Bula do Mantidan produzido pelo laboratorio Eurofarma Laboratórios S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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Mantidan®
(cloridrato de amantadina)
Bula para profissional da saúde
Comprimido
100 mg
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MANTIDAN®
cloridrato de amantadina
FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES:
100 mg embalagens contendo 20 ou 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
Composição:
Cada comprimido de Mantidan® 100 mg contém:
cloridrato de amantadina...............................................................................................100 mg
Excipientes q.s.p...................................................................................................1 comprimido
Excipientes: amido, lactose, talco e estearato de magnésio.
.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Mantidan®
(cloridrato de amantadina) está indicado no tratamento do parkinsonismo e reações extrapiramidais
induzidas por drogas.
(cloridrato de amantadina) está indicado no tratamento da Doença de Parkinson primária e no Parkinsonismo
secundário devido a outros agentes externos (ex: parkinsonismo pós-encefalítico e no parkinsonismo que se segue à
lesão do SNC na intoxicação por monóxido de carbono). Também está indicado naqueles pacientes idosos com Doença
de Parkinson associada a alterações ateroscleróticas.
Em um estudo duplo-cego de duração de quatro semanas que incluiu 62 (sessenta e dois) pacientes com parkinsonismo,
29 (vinte e nove) foram tratados com amantadina e 33 (trinta e três) com placebo. Um efeito estatisticamente
significante foi observado no grupo que recebeu amantadina, com benefício ótimo observado após as primeiras duas
semanas de tratamento. Resposta favorável foi relatada por 79% dos pacientes que receberam amantadina, em
comparação com 30% dos que receberam placebo (p<0,01) 1
.
Um estudo duplo-cego, placebo-controlado, cruzado e de seguimento de longo prazo avaliou a amantadina na Doença
de Parkinson, em 26 (vinte e seis) pacientes. Outras medicações anti-parkinsonianas foram descontinuadas em 23 (vinte
e três) dos 26 (vinte e seis) pacientes. A amantadina resultou em melhora global estatisticamente significante de 12%
em relação ao placebo. Dez pacientes continuaram o tratamento por 10 (dez) a 12 (doze) meses e uma melhora global
estatisticamente significante foi notada nesses pacientes. As melhoras no tremor e na rigidez (outros sintomas e sinais
relativos ao sistema nervoso e ao osteomuscular (e os não especificados) se mantiveram relativamente estáveis ao longo
do tempo 2
).
Metman e cols. determinaram a duração do efeito antidiscinético da amantadina na Doença de Parkinson avançada,
reavaliando os sintomas motores e discinesias um ano após a finalização de um estudo de curto prazo duplo-cego,
placebo-controlado e cruzado. Dezessete dos 18 (dezoito) pacientes originalmente avaliados portadores de Doença de
Parkinson avançada complicada por discinesias e flutuações motoras participaram da reavaliação, sendo que 13 (treze)
dos 17 (dezessete) haviam permanecido em tratamento, com amantadina, durante um ano. Dez dias antes da consulta de
reavaliação, a amantadina foi substituída por cápsulas idênticas, contendo amantadina ou placebo. Os sintomas
parkinsonianos e a gravidade das discinesias foram graduados enquanto os pacientes recebiam infusões intravenosas
constantes de levodopa na mesma dose que haviam recebido no ano anterior. Um ano após o início da coterapia com
amantadina, seu efeito antidiscinético foi similar em magnitude (redução de 56% na discinesia em comparação a uma
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redução de 60% no ano anterior). As complicações motoras durante o tratamento regular com levodopa oral também
permaneceram melhores, demonstrando que os efeitos benéficos da amantadina sobre as complicações motoras se
mantêm, por pelo menos, um ano após o início do tratamento 3
. Wolf e cols. demonstraram, em estudo randomizado
controlado com placebo, a eficácia da amantadina na manutenção do controle de sintomas discinéticos em trinta e dois
(32) pacientes que se apresentavam estáveis com uso de amantadina para o controle da discinesia induzida por levodopa
durante pelo menos um ano. Neste estudo, os pacientes estáveis foram alocados aleatoriamente para continuar o
tratamento com amantadina ou placebo. Foram avaliadas a intensidade e duração da discinesia. Os pacientes que
descontinuaram a amantadina tiveram uma piora significante após três semanas (p=0,02) enquanto os pacientes que
permaneceram em uso da amantadina não apresentaram alteração estatisticamente significante.
Snow e cols. realizaram um estudo duplo-cego, placebo-controlado e cruzado para avaliar o efeito da amantadina na
discinesia induzida por levodopa, na Doença de Parkinson e encontraram uma redução de 24% no escore geral de
discinesia, após administração de amantadina, em relação ao placebo (p = 0,004) 4
Sawada e cols avaliaram o efeito da amantadina no controle da discinesia em um estudo duplo-cego controlado com
placebo em trinta e seis (36) pacientes com Doença de Parkinson e discinesia, que receberam tratamento com
amantadina ou placebo em diferentes períodos do estudo, que teve delineamento cruzado (crossover trial) , num total de
sessenta e duas (62) intervenções avaliadas. Sessenta e quatro por cento (64%) dos pacientes tratados com amantadina
apresentaram melhora da discinesia, em comparação com 16% dos que receberam placebo (p= 0,016), de acordo com a
avaliação pela Escala de Discinesia de Rush (RDRS).
Uma avaliação baseada em evidência das intervenções terapêuticas para Doença de Parkinson publicada no periódico
Lancet considerou a amantadina como: (1) provavelmente eficaz como monoterapia na intervenção sintomática para o
tratamento do parkinsonismo em pacientes com Doença de Parkinson inicial; (2) provavelmente eficaz no controle do
parkinsonismo em pacientes já em tratamento com levodopa; (3) eficaz no tratamento sintomático das discinesias de
pacientes tratados com levodopa 5
Farmacodinâmica:
Mecanismo de ação na Doença de Parkinson: O mecanismo de ação da amantadina no tratamento da Doença de
Parkinson não está completamente estabelecido. Ela é considerada o único fármaco disponível no tratamento da Doença
de Parkinson que apresenta efeitos antiglutamatérgicos, graças à ação antagonista nos receptores do tipo N-metil-D-
aspartato (NMDA) de glutamato. Dados de estudos em animais não conseguiram comprovar que a amantadina aumenta
as concentrações extracelulares da dopamina pela inibição da recaptação da dopamina em nível pré-sináptico, ou por
estimulação intrínseca do neurônio receptor dopaminérgico, ou ainda por aumentar a sensibilidade do receptor pós-
sináptico da dopamina, porém as doses utilizadas em modelos animais geralmente são maiores do que as usadas na
clínica. Evidências mais recentes sugerem que a amantadina aumenta a liberação de dopamina de maneira indireta, por
meio do antagonismo dos receptores NMDA.
Um estudo utilizando doses terapêuticas (baixo M) demonstrou que a amantadina inibe a estimulação da liberação da
acetilcolina pelo receptor do ácido N-metil-D-aspartato (NMDA) em ratos. Embora a amantadina não apresente
atividade anticolinérgica em cachorros na dose de 31,5 mg/kg, em doses equivalentes àquelas usadas em seres humanos
(15,8 mg/kg) ocorrem sinais clínicos sugestivos de efeitos anticolinérgicos, tais como boca seca, retenção urinária e
constipação.
Estudos mais recentes relataram que a amantadina pode aumentar os receptores D2 estriatais e sugerem que esta
neossíntese dos receptores D2 seja um dos mecanismos que explique a eficácia clínica do fármaco.
Farmacocinética:
Mantidan® (cloridrato de amantadina) é bem absorvido por via oral. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax)
são diretamente relacionadas à dose, para doses de até 200 mg/dia. Doses superiores a 200 mg/dia podem promover um
aumento maior que o proporcional nas Cmax. A amantadina é primariamente excretada na urina na sua forma
inalterada, por filtração glomerular e secreção tubular. Oito metabólitos da amantadina podem ser identificados na urina
humana. Um dos metabólitos, o composto N-acetilado, está presente na urina humana numa proporção de 5-15% da
dose administrada. A acetil-amantadina plasmática correspondeu a 80% da concentração plasmática total de amantadina
em cinco de 12 (doze) voluntários sadios que ingeriram 200 mg de amantadina e que foram avaliados em um estudo
clínico. A acetil-amantadina não foi identificada no plasma dos outros sete voluntários. A contribuição deste metabólito
para a eficácia, ou a toxicidade não é conhecida. Provavelmente existe uma relação entre a concentração plasmática da
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amantadina e sua toxicidade. Com o aumento das concentrações, a toxicidade parece ser mais frequente; no entanto,
valores absolutos nas concentrações de amantadina associadas aos eventos adversos não foram estabelecidos.
A farmacocinética da amantadina foi determinada em 24 (vinte e quatro) adultos saudáveis após a administração oral de
100 mg de amantadina. A média (± DP) da Cmax foi de 0,22 0,03 g/mL (variação de 0,18 a 0,32 g/mL). O tempo
necessário para atingir a Cmax foi de 3,3 1,5 horas (variação de 1,5 a 8 horas). A meia-vida observada foi de 17 4
horas, ou 16 6 horas segundo outro estudo realizado com 19 (dezenove) voluntários.
As concentrações plasmáticas da amantadina podem estar aumentadas em indivíduos idosos (acima de 60 (sessenta)
anos) e em portadores de insuficiência renal. A meia-vida de eliminação aumenta duas a três vezes quando o clearance
de creatinina é menor que 40 mL/min/1,73 m2
e chega a oito dias em pacientes fazendo hemodiálise, pois este
procedimento praticamente não remove a amantadina.
O pH urinário influencia a taxa de excreção da amantadina e a administração de fármacos que acidificam a urina pode
aumentar a eliminação deste fármaco.
Mantidan® (cloridrato de amantadina) está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à
amantadina, história de epilepsia, úlcera gástrica e úlcera duodenal.
Efeitos sobre o SNC: pacientes com história de epilepsia devem ser monitorados cuidadosamente pelo risco do
agravamento do quadro. Pacientes que apresentam efeitos sobre o SNC e embaçamento visual (visão subnormal de
ambos olhos) devem ser orientados a ter cuidado no desempenho de atividades nas quais a atenção e o alerta são
indispensáveis (motoristas e operadores de máquinas).
Tentativas de suicídio: Tentativas de suicídio e ideação suicida já foram relatadas em pacientes tratados com
amantadina, com e sem história prévia de transtornos mentais e comportamentais. A amantadina pode exacerbar
transtornos mentais em pacientes, com antecedentes desses e de transtornos mentais e comportamentais, devidos ao uso
de substância psicoativas.
Mortes: A ingestão de altas doses de amantadina, intencional ou não, pode levar à morte. A menor dose letal registrada
foi de 1 g ingerida agudamente. A toxicidade aguda pode ser atribuída aos efeitos anticolinérgicos da amantadina.
Outros: a amantadina não deve ser utilizada por portadores de glaucoma primário de ângulo fechado que não estejam
recebendo tratamento.
O uso do Mantidan®
(cloridrato de amantadina) não deve ser interrompido abruptamente, pois os pacientes podem
apresentar deterioração clínica. As doses da amantadina, ou dos fármacos anticolinérgicos devem ser reduzidas caso
apareçam efeitos atropínicos, com o uso concomitante dessas medicações. Interrupções agudas do tratamento também
podem precipitar agitação e inquietação, transtorno delirantes, alucinações, reações paranoides, estupor, ansiedade
generalizada e episódios depressivos.
Síndrome maligna dos neurolépticos (SMN): são relatados casos esporádicos de possível SMN após diminuição, ou
interrupção do uso de amantadina. Portanto, os pacientes devem ser observados cuidadosamente, quando a dose da
amantadina for reduzida, ou interrompida abruptamente, especialmente em pacientes, em uso de neurolépticos. A SMN
é uma condição grave caracterizada por hiperpirexia, achados neurológicos (contratura de músculo, movimentos
involuntários anormais, sonolência, estupor, transtornos do sistema nervoso autônomo, taquicardia, respiração ofegante,
valor elevado da pressão arterial sem o diagnóstico de hipertensão, ou hipotensão) e laboratoriais (anormalidades dos
níveis de enzimas musculares séricas [elevações na CPK], leucocitose e mioglobinúria).
Insuficiência renal: O Mantidan®
(cloridrato de amantadina) é excretado pela urina e, portanto, seus níveis plasmáticos
aumentam quando há declínio da função renal. Recomenda-se o ajuste de dose de acordo com o clearance de creatinina
(vide Posologia)
Doenças do fígado: Em pacientes com doenças do fígado, a amantadina deve ser administrada com cuidado, pois
raramente pode haver anormalidades dos níveis de enzimas séricas, embora uma relação específica entre a amantadina e
essas alterações não esteja bem estabelecida.
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Cardiopatias: É necessário o ajuste de doses quando a amantadina é administrada a pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva, edema (periférico), ou hipotensão ortostática. Esses pacientes devem ser cuidadosamente
observados, assim como os pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento com
amantadina.
Melanoma maligno da pele: Estudos epidemiológicos demonstraram que pacientes com Doença de Parkinson
apresentam um maior risco para desenvolvimento de melanoma maligno da pele que a população geral. Ainda não se
sabe se este aumento do risco é devido à doença de base, ou aos fármacos utilizados para seu tratamento. Por essa razão,
recomenda-se que os pacientes, utilizando amantadina, sejam submetidos a exames de pele periódicos.
Outras advertências e precauções: Pacientes com eritema e outras erupções cutâneas não especificadas e transtornos
mentais e comportamentais descompensadas também devem ser monitorados.
Uso durante a gravidez e lactação:
Categoria de risco C. Os efeitos da amantadina sobre o desenvolvimento fetal e perinatal não foram adequadamente
testados. Em um estudo realizado em ratos nos quais as fêmeas foram expostas à amantadina entre o 7 e o 14 dias da
gestação, houve um aumento na frequência de malformações viscerais e esqueléticas, nas doses de 50 e 100 mg/kg. A
dose de 37 mg/kg (equivalente à dose máxima recomendada em seres humanos em mg/kg) não produziu
teratogenicidade em ratos. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e dados referentes à
teratogenicidade, após uso materno em seres humanos são escassos. Malformações congênitas do aparelho circulatório
foram associadas à exposição materna à amantadina (100 mg/dia) durante as duas primeiras semanas de gravidez.
Tetralogia de Fallot e hemimelia tibial foram descritas em uma criança exposta à amantadina durante o primeiro
trimestre da gravidez.
Mantidan®
(cloridrato de amantadina) somente deve ser utilizado durante a gravidez se os potenciais benefícios
excederem os potenciais riscos para o feto. A amantadina é excretada no leite materno e seu uso durante a amamentação
não é recomendado.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Carcinogênese e mutagênese:
Não foram realizados estudos de longo prazo delineados para avaliar o potencial carcinogênico da amantadina em
animais. Em vários ensaios in vitro, para a avaliação do potencial mutagênico, a amantadina não aumentou o número de
mutações em quatro cepas de Salmonella typhimurium (Teste de Ames), ou em linhagem de célula de mamífero (células
CHO). Também não houve evidências de danos cromossomiais observados em um teste in vitro, usando linfócitos de
sangue periférico humano fresco, ou estimulados e em um teste de micronúcleo de medula óssea de camundongo (in
vivo), utilizando 140-550 mg/kg (dose equivalente humana estimada d 11,7-45,8 mg/kg com base na conversão para
área de superfície corpórea).
Redução da fertilidade:
O efeito da amantadina sobre a fertilidade não foi adequadamente avaliado em estudos conduzidos de acordo com as
Boas Práticas Laboratoriais e de acordo com as metodologias atualmente recomendadas. Em um estudo de reprodução
em ratos, a amantadina, na dose de 32 mg/kg/dia (equivalente à dose máxima recomendada em seres humanos, com
base na área de superfície corpórea) administrada a machos e fêmeas determinou uma discreta redução da fertilidade.
Não foram observados efeitos sobre a fertilidade na dose de 10 mg/kg/dia (correspondente a 0,3 vezes a dose máxima
recomendada em seres humanos, com base na área de superfície corpórea). Doses intermediárias não foram testadas.
Reduções na fertilidade foram relatadas durante procedimentos de fertilização in vitro (FIV), quando o doador de
esperma fez uso de amantadina duas semanas antes e durante o ciclo de FIV.
Uso em pacientes pediátricos:
A segurança e a eficácia da amantadina em crianças menores de um ano não estão estabelecidas.
Uso em idosos:
A dose do Mantidan®
(cloridrato de amantadina) deve ser reduzida em pacientes acima de 65 (sessenta) anos, devido à
diminuição no ritmo de filtração glomerular observada nestes indivíduos.
Devem-se observar os pacientes que recebem amantadina concomitantemente a medicamentos que atuam no Sistema
Nervoso Central (SNC). Fármacos anticolinérgicos, ou outras medicações com atividade anticolinérgicas,
antidepressivos tricíclicos, anti-histamínicos, fenotiazinas, quinidina, quinina, trimetoprima e sulfametoxazol podem
potencializar efeitos colaterais anticolinérgicos da amantadina.
A coadministração de amantadina com tioridazina pode agravar tremores em pacientes idosos, com Doença de
Parkinson, mas não se sabe se outras fenotiazinas produzem efeito semelhante. A associação com clotrimoxazol e com
quinidina pode prejudicar o clearance renal da amantadina, resultando em aumento de suas concentrações plasmáticas.
A amantadina reduz a tolerância ao álcool.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C). Proteger da luz e umidade.
O prazo de validade deste medicamento é de 24 (vinte e quatro) meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
Mantidan (cloridrato de amantadina) apresenta-se como um comprimido branco, circular, biconvexo, com vinco em um
dos lados e liso do outro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Parkinsonismo: A dose usual é de 100 mg, de 12 (doze) em 12 (doze) horas, quando usado isoladamente. O seu início
de ação ocorre em aproximadamente 48 (quarenta) horas.
Em indivíduos portadores de outras doenças sérias associadas, ou em pacientes que estejam recebendo outros
medicamentos anti-parkinsonianos, a dose inicial deve ser de 100 mg/dia e pode ser aumentada para 200 mg/dia (100
mg de 12 (doze) em 12 (doze) horas), se necessário, após observação do quadro.
Ocasionalmente, alguns pacientes que não respondem à dose de 200 mg/dia podem se beneficiar de um aumento até 400
mg/dia em doses divididas (200 mg de 12 (doze) em 12 (doze) horas). Esses pacientes devem ser cuidadosamente
observados por seus médicos.
Pacientes que inicialmente se beneficiam da amantadina podem experimentar uma queda da efetividade da medicação
após alguns meses. Quando isso acontece, pode haver benefícios no aumento da dose até 300 mg/dia ou, como
alternativa, pode-se optar pela descontinuação temporária da amantadina por algumas semanas, seguida pela
reintrodução deste fármaco.
Quando a amantadina é introduzida concomitantemente à levodopa, o paciente exibe efeitos terapêuticos rapidamente.
A amantadina deve ser mantida em doses constantes de 100 ou 200 mg/dia, enquanto a dose de levodopa vai sendo
gradativamente aumentada.
O uso concomitante de medicações anti-parkinsonianas anticolinérgicas e de levodopa com amantadina pode
proporcionar benefício adicional, incluindo redução nas flutuações motoras que ocorrem no tratamento com levodopa.
Pacientes que necessitam de uma redução na dose habitual de levodopa, devido ao aparecimento de eventos adversos
podem compensar a perda do benefício com a adição da amantadina.
Se a combinação carbidopa e levodopa ou levodopa estiverem sendo administradas inicialmente, simultaneamente com
a amantadina, a dose de amantadina deve ser mantida em 100 mg 1(uma) ou 2 (duas) vezes ao dia (de 12 (doze) em 12
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(doze) horas), enquanto que as doses da combinação carbidopa e levodopa, ou a dose da levodopa devem ser
gradualmente aumentadas para proporcionar um benefício ótimo.
Quando o uso da amantadina for interrompido, a dosagem deve ser reduzida gradualmente a fim de impedir um
aumento repentino nos sintomas da Doença de Parkinson.
As doses da amantadina devem ser reduzidas em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, edema (periférico) e
hipotensão ortostática.
Insuficiência renal:
Recomenda-se o ajuste da dose de amantadina de acordo com o clearance de creatinina, conforme tabela abaixo: .
Clearance de Creatinina
(mL/min/1,73 m2
)
Dose de Mantidan®
30-50 200 mg no 1 dia e,
a seguir, 100 mg/dia
15-29 200 mg no 1 dia e
a seguir, 100 mg em
dias alternados
<15 200 mg a cada 7 dias
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Os eventos adversos da amantadina são apresentados em ordem de frequência decrescente a seguir:
Reação comum, > 1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%): náuseas, tontura e instabilidade, distúrbios do início e da
manutenção do sono (insônias), episódios depressivos, irritabilidade e mau humor, alucinações, confusão, anorexia,
boca seca, constipação, ataxia não especificada, edema (de membros inferiores), livedo reticularis (afecções da pele e
do tecido celular subcutâneo, não especificado), hipotensão ortostática, cefaleia, sonolência, nervosismo, pesadelos,
agitação e inquietação, diarreia (alteração do hábito intestinal) e fadiga.
Reação incomum, > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%): insuficiência cardíaca congestiva, transtornos mentais e
comportamentais, retenção urinária, dispneia, eritema e erupções cutâneas não especificadas, vômitos, astenia,
transtornos do humor, amnésia, transtornos hipercinéticos, valor elevado da pressão arterial sem o diagnóstico de
hipertensão, diminuição da libido e alterações visuais, incluindo opacidade da córnea, edema de córnea, visão
subnormal de ambos os olhos e neurite óptica.
Reação rara, > 1/10.000 e < 1.000 (> 0,01% e < 0,1%): convulsões, leucopenia (transtornos não especificados dos
glóbulos brancos), neutropenia, eczema e ideação suicida.
Outras reações adversas já relatadas incluem:
Sistema Nervoso Central: coma, estupor, transtorno delirante, hipocinesia, contratura de músculo, distúrbio agressivo,
reações paranoides e transtornos de humor, movimentos involuntários anormais, anormalidades da marcha e da
mobilidade, parestesias cutâneas, tremores e eletroencefalograma anormal. A interrupção abrupta do tratamento pode
desencadear alguns desses sintomas.
Cardiovascular e respiratório: insuficiência respiratória aguda, edema agudo de pulmão, respiração ofegante, parada
cardíaca, anormalidades do batimento cardíaco, hipotensão, taquicardia.
Outras: disfagia, leucocitose, agranulocitose, ceratite, midríase (anomalias da função pupilar), prurido, síndrome
maligna neuroléptica, reações alérgicas, incluindo reações anafiláticas, edema e febre.
Alterações laboratoriais: anormalidades dos níveis de enzimas séricas (CPK, fosfatase alcalina, DHL, gama glutamil
transferase, ALT, AST) e achado anormal de exame químico do sangue, não especificado (elevações nas concentrações
de bilirrubinas e creatinina séricas).
VERSÃO 02 DA RDC 47 - Esta versão altera a VERSÂO 01
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Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.