Bula do Menelat para o Profissional

MENELAT

mirtazapina

Comprimidos revestidos - 30 mg e 45 mg

INDRAD

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos 30 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos 45 mg: embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de MENELAT 30 mg contém:

mirtazapina..................................................................................... 30 mg

Excipientes: lactose monoidratada, amido, hiprolose, dióxido de silício (coloidal), estearato de

magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido férrico (vermelho).

Cada comprimido revestido de MENELAT 45 mg contém:

mirtazapina..................................................................................... 45 mg

magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

MENELAT está indicado para o tratamento de episódios de depressão maior.

A eficácia de mirtazapina foi comprovada nos seguintes estudos:

“Mirtazapine: a review of its use in major depression and other psychiatric disorders.” (Croom,

K. F. and Plosker, G. L. 2009); “Effectiveness of mirtazapine in the treatment of depression with

associated somatic symptoms.” (García, C. J. 2008); “Mirtazapine: a review of its clinical

efficacy and tolerability.” (Szegedi, A. and Schwertfeger, N. 2005); “Mirtazapine is effective in

the prophylactic treatment of chronic tension-type headache.” (Bendtsen, L. and Jensen, R.

2004); “Mirtazapine in the treatment of mood and anxiety disorders.” (Ostacher, M. J., Eisner,

L. and Nierenberg, A. A. 2003).

Propriedades farmacodinâmicas:

MENELAT é um antagonista alfa2 pré-sináptico, centralmente ativo, que aumenta a

neurotransmissão noradrenérgica e serotoninérgica central. A melhora da neurotransmissão

serotoninérgica é especificamente mediada através de receptores 5-HT1, porque os receptores 5-

HT2 e 5-HT3 são bloqueados pela mirtazapina. Presume-se que ambos os enantiômeros de

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mirtazapina contribuam para a atividade antidepressiva, o enantiômero S(+) bloqueando os

receptores alfa2 e 5-HT2 e o enantiômero R(-) bloqueando os receptores 5-HT3.

A atividade antagonista dos receptores H1 da histamina de mirtazapina está associada com suas

propriedades sedativas. Ela praticamente não apresenta atividade anticolinérgica e, em doses

terapêuticas, praticamente não tem efeito sobre o sistema cardiovascular.

População pediátrica:

Dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo, em crianças com idade

entre 7 e 18 anos com distúrbio depressivo maior (n = 259) utilizando uma dose flexível pelas

primeiras 4 semanas (5 - 45 mg de mirtazapina) seguidas por uma dose fixa (15, 30 ou 45 mg de

mirtazapina) por outras 4 semanas falhou em demonstrar diferenças significativas entre

mirtazapina e placebo sobre o desfecho primário e todos os desfechos secundários. Foi

observado ganho de peso significativo (≥ 7%) em 48,8% dos indivíduos tratados com

mirtazapina em comparação com 5,7% no braço tratado com placebo. Urticária (11,8% vs.

6,8%) e hipertrigliceridemia (2,9% vs. 0%) também foram comumente observadas.

Propriedades farmacocinéticas:

Após a administração oral de mirtazapina, a substância ativa é rapidamente e bem absorvida

(biodisponibilidade ~50%) atingindo níveis plasmáticos de pico depois de aproximadamente 2

horas. A ligação de mirtazapina às proteínas plasmáticas é de aprox. 85%. A meia-vida média

de eliminação é de 20-40 horas; meia-vidas mais longas, de até 65 horas, foram ocasionalmente

registradas e meia-vidas mais curtas foram observadas em homens jovens. A meia-vida de

eliminação é suficiente para justificar a dosagem de uma vez ao dia. O estado de equilíbrio é

alcançado depois de 3-4 dias, após o quê não há acúmulo adicional. Mirtazapina apresenta

farmacocinética linear dentro da variação de dose recomendada. A ingestão de alimentos não

tem influência sobre a farmacocinética de mirtazapina.

A mirtazapina é extensivamente metabolizada e eliminada através da urina e das fezes dentro de

poucos dias. As maiores vias de biotransformação são a desmetilação e a oxidação, seguidas

pela conjugação. Dados in vitro de microssomos hepáticos humanos indicam que as enzimas

CYP2D6 e CYP1A2 do citocromo P450 estão envolvidas na formação do metabólito 8-hidróxi

de mirtazapina, ao passo que a CYP3A4 é considerada responsável pela formação dos

metabólitos N-desmetil e N-óxido. O metabólito desmetil é farmacologicamente ativo e parece

ter o mesmo perfil farmacocinético que o composto principal.

A depuração de mirtazapina pode ser diminuída como resultado de deterioração renal ou

hepática.

Pacientes com hipersensibilidade à mirtazapina ou a quaisquer outros componentes da fórmula

do produto.

MENELAT não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade

uma vez que não houve demonstração de eficácia em dois estudos clínicos de curto-prazo.

Uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade

MENELAT não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18

anos de idade. Comportamentos relacionados ao suicídio (tentativa de suicídio e pensamentos

suicidas), e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento transgressor e raiva)

foram mais frequentemente observados em estudos clínicos entre crianças e adolescentes

tratados com antidepressivos em comparação com aqueles tratados com placebo. Entretanto, se,

com base na necessidade clínica, for tomada a decisão de tratamento, o paciente deve ser

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monitorado cuidadosamente quanto ao aparecimento de sintomas suicidas. Além disso, existe

uma carência de dados de segurança de longo-prazo em criança e adolescentes em relação ao

crescimento, amadurecimento e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.

Suicídio/pensamentos suicidas ou piora clínica

A depressão está associada com um aumento do risco de pensamentos suicidas, autoflagelação e

suicídio (eventos relacionados ao suicídio). Esse risco persiste até que ocorra remissão

significativa. Como a melhora pode não ocorrer durante as primeiras semanas ou mais de

tratamento, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados até que essa melhora ocorra. A

experiência clínica geral mostra que o risco de suicídio pode aumentar nos estágios iniciais da

recuperação.

Pacientes com histórico de eventos relacionados ao suicídio ou aqueles que apresentam um grau

significativo de ideação suicida antes do início do tratamento são conhecidos por apresentarem

um risco maior de pensamentos suicidas ou de tentativas de suicídio, e devem receber

monitoramento cuidadoso durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos

controlados com placebo de antidepressivos em pacientes adultos com distúrbios psiquiátricos

mostrou um aumento do risco de comportamento suicida com antidepressivos em comparação

com placebo em pacientes com menos de 25 anos de idade.

A supervisão cuidadosa de pacientes e, em particular, aqueles com alto risco deve acompanhar a

terapia com antidepressivos, principalmente no início do tratamento e após as mudanças de

dose.

Pacientes (e cuidadores de pacientes) devem ser alertados sobre a necessidade de monitorar

qualquer piora clínica, comportamento ou pensamentos suicidas e mudanças incomuns no

comportamento e a buscar orientação médica imediatamente se esses sintomas se apresentarem.

Com relação à chance de suicídio, em particular no início do tratamento, apenas um número

limitado de comprimidos de MENELAT deve ser administrado ao paciente.

Depressão da medula óssea

A depressão da medula óssea, geralmente evidenciada com granulocitopenia ou agranulocitose,

foi relatada durante o tratamento com mirtazapina. A agranulocitose reversível foi relatada

como uma ocorrência rara em estudos clínicos com mirtazapina. No período pós-

comercialização com mirtazapina, casos muito raros de agranulocitose foram relatados, a

maioria reversível, mas em alguns casos fatal. Os casos fatais foram relacionados,

principalmente, a pacientes com idade acima de 65 anos. O médico deve estar alerta a sintomas

como febre, dor de garganta, estomatite ou a outros sinais de infecção; quando esses sintomas

ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido e contagens sanguíneas devem ser realizadas.

Icterícia

O tratamento deve ser descontinuado caso ocorra icterícia.

Condições que precisam de supervisão

A dosagem cuidadosa, bem como o monitoramento regular e cuidadoso, são necessários em

pacientes com:

-epilepsia e síndrome cerebral orgânica: Embora a experiência clínica indique que convulsões

epilépticas são raras durante o tratamento com mirtazapina, assim como com outros

antidepressivos, o MENELAT deve ser introduzido cuidadosamente em pacientes que

apresentam histórico de convulsões. O tratamento deve ser descontinuado em qualquer paciente

que desenvolva convulsões, ou onde houver um aumento na frequência de convulsões.

-deterioração hepática: Após uma dose oral única de 15 mg de mirtazapina, a depuração de

mirtazapina foi reduzida em aproximadamente 35% em pacientes com deterioração hepática

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leve a moderada, em comparação com indivíduos com função hepática normal. A concentração

plasmática média de mirtazapina aumentou aproximadamente 55%.

- deterioração renal: Após uma dose oral única de 15 mg de mirtazapina em pacientes com

deterioração renal moderada (depuração de creatinina < 40 mL/min.) e grave (depuração de

creatinina ≤ 10 mL/min.), a depuração de mirtazapina diminuiu aproximadamente 30% e 50%,

respectivamente, em comparação com indivíduos normais. A concentração plasmática média de

mirtazapina aumentou aproximadamente 55% e 115%, respectivamente. Nenhuma diferença

significativa foi encontrada em pacientes com deterioração renal leve (depuração de creatinina <

80 mL/min.) em comparação com o grupo de controle.

- doenças cardíacas como distúrbios da condução, angina do peito e infarto do miocárdio

recente, deve-se tomar precauções normais e medicamentos concomitantes cuidadosamente

administrados.

- pressão arterial baixa

- diabetes mellitus: Em pacientes com diabetes, os antidepressivos podem alterar o controle

glicêmico. A dosagem de insulina e/ou de hipoglicemiantes orais pode precisar ser ajustada e

recomenda-se o monitoramento cuidadoso.

Assim como com outros antidepressivos, deve-se levar em consideração o seguinte:

- Pode ocorrer piora dos sintomas psicóticos quando antidepressivos forem administrados em

pacientes com esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; os pensamentos paranoicos podem

ser intensificados.

- Quando a fase depressiva do distúrbio bipolar estiver sendo tratada, ela pode se transformar

em fase maníaca. Pacientes com histórico de mania/hipomania devem ser monitorados

cuidadosamente. A mirtazapina deve ser descontinuada em qualquer paciente que entre na fase

maníaca.

- Embora a mirtazapina não seja viciante, a experiência pós-comercialização mostra que a

interrupção abrupta do tratamento após a administração por longo-prazo pode, às vezes, resultar

em sintomas de abstinência. A maioria das reações de abstinência é leve e autolimitante. Entre

os vários sintomas de abstinência relatados, a vertigem, agitação, ansiedade, cefaleia e náusea

são os mais frequentemente relatados. Muito embora eles tenham sido relatados como sintomas

de abstinência, deve-se compreender que esses sintomas podem estar relacionados com a

doença subjacente. Recomenda-se descontinuar o tratamento com MENELAT gradativamente.

- Deve-se tomar cuidado em pacientes com distúrbios de micção como hipertrofia prostática e

em pacientes com glaucoma de ângulo estreito agudo e aumento da pressão intraocular (embora

exista pouca chance de problemas com mirtazapina devido a essa atividade anticolinérgica

muito fraca).

- Acatisia/agitação psicomotora: O uso de antidepressivos foi associado com o desenvolvimento

de acatisia, caracterizada por uma agitação subjetivamente desagradável ou angustiante e

necessidade de mudança sempre acompanhada com uma incapacidade de sentar ou de ficar

parado. É mais provável que ocorra dentro das primeiras semanas de tratamento. Em pacientes

que desenvolvem esses sintomas, o aumento da dose pode ser prejudicial.

Hiponatremia

A hiponatremia, provavelmente devida à secreção inapropriada do hormônio antidiurético

(SIADH), foi relatada muito raramente com o uso de mirtazapina. Deve-se ter cuidado em

pacientes em risco, como pacientes idosos ou pacientes concomitantemente tratados com

medicações conhecidas por causarem hiponatremia.

Síndrome serotoninérgica

Interação com substâncias ativas serotoninérgicas: a síndrome serotoninérgica pode ocorrer

quando inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) são utilizados

concomitantemente com outras substâncias ativas serotoninérgicas. Os sintomas da síndrome

serotoninérgica podem ser hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonômica com

possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais, mudanças no estado mental que incluem confusão,

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irritabilidade e agitação extrema progredindo para delírio e coma. Deve-se aconselhar cuidado e

um monitoramento clínico mais cuidadoso é necessário quando essas substâncias ativas forem

combinadas com MENELAT. O tratamento com MENELAT deve ser descontinuado se esses

eventos ocorrerem e deve-se iniciar o tratamento sintomático de suporte. A partir da experiência

pós-comercialização, parece que a síndrome serotoninérgica ocorre muito raramente em

pacientes tratados apenas com mirtazapina.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas:

A mirtazapina apresentou influência leve ou moderada sobre a capacidade de dirigir e de utilizar

máquinas. MENELAT pode prejudicar a concentração e o estado de alerta (principalmente na

fase inicial do tratamento). Os pacientes devem evitar desempenhar tarefas potencialmente

perigosas, que exigem vigilância e boa concentração, como dirigir um veículo motorizado ou

operar maquinário, a qualquer momento quando afetados.

Uso em idosos:

Os pacientes idosos são, frequentemente, mais sensíveis, principalmente com relação aos efeitos

indesejados dos antidepressivos. Durante os estudos clínicos com mirtazapina, não foram

relatados efeitos indesejados mais frequentemente em pacientes idosos do que em outras faixas

etárias.

Gravidez

Dados limitados sobre o uso de mirtazapina em mulheres grávidas não indicam um aumento do

risco de malformações congênitas. Estudos em animais não mostraram quaisquer efeitos

teratogênicos de relevância clínica, no entanto, foi observada toxicidade.

Dados epidemiológicos sugeriram que o uso de ISRSs na gravidez, principalmente na gravidez

tardia, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido (PPHN).

Embora nenhum estudo tenha investigado a associação de PPHN com o tratamento com

mirtazapina, esse risco potencial não pode ser descartado levando-se em consideração o

mecanismo de ação relacionado (aumento nas concentrações de serotonina).

Deve-se tomar cuidado ao prescrever MENELAT para mulheres grávidas. Se MENELAT for

utilizado até ou pouco antes do nascimento, recomenda-se o monitoramento pós-natal do recém-

nascido devido aos possíveis efeitos da descontinuação.

Lactação

Dados de estudos em animais e dados limitados em humanos mostraram a excreção de

mirtazapina no leite materno em quantidades muito pequenas. Deve-se tomar uma decisão sobre

continuar/descontinuar a amamentação ou continuar/descontinuar a terapia com MENELAT

levando-se em consideração o efeito da amamentação para a criança e o benefício da terapia

MENELAT não deve ser administrado concomitantemente com inibidores da MAO ou dentro

de duas semanas após a descontinuação da terapia com inibidores da MAO. Deve-se aguardar

aproximadamente duas semanas antes que pacientes tratados com MENELAT sejam tratados

com inibidores da MAO.

Além disso, assim como com os ISRSs, a coadministração com outras substâncias ativas

serotoninérgicas (L-triptofano, triptanos, tramadol, linezolida, SSRIs, venlafaxina, lítio e

preparações de Erva de São João - Hypercurium perforatum) pode levar a uma incidência de

efeitos associados à serotonina (síndrome serotoninérgica – vide item ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES). Deve-se aconselhar cuidado e é necessário um monitoramento clínico mais

cuidadoso quando essas substâncias ativas forem combinadas com mirtazapina.

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MENELAT pode aumentar as propriedades sedativas de benzodiazepinas e de outros sedativos,

(notavelmente, a maioria dos antipsicóticos, antagonistas de anti-histamínicos H1, opioides).

Deve-se tomar cuidado quando esses produtos medicinais são prescritos juntamente com

mirtazapina.

A mirtazapina pode aumentar o efeito depressivo do álcool no SNC. Portanto, os pacientes

devem ser aconselhados a evitarem o uso de bebidas alcoólicas enquanto estiverem utilizando

MENELAT.

Uma dose de 30 mg de mirtazapina uma vez ao dia causou um aumento pequeno, mas

estatisticamente significativo, na Razão Normalizada Internacional (INR) em indivíduos

tratados com varfarina. Assim como em uma dose mais elevada de mirtazapina um efeito mais

pronunciado não pode ser excluído, é aconselhável monitorar a INR em caso de tratamento

concomitante de varfarina com mirtazapina.

Carbamazepina e fenitoína, indutores do CYP3A4, aumentam a depuração de mirtazapina em

aproximadamente duas vezes, resultando em uma diminuição da concentração plasmática média

de mirtazapina de 60% e 45%, respectivamente. Quando a carbamazepina ou qualquer outro

indutor do metabolismo hepático (como a rifampicina) for adicionado à terapia com

mirtazapina, a dose de mirtazapina pode ter que ser aumentada. Se o tratamento com tal produto

for descontinuado, pode ser necessário reduzir a dose de mirtazapina.

A coadministração de cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, aumentou os níveis do

pico plasmático e a AUC da mirtazapina em aproximadamente 40% e 50%, respectivamente.

Quando a cimetidina (fraco inibidor de CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4) é administrada com

mirtazapina, a concentração plasmática média de mirtazapina pode aumentar mais de 50%.

Deve-se tomar cuidado e a dose pode ter que ser diminuída ao coadministrar MENELAT com

potentes inibidores do CYP3A4, inibidores da HIV protease, antifúngicos azóis, eritromicina,

cimetidina ou nefazodona.

Estudos de interação não indicaram qualquer efeito farmacocinético relevante sobre o

tratamento concomitante de mirtazapina com paroxetina, amitriptilina, risperidona ou lítio.

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C).

MENELAT 30 mg: comprimido revestido de coloração rosa, redondo, biconvexo, plano de um

lado e sulcado do outro lado.

MENELAT 45 mg: comprimido revestido de coloração branca a quase branca, redondo,

biconvexo, plano em ambos os lados.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Adultos

A dose diária eficaz é, geralmente, entre 15 mg e 45 mg; a dose inicial é de 15 ou 30 mg.

MENELAT começa a exercer seu efeito, em geral, depois de 1-2 semanas de tratamento. O

tratamento com uma dose adequada deve resultar em uma resposta positiva dentro de 2-4

semanas.

Com uma resposta insuficiente, a dose pode ser aumentada até a dose máxima. Se não houver

resposta dentro de 2-4 semanas adicionais, então, o tratamento deve ser interrompido.

Idosos

A dose recomendada é a mesma que a recomendada para adultos. Em pacientes idosos, um

aumento na dose deve ser realizado sob cuidadosa supervisão a fim de obter uma resposta

satisfatória e segura.

MENELAT apresenta uma meia-vida de eliminação de 20-40 horas e, portanto, é adequada para

uma administração diária. Deve ser tomado, preferivelmente, como dose única à noite antes de

dormir. MENELAT também pode ser administrado em duas doses divididas (uma pela manhã e

uma à noite, a maior dose deve ser tomada à noite).

Os comprimidos devem ser tomados oralmente, com líquidos, e engolidos sem mastigar.

Pacientes com depressão devem ser tratados por um período suficiente de pelo menos 6 meses

para garantir que estejam livres de sintomas.

Recomenda-se descontinuar o tratamento com MENELAT gradativamente a fim de evitar os

sintomas de abstinência.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Foram observadas as seguintes reações adversas, das comuns para as de frequência não

conhecida com o uso da mirtazapina:

Reação muito comum (≥1/10): aumento de apetite e de peso1

; sonolência1,4

, sedação1,4

, cefaleia2

,

secura da boca.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): sonhos anormais, confusão, ansiedade2,5

, insônia3,5

, letargia1

vertigem, tremor, hipotensão ortostática, náusea3

, diarreia2

, vômito2

, exantema2

, artralgia,

mialgia, dor nas costas1

, edema periférico, fadiga.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): pesadelos2

, manias, agitação2

, alucinações, agitação

psicomotora (incl. Acatisia, hipercinesia), parestesia2

, pernas inquietas, síncope, hipotensão2

hipoestesia oral.

Reação rara (≥1/10.000 e <1/1.000): agressão, mioclonia, elevação nas atividades na

transaminase sérica.

Reação de frequência não conhecida: depressão da medula óssea (granulocitopenia,

agranulocitose, anemia aplástica, trombocitopenia), eosinofilia, secreção inapropriada do

hormônio antidiurético, hiponatremia, ideação suicida6

, comportamento suicida6

, convulsões,

Síndrome serotoninérgica, parestesia oral, disartria, edema de boca, aumento na salivação,

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Síndrome de Stevens-Johnson, dermatite bolhosa, eritema multiforme, necrólise epidérmica

tóxica, sonambulismo.

1

Em estudos clínicos, esses eventos ocorreram significativamente, sob o ponto de vista

estatístico, mais frequentemente durante o tratamento com mirtazapina do que com placebo.

2

Em estudos clínicos, esses eventos ocorreram mais frequentemente durante o tratamento com

placebo do que com mirtazapina, no entanto, não significativamente, sob o ponto de vista

estatístico, com mais frequência.

3

estatístico, mais frequentemente durante o tratamento com placebo do que com mirtazapina.

4

A redução da dose, geralmente, não leva a menos sonolência/sedação, mas pode prejudicar a

eficácia antidepressora.

5

No tratamento com antidepressivos, em geral, a ansiedade e a insônia (que podem ser sintomas

de depressão) podem se desenvolver ou se agravar. No tratamento com mirtazapina, foi relatado

o desenvolvimento ou agravamento de ansiedade e de insônia.

6

Casos de ideação suicida e de comportamentos suicidas foram relatados durante a terapia com

mirtazapina ou logo após a descontinuação do tratamento.

Em avaliações laboratoriais de estudos clínicos, foram observados aumentos nas transaminases

e gama-glutamil transferases (no entanto, eventos adversos associados não foram relatados

significativamente, sob o ponto de vista estatístico, mais frequentemente com mirtazapina do

que com placebo).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou

para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.