamente “indutores do metabolismo” (como a

carbamazepina, o fenobarbital, fenitoína, ritonavir e efavirenz) ou inibidores do metabolismo pode afetar a atividade clínica dessa droga.

Em uma série de estudos clínicos com voluntários sadios, o uso de ritonavir 100 ou 600 mg duas vezes ao dia ou de ritonavir 100 mg

associado ao lopinavir 400 mg duas vezes ao dia reduziu a exposição da bupropiona e de seus principais metabólitos em aproximadamente

20% a 80%, de maneira dependente de dose. De modo similar, com efavirenz 600 mg uma vez ao dia por duas semanas essa redução foi de

cerca de 55%. Acredita-se que tal efeito do ritonavir//lopinavir e do efavirenz ocorra devido à indução do metabolismo da bupropiona.

Pacientes que estejam recebendo qualquer uma dessas drogas em associação com bupropiona podem precisar de doses maiores da

bupropiona, mas a dose máxima recomendada não deve ser excedida.

A despeito de não haver estudos clínicos que identifiquem interações farmacocinéticas entre a bupropiona e o álcool, existem relatos, que são

raros, de eventos neuropsiquiátricos adversos ou de redução da tolerância alcoólica em pacientes que fazem uso de bebidas alcoólicas

durante o tratamento. O consumo de álcool durante o uso de Zyban®

deve ser minimizado ou evitado.

Dados clínicos limitados sugerem maior incidência de reações adversas neuropsiquiátricas em pacientes que recebem bupropiona

concomitantemente com levodopa ou amantadina. Recomenda-se cautela na administração de Zyban®

a pacientes que estejam recebendo um

desses dois fármacos.

comprimidos de liberação lenta

Modelo de texto de bula- Profissional de Saúde

6

Doses orais múltiplas de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética da dose única da lamotrigina

em 12 indivíduos e mostraram apenas um ligeiro aumento da ASC de lamotrigina glicuronídeo.

Estudos sugerem que a exposição à bupropiona pode aumentar quando os comprimidos de liberação lenta são tomados junto com alimentos

(ver o item Características Farmacológicas).

Testes laboratoriais

Bupropiona tem demonstrado interferir em testes usados para detecção de drogas, podendo resultar em falsos positivos, particularmente para

anfetaminas. Um método laboratorial alternativo mais específico deve ser utilizado para confirmar um resultado positivo.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de armazenamento

Mantenha o produto em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). O prazo de validade é de 24 meses a partir

da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Comprimido redondo, roxo, biconvexo, revestido e impresso em um dos lados.

Algumas vezes Zyban®

pode estar com um cheiro diferente. Isso é normal, portanto, se ocorrer, o paciente deve continuar a tomar a

medicação normalmente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de uso

Uso oral.

Os comprimidos de Zyban®

devem ser engolidos inteiros. Não devem ser partidos, triturados, ou mastigados, pois isso pode aumentar o risco

de eventos adversos, entre eles as convulsões.

Estudos sugerem que a exposição à bupropiona pode aumentar quando os comprimidos de ação prolongada são tomados junto com

alimentos.

Posologia

Adultos

Tratamento inicial: recomenda-se que o tratamento seja iniciado enquanto o paciente ainda fuma. É preciso estabelecer uma data de

interrupção programada para as duas primeiras semanas de tratamento com bupropiona (preferencialmente na semana 2).

A dose inicial é de 150 mg, administrados uma vez ao dia durante três dias consecutivos. Na sequência, deve ser aumentada para 150 mg

duas vezes ao dia. Deve-se respeitar um intervalo mínimo de 8 horas entre doses sucessivas. A dose única máxima não deve exceder 150 mg

e a dose diária máxima total não deve exceder 300 mg (dois comprimidos).

Insônia é um efeito adverso muito comum, frequentemente transitório, e pode ser diminuído evitando-se a administração do medicamento

perto do horário de dormir (contanto que seja respeitado o intervalo mínimo de 8 horas entre as doses) ou, se clinicamente indicado,

reduzindo-se a dose.

Os pacientes devem receber o tratamento por pelo menos 7 semanas.

A interrupção do tratamento deve ser considerada caso o paciente não apresente progresso significativo até a sétima semana de tratamento,

uma vez que é improvável que pare de fumar nessa tentativa.

Terapêutica de manutenção: a avaliação sistemática da bupropiona na dose de 300 mg/dia para a prevenção da recaída demonstrou que o

tratamento, por até um ano, foi bem tolerado e eficaz.

Como muitos pacientes que tentam parar de fumar experimentam várias recaídas, a decisão de continuar o tratamento por período mais longo

deve ser estudada individualmente, considerando-se os eventuais benefícios para o paciente que deseja abster-se do fumo.

Combinação entre o tratamento com Zyban®

e o Sistema Transdérmico de Nicotina (STN): pode-se combinar o tratamento com

Zyban®

ao STN para a interrupção do hábito de fumar. Nesse caso não há necessidade de ajuste de dose (ver o item Advertências e

Precauções).

O médico deve ler as informações para prescrição de ambos os medicamentos antes de indicar a combinação. Os pacientes tratados com

mais STN devem ter sua pressão arterial monitorada para detecção de eventual pico hipertensivo relacionado ao tratamento.

Uso em crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

A segurança e a eficácia de Zyban®

comprimidos em pacientes com menos de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso em idosos

Não se pode ignorar a maior sensibilidade de alguns pacientes idosos à bupropiona. Detectada essa sensibilidade, recomenda-se a redução da

frequência de uso e/ou da dosagem de Zyban®

(ver o item Advertências e Precauções).

Uso em pacientes com insuficiência hepática

deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática. Devido à maior variação da farmacocinética deste

medicamento em pacientes com cirrose hepática de leve a moderada, deve-se considerar a redução da frequência de doses (ver o item

Advertências e Precauções).

deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com cirrose hepática grave, nos quais a dose não deve exceder 150 mg em

dias alternados (ver o item Advertências e Precauções).

Uso em pacientes com insuficiência renal

O tratamento de pacientes com insuficiência renal deve ser iniciado com doses e/ou frequência de uso reduzidas, já que a bupropiona e seus

metabólitos tendem a se acumular nesses pacientes numa extensão maior que a usual (ver o item Advertências e Precauções).

comprimidos de liberação lenta

Modelo de texto de bula- Profissional de Saúde

7

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

É importante notar que a cessação tabágica é frequentemente associada a sintomas da síndrome de abstinência de nicotina, alguns dos quais

são também reconhecidos como reações adversas associadas a Zyban®

. Os dados apresentados a seguir se referem a reações adversas

listadas por freqüência.

Reações muito comuns (≥1/10): insônia; cefaleia; boca seca; distúrbios gastrintestinais, por exemplo, náuseas e vômitos.

Reações comuns (≥1/100) e <1/10): reações de hipersensibilidade (p. ex. urticária); anorexia; agitação; ansiedade e depressão; tremor;

vertigem; distúrbios de paladar; distúrbios de concentração; transtornos na visão, dor abdominal; constipação; rash, prurido; sudorese; febre

e astenia.

Reações incomuns (≥1/1000 e <1/100): confusão mental, tinido, taquicardia, aumento da pressão sanguínea (em alguns casos graves), calor

e rubor, dor no peito.

Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): convulsão (ver o item Advertências e Precauções).

Reações muito raras (<1/10.000): reações de hipersensibilidade mais graves (incluindo angioedema, dispneia, broncoespasmo e choque

anafilático). Artralgia, mialgia e febre também foram relatadas em associação com rash e outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade

tardia. Esses sintomas podem lembrar a doença do soro. Distúrbios da glicose sanguínea, agressão, hostilidade, irritabilidade, inquietação,

alucinações, sonhos estranhos, despersonalização, delírio, paranóia, distonia, ataxia, parkinsonismo, alterações de coordenação motora,

alterações de memória, parestesias, síncopes, palpitações, vasodilatação, hipotensão postural, elevação dos níveis das enzimas hepáticas,

icterícia e hepatite, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, contrações musculares involuntárias, aumento da frequência de

micções ou retenção urinária.

Em casos de eventos adversos, notifique-os ao sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Estadual ou Municipal.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.