Bula do Hazol para o Profissional

Bula do Hazol produzido pelo laboratorio Ranbaxy Farmacêutica Ltda
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Bula do Hazol
Ranbaxy Farmacêutica Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO HAZOL PARA O PROFISSIONAL

Modelo de bula – Profissional

Hazol (cloridrato de donepezila) 5mg & 10mg

Hazol

cloridrato de donepezila

Comprimidos revestidos

5 mg & 10 mg

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

Hazol 5 mg– embalagem com 10 e 30 comprimidos

Hazol 10 mg – embalagem com 30 comprimidos

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 5 mg contém:

cloridrato de donepezila (equivalente a 4,56 mg de donepezila)..............................................5 mg

Excipientes........................................................................................................q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: lactose, amido de milho, celulose microcristalina, hiprolose, estearato de magnésio, amidoglicolato de

sódio e componentes do Opadry amarelo (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo).

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

cloridrato de donepezila (equivalente a 9,12 mg de donepezila)............................................10 mg

Excipientes.........................................................................................................q.s.p. 1 comprimido

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DA SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Hazol é indicado para o tratamento sintomático da demência de Alzheimer de intensidade leve, moderadamente grave

e grave. O diagnóstico da demência de Alzheimer deve ser realizado de acordo com guias aceitos, como DSM IV,

ICD10.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave 1, 2, 3, 4, 5

Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a administração de doses únicas diárias

de 5 mg ou 10 mg de cloridrato de donepezila provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da

acetilcolinesterase (medida nas membranas dos eritrócitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente. Demonstrou-se que a

inibição da acetilcolinesterase (AChE) em eritrócitos pela donepezila está correlacionada a alterações da ADAS-Cog,

uma escala sensível que avalia alguns aspectos da cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da

neuropatologia subjacente ainda não foi estudado.

Nos estudos clínicos com pacientes com doença de Alzheimer de grau leve a moderado, foi realizada uma análise ao

final de 6 meses de tratamento com o cloridrato de donepezila usando uma combinação de três critérios de eficácia: a

ADAS-Cog, a CIBIC-plus (sigla em inglês para Impressão da Alteração com Base na Entrevista com o Médico com

Informação dos Dados pelo Cuidador - medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas dos Domínios de

Atividades Diárias da Escala de Graduação da Demência Clínica - CDR (medida da capacidade de relacionamento na

comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).

Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir foram considerados respondedores ao tratamento.

Resposta = Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos.

Ausência de piora da CIBIC-plus.

Ausência de piora das Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da CDR.

Grupo de tratamento

% de Resposta

População ITT

n=365

População de Avaliação

n=352

Grupo Placebo 10% 10%

Grupo donepezila 5 mg 18%* 18%*

Grupo donepezila 10 mg 21%* 22%**

*p<0,05; **p<0,01

Modelo de bula – Profissional

Hazol (cloridrato de donepezila) 5mg & 10mg

O cloridrato de donepezila promoveu aumento dose-dependente estatisticamente significativo da porcentagem de

pacientes considerados respondedores ao tratamento. As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o

estudo foram: Placebo 80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%.

Tanto os pacientes designados para o grupo placebo como os para o grupo cloridrato de donepezila apresentaram uma

ampla gama de respostas, mas, os grupos com tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar

melhoras mais significativas.

Quanto à distribuição de frequência de pontuações CIBIC-plus atingidas pelos pacientes designados para cada um

dos três grupos de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as diferenças médias entre o medicamento

e o placebo nesses grupos de pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10 mg/dia de

cloridrato de donepezila, respectivamente. As diferenças foram estatisticamente significativas. Não houve diferença

estatisticamente significativa entre os dois tratamentos ativos.

Doença de Alzheimer Grave 6, 7

Estudo sueco de 6 meses

A eficácia do cloridrato de donepezila no tratamento da doença de Alzheimer grave é demonstrada pelos resultados

de um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em

pacientes com doença de Alzheimer provável ou possível, diagnosticada pelos critérios NINCDS-ADRDA e DSM-

IV, MMSE: variação de 1-10. Duzentos e quarenta e oito (248) pacientes com doença de Alzheimer grave foram

randomizados para cloridrato de donepezila ou placebo. Para os pacientes randomizados para cloridrato de

donepezila, o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez ao dia durante 28 dias e depois houve aumento para 10 mg

uma vez ao dia. No final do período de tratamento de 6 meses, 90,5% dos pacientes tratados com cloridrato de

donepezila estavam recebendo a dose de 10 mg. A idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de

59 a 99. Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens. Quase todos os pacientes eram

caucasianos. A doença de Alzheimer provável foi diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes

tratados com cloridrato de donepezila e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).

Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave: Após 6 meses de tratamento, a diferença média nas classificações de alteração de

ADCS-ADL-grave para pacientes tratados com cloridrato de donepezila, em comparação aos pacientes tratados com

placebo, foi de 1,8 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico,

significativamente superior ao placebo, ou seja, o grupo de cloridrato de donepezila foi mais provável de mostrar uma

diminuição menor ou uma melhora.

Estudo multicêntrico em vários países em pacientes com doença de Alzheimer grave

Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo-paralelo, de 24

semanas com pacientes com doença de Alzheimer grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foram

randomizados, 176 com cloridrato de donepezila e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5 mg/dia de donepezila

(de liberação imediata) nas primeiras 6 semanas, seguida de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila no restante da fase

duplo-cega do estudo.

O cloridrato de donepezila foi do ponto de vista estatístico significativamente superior ao placebo na pontuação SIB

no parâmetro para ambas as populações do ITT LOCF (diferença média do LS de 5,32 pontos; P=0,0001).

No CIBIC-plus, a diferença favoreceu o tratamento com cloridrato de donepezila, mas não atingiu significância

estatística (P=0,0905). Entretanto, após a queda do ponto 7 da escala para o ponto 3 (melhora, nenhuma mudança ou

piora), houve diferenças estatisticamente significativas, favorecendo o grupo de cloridrato de donepezila em relação

ao grupo placebo para ambas as população do ITT LOCF (P=0,0156).

Referências Bibliográficas

1. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease:

a 15 week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group. Arch Intern Med

1998 May 11;158(9):1021-31.

2. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24 week, double-blind, placebocontrolled trial of donepezil in patients

with Alzheimer’s disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998;50(1):136-45.

3. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Amer J Psychiatr

1984;141:1356-64.

4. Joffres C, Graham J, Rockwood K. Qualitative analysis of the clinical interviewbased impression of change

(Plus): methodological issues and implications for clinical research. Int Psychogeriatr.

2000;12:403-13.

5. Morris J. The clinical dementia rating (CDR): Current version and scoring rules. Neurology

1993;43:2412-14.

6. Winblad B, Kilander L, Eriksson S, et al. Donepezil in patients with severe Alzheimer’s disease: double- blind,

parallel-group, placebo-controlled study. Lancet 2006;367:1057–65.

7. Black SE, Doody R, Li H, et al. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe

Alzheimer’s disease. Neurology 2007;69:459-69.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Descrição

O cloridrato de donepezila é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a colinesterase

predominante no cérebro.

É quimicamente conhecido como cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-

1H-inden-1-ona. O cloridrato de donepezila é comumente mencionado na literatura farmacológica como E2020. Sua

fórmula molecular é C24H29NO3HCl e seu peso molecular é 415,96. O cloridrato de donepezila é um pó branco

cristalino totalmente solúvel em clorofórmio, solúvel em água e em ácido acético glacial, muito pouco solúvel em

etanol e em acetonitrila e praticamente insolúvel em acetato de etila e n-hexano.

Farmacologia Clínica

As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem

alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. Acredita-se que o cloridrato de donepezila exerça

sua ação terapêutica incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina

através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há comprovação de que a donepezila mude o

curso do processo de demência subjacente.

Farmacocinética

Absorção

Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral. As

concentrações plasmáticas e a AUC aumentaram de forma proporcional à dose. A meia-vida de distribuição terminal

é de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta em aproximação

gradativa do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2-3 semanas após o início da terapia. Uma vez

atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade

farmacodinâmica relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia. Os alimentos não

alteraram a absorção do cloridrato de donepezila.

Distribuição

A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em um estudo de equilíbrio de

massa conduzido em homens voluntários saudáveis, 240 h após a administração de uma dose única de 5 mg de

cloridrato de donepezila marcado com 14

C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não recuperado.

Isso indica que a donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10 dias.

Metabolismo e Excreção

A donepezila é metabolizada pelo fígado e a via predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus

metabólitos é renal, uma vez que 79% da dose recuperada foi encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes.

Além disso, o fármaco-mãe (donepezila) é o produto de eliminação predominante na urina. Os metabólitos mais

importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via glicuronidação

do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6 (via N-oxidação). As concentrações plasmáticas da

donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Sexo, raça e história de tabagismo não

influenciaram de modo clinicamente significativo as concentrações plasmáticas da donepezila. A farmacocinética da

donepezila ainda não foi formalmente estudada em pacientes com doença de Alzheimer. No entanto, os níveis

plasmáticos médios dos pacientes foram bem próximos dos observados em voluntários saudáveis.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Hazol está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila, derivados de

piperidina ou qualquer excipiente usado na formulação.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

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Hazol (cloridrato de donepezila) 5mg & 10mg

Advertências

Anestesia

O cloridrato de donepezila, como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular tipo

succinilcolina durante anestesia.

Condições Cardiovasculares

Devido a sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotônicos sobre a frequência

cardíaca (p.ex., bradicardia). O potencial desta ação pode ser particularmente importante em pacientes com alteração

do nó sinoatrial ou outras de condução cardíaca supraventricular, como bloqueio sinoatrial e atrioventricular.

Episódios de síncope foram relatados em associações com o uso de cloridrato de donepezila.

Condições Gastrintestinais

Através de sua ação primária, os inibidores da colinesterase podem aumentar a secreção ácida gástrica devido ao

aumento da atividade colinérgica. Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas

de sangramento gastrintestinal ativo ou oculto, especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras, p.ex.

aqueles com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas anti-inflamatórias não esteroides concomitantes.

Estudos clínicos de cloridrato de donepezila em doses de 5 mg/dia a 10mg/dia não demonstraram aumento, em

relação ao placebo, na incidência de doença ulcerosa péptica ou sangramento gastrintestinal.

O cloridrato de donepezila como consequência previsível de suas propriedades farmacológicas, pode produzir

diarreia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do

que na dose de 5 mg/dia. Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de

1 a 3 semanas, e têm se resolvido com o uso continuado do cloridrato de donepezila. Os pacientes devem ser

cuidadosamente observados no início do tratamento e após o aumento da dose.

Condições Neurológicas

Acredita-se que os colinomiméticos tenham um certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal

situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.

Condições Pulmonares

Devido a suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado a pacientes

com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas

A demência de Alzheimer pode causar comprometimento do desempenho da capacidade de dirigir veículos ou operar

máquinas. Além disso, o cloridrato de donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente ao

iniciar ou aumentar a dose.

Gravidez

Os estudos de teratologia conduzidos em ratas prenhes nas doses até cerca de 35 vezes a dose humana (com base no

peso corpóreo) e em coelhas prenhes nas doses até aproximadamente 22 vezes a dose humana máxima aprovada (23

mg/dia) não revelaram evidências de potencial teratogênico. No entanto, em um estudo no qual ratas prenhes

receberam aproximadamente 22 vezes a dose humana do dia 17 da gestação ao dia 20 pós-parto, houve pequeno

aumento de natimortos e pequena diminuição da sobrevida dos filhotes até o dia 4 pós-parto. Não foi observado

efeito na dose seguinte mais baixa testada, aproximadamente 6,5 vezes a dose humana.

Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de donepezila deve ser usado

durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.

Lactação

Não se sabe se o cloridrato de donepezila é excretado no leite humano e não existem estudos em mulheres lactantes.

Hazol é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não

deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Precauções

Durante o tratamento com cloridrato de donepezila, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua

habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

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Hazol (cloridrato de donepezila) 5mg & 10mg

Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.

O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina,

tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela

administração concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um estudo em pacientes

com doença de Parkinson que receberam tratamento ideal com L-dopa/carbidopa, a administração do cloridrato de

donepezila por 21 dias não teve efeitos sobre os níveis sanguíneos da L-dopa ou da carbidopa. Nesse estudo, não

foram observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima 3A4 do

citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila. Os estudos de interação

medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores conhecidos da CYP3A4 e

da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e outros inibidores da CYP3A4,

como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo

da donepezila. Em um estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da

donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores que os provocados pelo cetoconazol para outros agentes

que utilizam a mesma via da CYP3A4. A administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do

cetoconazol.

Com base em estudos in vitro, a donepezila demonstra pequena ou nenhuma evidência de inibição direta da CYP2B6,

CYP2C8 e CYP2C19 em concentrações clinicamente relevantes.

Os indutores enzimáticos, como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool podem reduzir os níveis de

donepezila. Como a magnitude do efeito inibitório ou indutor ainda é desconhecida, essas associações

medicamentosas devem ser usadas com cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com

medicamentos com ação anticolinérgica. Também há potencial para atividade sinérgica com o tratamento

concomitante com medicamentos como a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in

vitro demonstrou que o cloridrato de donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina.

Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos

sobre a condução cardíaca.

A donepezila não foi um substrato da glicoproteína-P em um estudo in vitro.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.

Esse medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas:

Os comprimidos revestidos de cloridrato de donepezila 5 mg são amarelos, circulares, biconvexos, gravados com

“RC25” em uma das faces.

Os comprimidos revestidos de cloridrato de donepezila 10 mg são amarelos, em forma de cápsula, gravados com

‘RC’ & ‘26’ em ambos os lados da linha de quebra em uma das faces e com uma linha de quebra na outra face.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de Usar

Hazol deve ser administrado por via oral e deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.

Posologia

Adultos/Idosos

O Hazol deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e 10 mg nos pacientes

com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença

moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas.

Tratamento de Manutenção

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Hazol (cloridrato de donepezila) 5mg & 10mg

O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente.

Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos do cloridrato de

donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia.

Comprometimento Renal e Hepático

Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal podem seguir um esquema posológico semelhante

porque a depuração do Hazol não é significativamente alterada por essas condições.

Crianças

Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de

donepezila em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.

Hazol deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.

Hazol poderá ser tomado com ou sem alimentos.

A dose de Hazol não deve ser duplicada caso o paciente esqueça uma dose.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

VP/VPS

5 mg: embalagem com 10 e 30

comprimidos

10 mg: embalagem com 30

03/12/2013 1021358139

10450–

SIMILAR –

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula

RDC 60/12

N/A N/A N/A N/A

VP: Sem alteração

VPS: Item 2.

RESULTADOS

EFICÁCIA.

05/07/2013 0544240131

10457 –

Inclusão Inicial

de Texto de Bula

– RDC 60/12

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.