Bula do Seebri para o Profissional

Seebri

(brometo de glicopirrônio)

Novartis Biociências SA

Cápsulas com pó para inalação

50 mcg

VPS2 = Seebri_Bula_Profissional de Saúde

SEEBRITM

brometo de glicopirrônio

APRESENTAÇÕES

SeebriTM

50 mcg – embalagens contendo 12 cápsulas + 1 inalador ou 30 cápsulas + 1 inalador.

VIA INALATÓRIA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de SeebriTM

contém 63 mcg de brometo de glicopirrônio equivalente a 50 mcg de glicopirrônio.

Excipientes: lactose monoidratada, estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

SeebriTM

é indicado para tratamento broncodilatador de manutenção, para aliviar os sintomas dos pacientes com doença

pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

O programa de desenvolvimento clínico fase III de SeebriTM

consistiu em dois estudos chave (um estudo de 6 meses

placebo controlado e um estudo de 12 meses com comparador ativo e placebo controlado) envolvendo 1888 pacientes

com diagnóstico clínico de DPOC, com 40 anos de idade ou mais, com histórico de fumar ao menos 10 maços-ano, que

tiveram VEF1 pós-broncodilatação entre < 80% e ≥ 30% do valor normal previsto e VEF1/CVF médio pós-

broncodilatação, menor que 70%. [1,2].

Função Pulmonar

Nestes estudos, SeebriTM

, administrado na dose de 50mcg uma vez ao dia mostrou melhora clinicamente significativa na

função pulmonar (medido como volume expiratório forçado no primeiro segundo, VEF1) acima de 24 horas. No

desfecho primário na semana 12 (24 horas no nadir de VEF1), SeebriTM

demonstrou benefícios na broncodilatação de

0,108 L e 0,097 L quando comparado com o placebo (p < 0,001) para os estudos de 6 e 12 meses, respectivamente. No

último estudo, a melhora versus o placebo para o tiotrópio 18mcg (estudo aberto) uma vez ao dia foi de 0,083 L (p <

0,001).

Em ambos os estudos, SeebriTM

demonstrou rápido início do efeito broncodilatador. No estudo de 6 meses, o aumento

de VEF1 foi de 0,093 L comparado com o placebo a 5 minutos, aumentando para 0,144 L a 15 minutos após a primeira

dose. [2]. No estudo de 12 meses, o aumento de VEF1 foi de 0,087 L a 5 minutos e 0,143 L a 15 minutos após a

primeira dose, comparado com o placebo (p < 0,001). [1]. Em um estudo de 12 meses, SeebriTM

também demonstrou

melhora estatisticamente significante no VEF1 quando comparado com o tiotrópio nas primeiras quatro horas após a

dose no dia 1 em 0,056 L (p < 0,001) e na semana 26 em 0,050 L (p =0,005), e valores numericamente maiores para

VEF1 nas primeiras 4 horas após a inalação da dose quando comparado com tiotrópio na semana 12 (0,030 L) e na

semana 52 (0,015 L). [1]

No estudo pivotal, houve um rápido início de ação nos 5 minutos após a inalação de SeebriTM

, com aumento relativo ao

valor basal da VEF1 entre 0,091 L [3] e 0,094 L. [4].

As melhoras no VEF1 nadir médio, observadas no desfecho primário (12 semanas) foram mantidas ao longo do

tratamento em ambos os estudos de 6 e 12 meses. O VEF1 nadir foi aumentado para 0,113 L na semana 26 no estudo

de 6 meses e para 0,108 L na semana 52 no estudo de 12 meses, comparado com o placebo. Estes dados indicam que o

efeito broncodilatador de 24 horas de SeebriTM

foi mantido da primeira dose até o período de um ano.

No estudo de 6 meses a espirometria seriada foi realizada no Dia 1 (Figura 1), Semana 12 (Figura 2) e Semana 26. No

estudo de 12 meses a espirometria serial foi realizada no Dia 1 (Figura 3), Semana 12 (Figura 4) e Semana 52.

Os dados da espirometria seriada foram usados para calcular VEF1 padronizados (por tempo) na área sob a curva

(ASC). No estudo de 6 meses para VEF1 ASC 0-24h, SeebriTM

apresentou um benefício de 0,133 L e 0,199 L

comparado com o placebo na Semana 12 e Semana 26, respectivamente (p < 0,001). No estudo de 12 meses na Semana

12, SeebriTM

apresentou um benefício de 0,106 L para VEF1 ASC 0-24h (p < 0,001) comparado com o placebo; para

tiotrópio a diferença do tratamento foi de 0,079 L comparado com o placebo (p = 0,014). Na semana 52 do estudo de 12

meses, SeebriTM

apresentou um benefício de 0,106L para VEF1 ASC 0-24h comparado com o placebo (p < 0,001); para

tiotrópio a diferença do tratamento, comparado com o placebo foi de 0,040 L (p = 0,279).

VPS2 = Seebri_Bula_Profissional de Saúde

A magnitude do efeito broncodilatador com SeebriTM

foi dependente do nível de reversão da limitação do fluxo aéreo

basal (testado através da administração de um broncodilatador antimuscarínico de curta duração): pacientes com os

menores níveis de reversibilidade na linha de base (<5%) geralmente apresentaram uma resposta broncodilatadora

menor do que pacientes com níveis maiores de reversão basal (≥ 5%). Na semana 12 (desfecho primário), SeebriTM

aumentou o VEF1 nadir em 0,072 L em pacientes com os menores níveis de reversão (<5%) e em 0,113 L naqueles

pacientes com níveis maiores de reversão basal (≥ 5%) quando comparados com o placebo (ambos p < 0,05). Achados

similares foram observados em pacientes recebendo tiotrópio. Após 12 semanas de tratamento com tiotrópio, pacientes

com os menores níveis de reversão basal (< 5%) tiveram um aumento no VEF1 nadir em 0,059 L, comparado com o

placebo, enquanto que aqueles pacientes com maiores níveis de reversão basal (≥ 5%) tiveram um aumento no VEF1

nadir de 0,097 L quando comparados com o placebo [5].

Figura 1 Estudo pivotal de seis meses: dados da espirometria seriada (média dos mínimos quadrados do VEF1

(L)) após a primeira dose

Figura 2 Estudo pivotal de seis meses: dados da espirometria seriada (média dos mínimos quadrados do VEF1

(L)) na semana 12

MédiadosmínimosquadradosdoVEF1(L)

Tempo (h)

glicopirrônio 50 mcg uma vez ao dia

(n=169)

placebo (n=83)

Figura 3 Estudo pivotal de doze meses: dados da espirometria seriada (média dos mínimos quadrados do VEF1

Figura 4 Estudo pivotal de doze meses: dados da espirometria seriada (menor média quadrática do VEF1(L))

na semana 12

MédiadosmínimosquadradosdoVEF1(L)Médiadosmínimosquadradosdo

VEF1(L)

glicopirrônio 50 mcg uma vez ao dia (n=144)

placebo (n=79)

tiotrópio 18 mcg uma vez ao dia (n=76)

Adicionalmente às melhoras demonstradas no VEF1, SeebriTM

melhorou consistentemente a capacidade vital forçada

(CVF) e a capacidade inspiratória (CI) em dois estudos pivotais. Na semana 12, SeebriTM

mostrou aumentar a média da

CVF nadir para 0,194 L e 0,183 L comparado com o placebo (p < 0,001) nos estudos de 6 e 12 meses, respectivamente.

SeebriTM

melhorou a CI nadir na semana 12 para 0,097 L e 0,129 L (p ≤ 0,001) comparado com o placebo nos estudos

de 6 e 12 meses, respectivamente.

Benefício sintomático

50 mcg administrado uma vez ao dia reduziu significativamente a falta de ar, conforme avaliado pelo Índice

Transicional de Dispneia (ITD). Em uma análise conjunta dos estudos pivotais de 6 e 12 meses, a porcentagem de

pacientes que responderam com uma diferença clínica significativa de ≥ 1 ponto de melhora na pontuação do ITD focal

na semana 26 foi de 58,4% para SeebriTM

comparado com 46,4% para pacientes recebendo placebo e 53,4% para

pacientes recebendo tiotrópio. As diferenças nas taxas de resposta foram estaticamente significantes para a comparação

de SeebriTM

com o placebo (< 0,001) e do tiotrópio com o placebo (p = 0,009). [6]

50mcg uma vez ao dia também teve um efeito significativo no status de saúde medido através do Saint

George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Uma análise conjunta dos estudos pivotais de 6 e 12 meses encontrou a

porcentagem de pacientes que responderam com significância clínica na melhora da pontuação total do SGRQ (≤ - 4) na

semana 26 foi de 57,8% para SeebriTM

comparado com 47,6% para os pacientes recebendo placebo e 61,0% para os

com o placebo (< 0,001) e do tiotrópio com o placebo (p = 0,004). [6]

Em uma análise conjunta dos estudos de 6 e 12 meses, SeebriTM

50mcg uma vez ao dia prolongou significativamente o

tempo da primeira exacerbação moderada ou grave da DPOC e reduziu as taxas de exacerbações moderadas ou graves

da DPOC (exacerbações moderadas foram aquelas que necessitaram de tratamento sistêmico com corticosteroides e/ou

antibióticos, exacerbações graves foram aquelas que resultaram em hospitalização). A proporção de pacientes com

exacerbações moderada ou grave da DPOC na análise conjunta da semana 26 foi de 19,8% para SeebriTM

versus 27,2%

para o placebo e a taxa de risco estimada para o tempo das exacerbações moderada ou grave foi de 0,64 [95% IC: 0,520

a 0,799; p < 0,001], sugerindo uma redução do risco de 36% versus o placebo, semelhantemente a taxa de risco

estimada para o tempo da primeira exacerbação grave levando à hospitalização foi 0,39 [95% IC: 0,205 a 0,728; p =

0,003]. Após a análise conjunta da semana 26 as taxas de exacerbação foram estatística e significantemente menores

para os pacientes tratados com SeebriTM

comparado àqueles tratados com placebo, sendo a proporção da taxa de 0,66

[95% IC: 0,525 a 0,841; p < 0,001]. [6]

50 mcg uma vez ao dia reduziu significativamente o uso da medicação de resgate a 0,46 jatos por dia (p =

0,005) durante 26 semanas e a 0,37 jatos por dia (p = 0,039) durante 52 semanas, comparado com o placebo para os

estudos de 6 e 12 meses, respectivamente. [1,2]

Os efeitos de reduzir a hiperinsuflação dinâmica associada à melhora da tolerância aos exercícios com SeebriTM

foram

investigados em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado com 108 pacientes com DPOC de moderada a

Médiadosmínimosquadradosdo

grave. SeebriTM

atingiu seu efeito completo de melhora da capacidade inspiratória durante o exercício (0,23 L) e teve

efeitos estatisticamente significantes na resistência ao exercício de 43 segundos (um aumento de 10%) após a primeira

dose. Após as primeiras três semanas de tratamento com SeebriTM

o tempo de resistência ao exercício melhorou 89

segundos (um aumento de 21%) e a capacidade inspiratória durante o exercício foi aumentada em 0,20 L. SeebriTM

demonstrou reduzir a dispneia e desconforto nas pernas durante o exercício, medido através da escala Borg. SeebriTM

também reduziu a dispneia em repouso, medido através do Índice da Dispneia Transicional. [7]

Referências Bibliográficas

1. [CNVA237A2303] A 52-week treatment, randomized, double-blind, placebo-controlled, with open label

tiotropium, parallel-group study to assess the efficacy, safety and tolerability of NVA237 in patients with chronic

obstructive pulmonary disease. Clinical Study Report NVA237 A2303. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.

08-Aug-2011 [33]

2. [CNVA237A2304] A 26-week treatment, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to

assess the efficacy, safety and tolerability of NVA237 in patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Clinical Study Report NVA237 A2304. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.03-Aug-2011 [34]

3. [CNVA237A2304] A 26-week treatment, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to

Clinical Study Report NVA237 A2304. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.03-Aug-2011 [52]

4. [CNVA237A2303] A 52-week treatment, randomized, double-blind, placebo-controlled, with open label

8-Aug-2011 [53]

5. [SCE Appendix 5, Table HA-eff-35] Glycopyrronium bromide (NVA237) – Additional analyses for response to

CHMP Day 120 Questions). Novartis. Feb-2012 [69]

6. [Summary of Clinical Efficacy] NVA237 (Glycopyrronium bromide) – 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy.

Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 15-Aug-2011 [54]

7. [CNVA237A2310] A multi-center, randomized, double-blind, placebo- controlled, two-period cross-over study to

assess the effect of 50mcg inhaled NVA237 on exercise endurance in patients with moderate to severe COPD.

Clinical Study Report NVA237 A2310. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 22-Jun-2011 [35]

Grupo farmacoterapêutico: anticolinérgicos, código ATC: R03BB06.

Mecanismo de ação

SeebriTM

é um antagonista dos receptores muscarínicos (anticolinérgico) de longa duração inalado uma vez ao dia, para

tratamento de manutenção da DPOC. Os nervos parassimpáticos são as principais vias broncoconstritoras neurais nas

vias aéreas e o tônus colinérgico é o componente reversível chave da obstrução do fluxo aéreo na DPOC.

funciona através do bloqueio da ação broncoconstritora da acetilcolina nas células do músculo liso das vias

aéreas, dilatando assim as vias aéreas.

Dos cinco subtipos conhecidos de receptores muscarínicos (M1-5), apenas os subtipos M1-3 tem uma função fisiológica

conhecida no pulmão humano. O brometo de glicopirrônio é um antagonista do receptor muscarínico de alta afinidade

destes 3 subtipos de receptores. Foi demonstrada uma seletividade 4 a 5 vezes maior aos receptores humanos M3 e M1

em comparação com o receptor humano M2 em estudos de competição de ligação. Teve um rápido início de ação

conforme evidenciado pela associação/dissociação dos parâmetros cinéticos do receptor observado e pelo início de ação

após a inalação nos estudos clínicos.

A ação de longa duração pode ser atribuída em parte à concentração do medicamento sustentada nos pulmões que se

reflete na meia-vida de eliminação terminal do glicopirrônio após a inalação através do inalador de SeebriTM

em

comparação com a meia-vida após administração EV (vide “3. Características Farmacológicas”, subitem “Eliminação”).

Os dados de farmacocinética pulmonar em ratos após a inalação de brometo de glicopirrônio mostram evidências

adicionais sobre isto.

Farmacodinâmica

Efeitos primários de farmacodinâmica

apresentou melhoras significantes na função pulmonar (medida através do volume expiratório forçado no

primeiro segundo, VEF1) acima de 24 horas em estudos farmacodinâmicos e estudos clínicos de eficácia.

VPS2 = Seebri_Bula_Profissional de Saúde

Nos estudos pivotais, houve um rápido início de ação dentro de 5 minutos após a inalação de SeebriTM

, com um

aumento na VEF1 em relação ao basal entre 0,091 L e 0,094 L. Durante as primeiras 4 horas após a administração a

broncodilatação foi significativamente maior com SeebriTM

do que com o antagonista muscarínico de longa duração,

tiotrópio, a diferença de tratamento foi entre 0,030 L e 0,068 L. O efeito broncodilatador de SeebriTM

foi sustentado por

24 horas. Não houve evidências de taquifilaxia do efeito broncodilatador após doses repetidas em até 52 semanas.

Efeitos secundários de farmacodinâmica

O efeito no ritmo cardíaco e no intervalo QTc de brometo de glicopirrônio 150 mcg (equivalentes a 120 mcg de

glicopirrônio) administrados intravenosamente foi investigado em voluntários jovens e sadios. O pico de exposição

(Cmáx) cerca de 50 vezes maior do que após a inalação de SeebriTM

50 mcg no estado de equilíbrio foi atingido e não

resultou em taquicardia ou prolongamento do QT(c).

Sinais insignificantes de bradicardia foram observados (diferença média acima de 24 horas –2 bpm quando comparado

com placebo), que é conhecido como um efeito de baixas exposições a compostos anticolinérgicos em voluntários

jovens e sadios. Em um estudo do QT completo em 73 voluntários sadios, uma única dose inalada de SeebriTM

352 mcg

(8 vezes a dose terapêutica) não prolongou o intervalo QTc e reduziu levemente o ritmo cardíaco (efeito máximo 5,9

bpm; efeito médio durante 24 horas de 2,8 bpm) quando comparado com o placebo. Não foi observada nenhuma

alteração no ritmo cardíaco ou no intervalo QT(c) com SeebriTM

200 mcg em pacientes com DPOC.

Farmacocinética

Absorção

Após a inalação oral utilizando o inalador de SeebriTM

, o glicopirrônio foi rapidamente absorvido e alcançou o pico nos

níveis plasmáticos 5 minutos após a inalação da dose.

A biodisponibilidade absoluta do glicopirrônio inalado através do inalador de SeebriTM

foi estimada em torno de 40%.

Cerca de 90% da exposição sistêmica após a inalação é devida à absorção do pulmão e 10% devida à absorção

gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta do glicopirrônio administrado oralmente foi estimada em torno de 5%.

Após repetidas doses inaladas uma vez ao dia em pacientes com DPOC, o estado de equilíbrio da farmacocinética de

glicopirrônio foi alcançado dentro de uma semana de tratamento. O pico médio do estado de equilíbrio e as

concentrações plasmáticas de glicopirrônio (nadir), em um regime de dose de 50 mcg uma vez ao dia, foram de 166

pg/mL e 8 pg/mL, respectivamente. Com doses de uma vez ao dia de 100 e 200 mcg, o estado de equilíbrio na

exposição ao glicopirrônio (ASC acima do intervalo de dose) foi de cerca de 1,4 a 1,7 vezes maior que após a primeira

dose. Dados de excreção urinária, no estado de equilíbrio comparados com a primeira dose, sugerem que a acumulação

sistêmica é independente da dose no intervalo de dose de 25 a 200 mcg.

Distribuição

Após a dose EV, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) de glicopirrônio foi de 83 L e o volume de

distribuição na fase terminal (Vz) foi de 376 L. O volume aparente de distribuição na fase terminal após a inalação

(Vz/F) foi de 7,310 L, que reflete uma eliminação muito mais lenta após a inalação. A ligação de glicopirrônio in vitro

às proteínas plasmáticas humanas foi de 38% a 41% nas concentrações de 1 a 10 ng/mL. Estas concentrações foram ao

menos 6 vezes maiores que o pico médio atingido no plasma no estado de equilíbrio para um regime de dose de 50 mcg

uma vez ao dia.

Biotransformação / Metabolismo

Estudos de metabolismo in vitro mostraram vias metabólicas consistentes para o brometo de glicopirrônio entre animais

e humanos. Nenhum metabólito humano-específico foi encontrado. Foram observadas hidroxilação resultando em uma

variedade de metabólitos mono- e bi-hidroxilados e hidrólise direta, resultando na formação de derivados do ácido

carboxílico (M9).

Investigações in vitro mostraram que diversas isoenzimas CYP contribuem para biotransformação oxidativa do

glicopirrônio. A hidrólise à M9 é provavelmente catalisada por membros da família da colinesterase.

Após a inalação, a exposição sistêmica ao M9 foi, em média na mesma ordem de magnitude do que a exposição ao

fármaco inalterado. Uma vez que os estudos in vitro não mostraram metabolismo pulmonar e o M9 teve menor

importância na circulação (cerca de 4% do Cmáx e ASC do fármaco inalterado) após a administração EV, se assume

que o M9 é formado a partir de frações de doses ingeridas de brometo de glicopirrônio inalado, pela hidrólise pré-

sistêmica e/ou via metabolismo de primeira passagem. Após a inalação e também após administração EV, apenas

quantidades mínimas de M9 foram encontradas na urina (por ex.: ≤ 0,5% da dose). Glicuronídeos e/ou sulfatos

conjugados do glicopirrônio foram encontrados na urina de humanos após repetidas doses inaladas, respondendo por

cerca de 3% da dose.

Estudos inibitórios in vitro demonstraram que o brometo de glicopirrônio não teve capacidade relevante para inibir a

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, os transportadores de efluxo

MDR1, MRP2 ou MXR, e transportadores de captação OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Estudos

de indução de enzimas in vitro não indicaram indução clinicamente relevante pelo brometo de glicopirrônio para

nenhuma das isoenzimas do citocromo P450 testadas tampouco para UGT1A1 ou para os transportadores MDR1 e

MRP2.

Eliminação

Após administração EV de brometo de glicopirrônio marcado com isótopo de hidrogênio (H3

) em humanos, a média de

excreção urinária de radioatividade em 48 horas atingiu 85% da dose. Adicionais 5% da dose foram encontrados na bile.

Portanto, o balanço da massa estava quase completo.

A eliminação renal do fármaco inalterado somou cerca de 60 a 70% da depuração (clearance) total do glicopirrônio

sistemicamente disponível enquanto que processos de depuração não renal somaram cerca de 30 a 40%. A depuração

biliar contribuiu com a depuração não renal, no entanto acredita-se que a maioria da depuração não renal é devida ao

metabolismo.

Após a inalação de doses únicas e repetidas de 50 a 200 mcg de glicopirrônio por voluntários sadios e por pacientes

com DPOC, a depuração renal média de glicopirrônio foi entre 17,4 e 24,4 L/h. A secreção tubular ativa contribui para a

eliminação renal de glicopirrônio. Até 20% da dose foi encontrada na urina como fármaco inalterado.

As concentrações plasmáticas de glicopirrônio diminuíram de forma multifásica. A média da meia-vida de eliminação

terminal foi muito mais longa após a inalação (33 a 57 horas) do que após administração intravenosa (6,2 horas) e oral

(2,8 horas). O padrão de eliminação sugere uma absorção pulmonar sustentada e/ou transferência do glicopirrônio para

a circulação sistêmica em 24 horas e além de 24 horas após a inalação.

Linearidade / Não linearidade

Em pacientes com DPOC tanto a exposição sistêmica, quanto a excreção urinária total de glicopirrônio na

farmacocinética no estado de equilíbrio aumentou quase que proporcionalmente à dose entre as doses de 50 a 200 mcg.

Populações especiais

Uma análise de população dos dados de farmacocinética em pacientes com DPOC identificou peso corporal e idade

como fatores que contribuem para a variabilidade entre pacientes na exposição sistêmica. SeebriTM

50 mcg uma vez ao

dia pode ser utilizado com segurança para grupos de todas as idades e peso corporal.

Gênero, história de tabagismo e VEF1 basal não tiveram efeitos aparentes na exposição sistêmica.

Pacientes com comprometimento hepático

Estudos clínicos em pacientes com danos hepáticos não foram conduzidos. O glicopirrônio é depurado

predominantemente da circulação sistêmica através da excreção renal (vide “3. Características Farmacológicas”,

subitem “Eliminação”). Não se acredita que um comprometimento do metabolismo hepático de glicopirrônio irá resultar

em um aumento da exposição sistêmica clinicamente relevante. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com

insuficiência hepática.

Pacientes com comprometimento renal

Comprometimento renal tem impacto na exposição sistêmica do brometo de glicopirrônio. Um aumento moderado na

exposição sistêmica total (ASCfinal) de até 1,4 vezes foi observado em voluntários com comprometimento renal leve a

moderado e até 2,2 vezes em voluntários com comprometimento renal grave e estágio final da doença renal. Utilizando

uma análise de população farmacocinética, concluiu-se que em pacientes com DPOC que apresentam comprometimento

renal leve e moderado (taxa de filtração glomerular eGFR ≥ 30 mL/min/1,73m2

) SeebriTM

pode ser utilizado na dose

recomendada.

Etnia

Não houve grandes diferenças na exposição sistêmica total (ASC) entre voluntários Japoneses e Caucasianos após a

inalação de brometo de glicopirrônio. Dados insuficientes de farmacocinética estão disponíveis para outras etnias ou

raças.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados de segurança pré-clínicos não revelaram nenhum dano especial para humanos baseado nos estudos convencionais

de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, e toxicidade na

reprodução e desenvolvimento.

Os efeitos vistos durante os estudos de toxicidade na inalação de doses repetidas foram atribuídos a exacerbações da

ação farmacológica esperada do brometo de glicopirrônio ou irritação local leve. Estes incluíram aumentos leves ou

moderados no ritmo cardíaco em cães e um número reversível de alterações em ratos e cães associado com redução das

secreções das glândulas salivares, lacrimais e harderianas e da faringe.

Opacidade do cristalino observada durante os estudos crônicos em ratos têm sido descritos para outros antagonistas

muscarínicos e são considerados como alterações espécie-específicas com relevância limitada para uso terapêutico em

pacientes. Descobertas no trato respiratório de ratos incluídas alterações degenerativas / regenerativas e inflamação na

cavidade nasal e laringe que são consistentes com irritação local leve. Alterações epiteliais mínimas na junção

broncoalveolar do pulmão também foram observadas em ratos e foram consideradas como respostas adaptativas leves.

Todos os achados foram observados em exposições consideradas suficientemente acima da exposição humana máxima

e, portanto, indicaram relevância limitada durante o uso clínico.

Estudos de genotoxicidade não revelaram nenhum potencial mutagênico ou clastogênico para o brometo de

glicopirrônio. Estudos de carcinogenicidade em camundongos transgênicos utilizando administração oral e em ratos

utilizando administração inalatória não revelaram evidência de carcinogenicidade em exposições sistêmicas (ASC) de

aproximadamente 53 vezes maior em camundongos e 75 vezes maior em ratos que a dose máxima recomendada para

humanos de 50 mcg uma vez ao dia.

Dados publicados de brometo de glicopirrônio não indicaram nenhum problema de toxicidade no sistema reprodutivo.

não foi teratogênico em ratos ou coelhos após administração inalatória. Estudos de reprodução em ratos e

outros dados em animais não indicaram uma preocupação com relação à fertilidade em ambos, machos ou fêmeas, ou ao

desenvolvimento pré e pós-natal.

O brometo de glicopirrônio e seus metabólitos não atravessaram a barreira placentária significativamente em

camundongos, coelhos e cães prenhes. O brometo de glicopirrônio (incluindo seus metabólitos) foi excretado no leite de

ratas lactentes e alcançou concentrações até 10 vezes maiores no leite que no sangue do parto.

SeebriTM

é contrainidcado para pacientes com hipersensibilidade ao glicopirrônio ou a qualquer um dos excipientes das

preparações (vide “Composição” e “5. Advertências e Precauções”).

Não deve ser utilizado para uso agudo

SeebriTM

é um tratamento de manutenção de longo prazo, administrado uma vez ao dia e não é indicado para o

tratamento de episódios agudos de broncoespasmo, por exemplo como uma terapia de resgate.

Hipersensibilidade

Foram reportadas reações imediatas de hipersensibilidade após a administração de SeebriTM

. Caso ocorram sinais

sugerindo que reações alérgicas estão ocorrendo, em particular, angioedema (incluindo dificuldades em respirar ou

engolir, inchaço da língua, lábios e face), urticária ou erupção cutânea (rash), SeebriTM

deve ser descontinuado

imediatamente e uma terapia alternativa instituída.

Broncoespasmo Paradoxal

Assim como outras terapias inalatórias, a administração de SeebriTM

pode resultar em broncoespasmo paradoxal que

pode causar risco de vida. Se o broncoespasmo ocorrer, SeebriTM

deve ser descontinuado imediatamente e uma terapia

alternativa instituída.

Efeitos Anticolinérgicos

Assim como outros medicamentos anticolinérgicos, SeebriTM

deve ser utilizado com cautela em pacientes com

glaucoma de angulo fechado ou retenção urinária.

Pacientes devem ser avisados sobre os sinais e sintomas do glaucoma de angulo fechado e devem ser informados a parar

de utilizar SeebriTM

e contatar seus médicos imediatamente se alguns dos sinais ou sintomas aparecerem.

Pacientes com danos renais graves

Para pacientes com danos renais graves (taxa de filtração glomerular estimada abaixo de 30 mL/min/1,73 m2

) incluindo

aqueles no estágio final da doença renal que requeiram diálise, SeebriTM

deve ser utilizado apenas se o benefício

esperado superar os riscos potenciais (vide “3. Características Farmacológicas”).

Mulheres com potencial para engravidar

Não existem recomendações especiais para mulheres com potencial para engravidar.

Gravidez

Não existem dados clínicos em pacientes grávidas com DPOC. SeebriTM

não apresentou teratogenicidade em ratos ou

coelhos após a administração inalatória (vide “3. Características Farmacológicas”, subitem “Dados de segurança pré-

clínicos”). Em parturientes a serem submetidas à cesariana, 86 minutos após injeção intramuscular única de 0,006

VPS2 = Seebri_Bula_Profissional de Saúde

mg/kg de brometo de glicopirrônio, as concentrações plasmáticas umbilicais foram baixas. Como não existem

experiências adequadas em mulheres grávidas, SeebriTM

deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício

esperado para a paciente justificar os riscos potenciais para o feto.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se o brometo de glicopirrônio passa para o leite materno humano. No entanto, o brometo de glicopirrônio

(incluindo seus metabólitos) é excretado no leite de ratas lactantes. O uso de SeebriTM

por mulheres que estão

amamentando deve apenas ser considerado se o benefício esperado para a mulher for maior que os riscos potenciais

para o bebê (vide “3 . Características Farmacológicas”, subitem “Dados de segurança pré-clínicos”).

Fertilidade

Estudos de reprodução e outros dados em animais não indicaram uma preocupação com a fertilidade tanto em machos

A coadministração de SeebriTM

com medicamentos contendo anticolinérgicos inalados não foi estudada, e portanto,

assim como para outros anticolinérgicos, não é recomendada.

A administração concomitante de SeebriTM

e indacaterol inalado oralmente, um agonista beta2-adrenérgico, ambos no

estado de equilíbrio, não afetou a farmacocinética de nenhum dos medicamentos.

Embora nenhum estudo formal de interacção medicamentosa tenha sido realizado, SeebriTM

foi usado

concomitantemente com outros medicamentos comumente usados no tratamento da DPOC, sem evidência clínica de

interações medicamentosas. Estes incluem broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas, esteróides orais e

inalatórios

Em um estudo clínico com voluntários sadios, a cimetidina, um inibidor do transporte de cátions orgânicos, que

contribui com a excreção renal do glicopirrônio, aumentou a exposição total (ASC) de glicopirrônio para 22% e

diminuiu a depuração renal para 23%. Baseado na magnitude destas alterações, nenhuma interação clinicamente

relevante com medicamentos é esperada quando SeebriTM

for coadministrado com cimetidina ou outros inibidores do

transporte de cátions orgânicos.

Estudos in vitro mostraram que não é provável que SeebriTM

iniba ou induza o metabolismo de outros medicamentos,

tampouco processos envolvendo transportadores de medicamentos. O metabolismo no qual diversas enzimas estão

envolvidas tem um papel secundário na eliminação do glicopirrônio (vide “3. Características Farmacológicas”, subitem

“Biotransformação / Metabolismo” e subitem “Eliminação”). A inibição ou indução do metabolismo do glicopirrônio é

improvável de resultar em uma alteração relevante na exposição sistêmica ao medicamento.

SeebriTM

deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e protegido da umidade.

Prazo de validade: 18 meses após a data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto: As cápsulas são cor de laranja claro, com pó branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

População alvo geral

A dose recomendada de SeebriTM

é a inalação uma vez ao dia do conteúdo de uma cápsula de 50 mcg utilizando o

inalador de SeebriTM

.

Dose em populações especiais

Comprometimento renal

SeebriTM

pode ser utilizado na dose recomendada em pacientes com comprometimento renal de leve a moderado. Em

pacientes com comprometimento renal grave ou no estágio final da doença renal, que requeiram diálise, SeebriTM

deve

VPS2 = Seebri_Bula_Profissional de Saúde

ser utilizado apenas se os benefícios esperados superarem os possíveis riscos (vide itens “5. Advertências e Precauções”

e “3. Características Farmacológicas”).

Comprometimento hepático

Nenhum estudo específico foi conduzido em pacientes com comprometimento hepático. SeebriTM

é predominantemente

depurado pela excreção renal e, portanto, nenhum aumento maior na exposição é esperado em pacientes com

comprometimento hepático.

Pacientes geriátricos

pode ser utilizado na dose recomendada em pacientes idosos com 75 anos ou mais.

Pacientes pediátricos

não deve ser utilizado em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Modo de administração

As cápsulas de SeebriTM

devem ser administradas apenas via inalação oral e utilizando somente o inalador de SeebriTM

não devem ser engolidas (vide “10. Superdose”).

Recomenda-se que SeebriTM

seja administrado uma vez ao dia, no mesmo horário todos os dias. Se uma dose for

esquecida, a próxima dose deve ser administrada o mais rápido possível. Os pacientes devem ser instruídos a não tomar

mais de uma dose por dia.

devem ser mantidas sempre no blíster para proteção da umidade e apenas removidas

imediatamente antes do uso.

Quando prescrever SeebriTM

os pacientes devem ser instruídos sobre o uso correto do inalador. Pacientes que não

verificarem melhora na respiração, devem ser questionados se estão engolindo o medicamento, ao invés de inalando-o.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Resumo do perfil de segurança

A segurança e a tolerabilidade de SeebriTM

foi explorada na dose recomendada de 50 mcg uma vez ao dia em 1.353

pacientes com DPOC. Nestes, 842 pacientes foram tratados por no mínimo 26 semanas, e 351 pacientes por no mínimo

52 semanas.

O perfil de segurança é caracterizado por sintomas relacionados aos efeitos anticolinérgicos. Reações adversas ao

medicamento relacionadas à tolerabilidade local, incluindo irritação da garganta, nasofaringite, rinite e sinusite..

Resumo das Reações Adversas ao Medicamento dos Estudos Clínicos

Reações adversas a medicamentos reportados durante os primeiros 6 meses em dois estudos pivotais de fase III de 6 e

12 meses de duração estão listados de acordo com a classe de sistema-órgão do MedDRA (Tabela 1). Dentro de cada

classe de sistema-órgão, as reações adversas estão listadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa está baseada na seguinte convenção

(CIOMS III): muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabela 1 Reações adversas do banco de dados de segurança em DPOC agrupados

Reações Adversas brometo de

glicopirrônio

50 mcg uma

vez ao dia

n = 1075

N (%)

Placebo

n = 535

Categoria de

Frequência

Distúrbios gastrointestinais

- Boca seca

- Gastroenterite

- Dispepsia

- Cáries dentais

Distúrbios psiquiátricos

- Insônia

26 (2,4)

15 (1,4)

8 (0,7)

4 (0,4)

11 (1,0)

6 (1,1)

5 (0,9)

2 (0,4)

0 (0)

4 (0,8)

comum

incomum

VPS2 = Seebri_Bula_Profissional de Saúde

Distúrbios do tecido musculoesquelético e conectivo

- Dor nas extremidades

- Dor torácica musculoesquelética

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

- Erupção cutânea (rash)

Distúrbios gerais e condição do local de administração

- Fadiga

- Astenia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

- Congestão sinusal

- Tosse produtiva

- Irritação da garganta

- Epistaxe

Infecções e infestações

- Rinite

- Cistite

Distúrbios do metabolismo e nutrição

- Hiperglicemia

Distúrbios renais e urinários

- Disúria

- Retenção urinária

Distúrbios cardíacos

- Fibrilação atrial

- Palpitações

Distúrbios do sistema nervoso

- Hipoestesia

10 (0,9)

9 (0,8)

7 (0,7)

6 (0,6)

3 (0.3)

3 (0,3)

2 (0,2)

1 (0,2)

3 (0,6)

No estudo de 12 meses as seguintes reações adversas dicionais foram encontrados mais frequentemente em SeebriTM

do

que no placebo: nasofaringite (9,0 vs 5,6%), vômitos (1,3 vs 0,7%), dor musculoesquelética (1,1 vs 0,7%), dor no

pescoço (1,3 vs 0,7%), diabetes mellitus (0,8 vs 0%).

Reações adversas de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência não conhecida)

As seguintes reações adversas foram relatadas com SeebriTM

na experiência pós comercialização. Porque estas reações

são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a sua

frequência que é, portanto, classificada como desconhecida.

Tabela 2 Reações adversas de relatos espontâneos (frequência desconhecida)

Distúrbios do sistema imunológico

hipersensibilidade angioedema

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Broncoespasmo paradoxal

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Prurido

Descrição das reações adversas selecionadas

A reação adversa anticolinérgico mais comum foi boca seca. Suspeita-se que a maioria dos relatos de boca seca estão

relacionados com o medicamento e são de grau leve e nenhum foi grave. Erupção cutânea (rash) foi incomum e

geralmente leve.

Populações especiais

Em pacientes acima de 75 anos de idade as frequências de infecção do trato urinário e cefaleia foram maiores com

SeebriTM

do que com placebo, com 3,0 versus 1,5% e 2,3 versus 0%, respectivamente.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança

aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou

desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

Altas doses de glicopirrónio podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos para as quais o tratamento sintomático

pode ser indicados.

Em pacientes com DPOC, a administração repetida por inalação oral de SeebriTM

no total de doses de 100 e 200 mcg

uma vez ao dia por 28 dias foram bem toleradas.

Intoxicação aguda pela ingestão oral inadvertida das cápsulas de SeebriTM

é improvável devido à baixa

biodisponibilidade oral (cerca de 5%).

Os picos dos níveis plasmáticos e a exposição sistêmica total após a administração E.V. de 150 mcg de brometo de

glicopirrônio (equivalente a 120 mcg de glicopirrônio) em voluntários sadios foram respectivamente em torno de 50

vezes e 6 vezes maior que o pico e que a exposição sistêmica total alcançados no estado de equilíbrio com a dose

recomendada (50 mcg uma vez ao dia) de SeebriTM

e foram bem toleradas.

Uma dose excessiva de brometo de glicopirrônio pode potencialmente levar a sinais e sintomas anticolinérgicos, como

náusea, vômitos, tontura, vertigem e visão embaçada.

Estes pacientes devem evitar fazer esforço até que recebam cuidados médicos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.