Bula do Casodex para o Profissional

CASODEX®

(bicalutamida)

AstraZeneca do Brasil Ltda.

comprimido revestido

50 mg

1

bicalutamida

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos de 50 mg em embalagens com 28 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de CASODEX contém 50 mg de bicalutamida. Excipientes: dióxido de

titânio, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio, lactose monoidratada, hipromelose, macrogol

300 e povidona.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Câncer de próstata metastático

- Tratamento de câncer de próstata avançado em combinação com análogos do LHRH ou castração

cirúrgica (orquiectomia).

- Tratamento de câncer de próstata metastático em pacientes para os quais a castração cirúrgica

(orquiectomia) ou medicamentosa não está indicada ou não é aceitável.

Câncer de próstata não-metastático

- Tratamento de câncer de próstata não metastático localmente avançado em pacientes para os quais o

tratamento hormonal imediato é indicado.

A eficácia de CASODEX 150 mg ao dia como tratamento para pacientes com câncer de próstata

localizado ou localmente avançado (T1 - T4, com ou sem comprometimento linfonodal, M0) foi avaliada

em uma análise combinada de três estudos controlados com placebo em 8113 pacientes, onde o fármaco

foi administrado como terapia hormonal imediata ou como adjuvante à terapia de intenção curativa. Na

análise global, o tratamento com CASODEX 150 mg ao dia foi associado à diminuição significativa do

risco de progressão de doença e desenvolvimento de metástases ósseas, mas não foi observada diferença

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na sobrevida. Em adição a esta primeira análise, foram realizadas análises de subgrupo. Em termos de

sobrevida livre de progressão, houve um benefício significativo para pacientes com doença localmente

avançada, entretanto, não foram vistos benefícios significativos para pacientes com doença localizada.

Em termos de sobrevida para pacientes com doença localizada que receberam a dose de 150 mg de

CASODEX imediatamente (observação vigilante), houve uma tendência de diminuição da sobrevida,

comparado com pacientes com placebo. Para os pacientes com doença localmente avançada, houve uma

tendência de melhora da sobrevida com CASODEX 150 mg ao dia, comparado com placebo. Observou-

se uma melhora da sobrevida em pacientes com doença localmente avançada que receberam CASODEX

150 mg ao dia como terapia adjuvante à radioterapia. Não houve diferença significativa de sobrevida no

grupo de pacientes que receberam a dose de 150 mg de CASODEX adjuvante à prostatectomia radical

como terapia primária.1, 2, 3

Em um programa separado, a eficácia de 150 mg ao dia de CASODEX para o tratamento de pacientes

com câncer de próstata localmente avançado não-metastático, para os quais terapia hormonal imediata é

indicada, foi demonstrada em uma análise combinada de dois estudos, os quais envolveram 480

pacientes portadores de câncer de próstata não-metastático (M0) e não tratados previamente. Este estudo

mostrou que não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida [RR = 1,05 (IC 0,81 a 1,36)

p=0,699] ou no tempo para progressão de doença [RR =1,20 (IC 0,96 a 1,51) p=0,107], quando a taxa de

mortalidade era de 56%, comparando-se 150 mg ao dia de CASODEX e castração. Houve uma

tendência a favor de 150 mg ao dia de CASODEX, comparado à castração, em termos de qualidade de

vida, com benefícios estatisticamente significativos para interesse sexual (p=0,029) e atividade física

(p=0,046) em pacientes avaliáveis.4

A eficácia de 150 mg ao dia de CASODEX para o tratamento de pacientes com câncer de próstata

metastático foi demonstrado em uma análise combinada de dois estudos com 805 pacientes com doença

metastática (M1) e sem tratamento anterior. A dosagem de 150 mg ao dia de CASODEX demonstrou ser

inferior à castração em termos de sobrevida (RR = 1,30, p=0,0246), quando a taxa de mortalidade era de

43%, embora a diferença numérica no tempo estimado para óbito tenha sido de apenas 42 dias (6

semanas). Houve tendência geral a favor de CASODEX na dose diária de 150 mg em relação à

qualidade de vida, com vantagens estatisticamente significativas para o interesse sexual (p=0,041) e a

capacidade física (p=0,032) em pacientes avaliáveis. A análise da resposta subjetiva mostrou vantagem

significativa a favor de 150 mg ao dia de CASODEX, demonstrando melhor controle dos sintomas que a

castração (p=0,046).5

Os resultados da análise combinada dos dois outros estudos comparando CASODEX em monoterapia

com o bloqueio androgênico combinado (contendo aproximadamente 93% e 50% de pacientes M1)

mostrou tendência de vantagem para 150 mg ao dia de CASODEX, em relação à sobrevida [HR 0,858

(IC 0,61 a 1,20), p=0,37].

Propriedades Farmacodinâmicas

A bicalutamida é um antiandrogênio não-esteroidal, destituído de qualquer outra atividade endócrina. Ela

se liga aos receptores androgênicos sem ativar a expressão gênica e, assim, inibe o estímulo androgênico.

A regressão dos tumores prostáticos resulta dessa inibição. Clinicamente, a descontinuação de

CASODEX pode resultar na síndrome de retirada do antiandrógeno em alguns pacientes.

3

A bicalutamida é um racemato, sendo que sua atividade antiandrogênica é quase que exclusivamente

atribuída ao enantiômero-R.

Propriedades Farmacocinéticas

A bicalutamida é bem absorvida após administração oral de CASODEX. Não há evidência de efeito

clinicamente relevante dos alimentos sobre sua biodisponibilidade.

O enantiômero-S de CASODEX é rapidamente depurado em relação ao enantiômero-R, sendo que a

meia-vida de eliminação plasmática deste último é de aproximadamente uma semana. Com a

administração diária de CASODEX, o enantiômero-R se acumula cerca de 10 vezes no plasma, como

consequencia de sua longa meia-vida.

Concentrações plasmáticas de equilíbrio de aproximadamente 9 mcg/mL do enantiômero-R são

observadas durante administrações diárias de CASODEX 50 mg. No estado de equilíbrio, o

enantiômero-R predominantemente ativo representa 99% dos enantiômeros totais circulantes. A

farmacocinética do enantiômero-R não é afetada pela idade, por comprometimento renal ou

comprometimento hepático leve a moderado. Existem evidências de que em indivíduos com

comprometimento hepático grave o enantiômero-R é eliminado mais lentamente do plasma.

CASODEX possui alta taxa de ligação às proteínas (racemato 96% e R-bicalutamida > 99,6%) e é

extensivamente metabolizado (oxidação e glicuronidação). Seus metabólitos são eliminados pelos rins e

bile em proporções aproximadamente iguais.

Em um estudo clínico, a concentração mediana de R-bicalutamida no sêmen de homens tratados com

CASODEX 150 mg ao dia foi de 4,9 g/mL. A quantidade de bicalutamida potencialmente transferida

às parceiras durante o coito é menor e equivale a aproximadamente 0,3 g/kg. Isto está abaixo do

requerido para indução de alterações na prole de animais de laboratório.

Dentro de quatro semanas após o início do tratamento com CASODEX monoterapia, ocorre um

aumento nos níveis do hormônio luteinizante e de testosterona, combinado com uma queda nos níveis de

antígeno prostático específico (PSA), consistentes com o bloqueio dos receptores de andrógenos. No

entanto, a queda máxima dos níveis de PSA não deve ocorrer antes de três meses após o início da

terapia.

Dados de segurança pré-clínica

A bicalutamida é um antiandrogênio potente e uma indutora da enzima oxidase de função mista em

animais. Alterações nos órgãos-alvo, incluindo indução de tumores em animais, estão relacionadas com

essas atividades. A indução enzimática não foi observada em humanos. Nenhum desses resultados dos

estudos pré-clínicos é considerado relevante para o tratamento de pacientes com câncer da próstata.

CASODEX é contraindicado em caso de hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres e crianças.

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Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o

tratamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

A bicalutamida é extensamente metabolizada pelo fígado. Os dados sugerem que a sua eliminação pode

ser mais lenta em indivíduos com comprometimento hepático grave e o que pode levar a um aumento do

acúmulo de bicalutamida. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento

hepático moderado ou grave.

Controles periódicos de função hepática devem ser considerados face à possibilidade de alterações.

Alterações hepáticas graves e insuficiência hepática foram raramente observadas com CASODEX e

casos fatais foram reportados. Se as alterações forem graves, a terapia deve ser descontinuada.

Foi observada uma redução na tolerância à glicose em homens recebendo agonistas LHRH. Essa redução

pode manifestar-se como diabetes ou perda do controle glicêmico em pacientes com diabetes

preexistente. Assim, a glicose sanguínea de pacientes que recebem CASODEX em combinação com

agonistas LHRH deve ser monitorada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: foi relatada sonolência durante o

tratamento com CASODEX e os pacientes que apresentam esses sintomas devem ter cuidado ao dirigir

automóveis ou operar máquinas.

Este medicamento contém lactose (61,00 mg/comprimido), portanto, deve ser usado com cautela em

Não há evidência de interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas entre CASODEX e análogos do

LHRH.

Estudos in vitro demonstraram que o R-bicalutamida é um inibidor da CYP3A4, com menor efeito

inibitório sobre a atividade de CYP2C9, 2C19 e 2D6.

Embora estudos in vitro tenham sugerido um potencial de CASODEX para inibição da CYP3A4, os

estudos clínicos mostraram que a magnitude de qualquer inibição ser clinicamente significante é

improvável.

Estudos in vitro demonstraram que CASODEX pode deslocar o anticoagulante cumarínico varfarina do

seu sítio de ligação proteico. Recomenda-se, portanto, que ao se iniciar o tratamento com CASODEX

em pacientes que estejam recebendo anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina seja

monitorado cuidadosamente.

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CASODEX deve ser conservado em temperatura ambiente (15ºC a 30°C).

CASODEX tem validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

CASODEX é apresentado na forma de comprimido revestido, redondo e de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

 Câncer de próstata metastático

- Tratamento de câncer avançado da próstata em combinação com análogos do LHRH ou castração

cirúrgica (orquiectomia):

Adultos (inclusive idosos): 1 comprimido de 50 mg uma vez ao dia. O tratamento deve ser iniciado ao

mesmo tempo que o tratamento com um análogo do LHRH ou castração cirúrgica.

- Tratamento de câncer de próstata metastático em pacientes para os quais a castração cirúrgica

(orquiectomia) ou medicamentosa não está indicada ou não é aceitável:

Adultos (inclusive idosos): 3 comprimidos de 50 mg uma vez ao dia.

 Câncer de próstata não-metastático

VIA ORAL

Crianças: CASODEX é contraindicado para crianças.

Comprometimento renal: Não é necessário ajuste de dose de CASODEX para pacientes com

comprometimento renal.

Comprometimento hepático: Não é necessário ajuste de dose de CASODEX para pacientes com

comprometimento hepático leve. Pode ocorrer acúmulo em pacientes com comprometimento hepático

moderado a grave (ver item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

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A menos que especificado, as seguintes categorias de frequência foram baseadas na incidência de evento adverso

tanto no braço de 150 mg do estudo combinado de Câncer de Próstata Precoce (CASODEX em monoterapia),

quanto no braço do estudo com CASODEX 50 mg mais análago LHRH no principal estudo em combinação com

LHRH.

Frequência Sistemas

CASODEX na dose de

150mg (monoterapia)

CASODEX 50mg (+

análogo LHRH)

Muito comum

( 10%)

Distúrbios sanguíneos e

linfáticos

- Anemia

Distúrbios no sistema

nervoso

- Tontura

Distúrbios vasculares - Ondas de calor

Distúrbios

gastrointestinais

-

Dor abdominal,

constipação e náusea

Distúrbios na pele e

tecidos subcutâneos

Erupção cutânea -

Distúrbios renais e

urinários

- Hematuria

reprodutivo e mamas

Ginecomastia e dores

nas mamasa

Ginecomastia e dores nas

mamasb

Distúrbios gerais e no

local de administração

Astenia Astenia e edema

Comum

(1% e  10%)

Anemia -

Distúrbios no

metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite Diminuição do apetite

Distúrbios psiquiátricos

Diminuição da libido e

depressão

Tontura e sonolência Sonolência

cardíaco

Infarto do miocárdio

(casos fatais foram

reportados)g

, falência

cardíacag

Distúrbios vasculares Ondas de calor -

constipação, dispepsia,

flatulência e náusea

Dispepsia, flatulência e

diarréia

Distúrbios hepato-

biliares

Hepatotoxicidade,

icterícia e

hipertransaminasemiac

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tecido subcutâneo

Alopecia, hirsuitismo/

crescimento de cabelo,

pele secad

, prurido

Alopecia, hirsuitismo,

crescimento de cabelo/

erupção cutânea, pele

seca, prurido

Hematuria -

Distúrbios do sistema

Disfunção erétil Disfunção erétil

Dor no peito e edema Dor no peito

Investigação Aumento de peso Aumento de peso

Incomum

( 0,1% e  1%)

imune

Hipersensibilidade,

angioedema e urticária

Distúrbios respiratórios,

torácicos e no

mediastino

Doença Pulmonar

Intersticiale

. Casos fatais

foram reportados

foram reportados.

Rara

( 0,01% e  0,1%)

Transtornos

hepatobiliares

Insuficiência hepáticaf

.

Casos fatais foram

reportados.

Vômito

Distúrbios de pele e

Reação de

fotosensibilidade

a.

A maioria dos pacientes que recebem CASODEX na dosagem de 150 mg ao dia como monoterapia apresentam

ginecomastia e/ou dor nas mamas. Nos estudos, esses sintomas foram considerados graves em até 5% dos

pacientes. A ginecomastia pode não ser resolvida espontaneamente após a interrupção da terapia, particularmente

após tratamento prolongado.

b

. Pode ser reduzida com castração concomitante.

c

. As alterações hepáticas são raramente severas e foram frequentemente passageiras, podendo ser solucionadas ou

melhoradas com manutenção da terapia ou descontinuação do tratamento.

d

. Devido à padronização de termos usada no estudo de Câncer de Próstata Precoce (EPC), o evento adverso “pele

seca” foi denominado como “erupção”. Assim, deve-se assumir a freqüência para 150mg como sendo a mesma de

50mg.

e.

Registrado como uma reação adversa após a revisão de dados de farmacovigilância. A frequência foi determinada

pela incidência de eventos adversos reportados de pneumonia intersticial na fase randomizada do tratamento com

150mg de estudos EPC.

f

. Registrado como uma reação adversa após a revisão de dados de farmacovigilância. A frequência foi determinada

pela incidência de eventos de insuficiência hepática em pacientes tratados com CASODEX 150mg no braço aberto

de estudos EPC.

g

Observados em um estudo fármaco-epidemiológico de agonistas LHRH e antiandrógenos usados no

tratamento do câncer de próstata. O risco parece ser maior quando CASODEX 50 mg foi utilizado em

combinação com agonistas do LHRH, mas nenhum aumento no risco foi evidente quando CASODEX

na dose de 150mg foi utilizado como monoterapia para o tratamento de câncer de próstata.

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Além disso, as reações adversas descritas a seguir foram relatadas nos estudos clínicos (como possíveis

reações adversas à droga, na opinião dos médicos investigadores, com frequência maior ou igual a 1%)

durante o tratamento com 50 mg ao dia de CASODEX, associado ao análogo do LHRH. Nenhuma

relação causal entre essas reações e o tratamento foi estabelecida, e algumas das experiências relatadas

são aquelas que comumente ocorrem em pacientes idosos.

Sistema gastrointestinal: boca seca.

Sistema Nervoso Central: insônia.

Sistema respiratório: dispnéia.

Aparelho urogenital: noctúria.

Pele e anexos: sudorese.

Metabolismo e Nutrição: diabetes mellitus, hiperglicemia, e perda de peso.

Gerais: cefaléia, dor, dor pélvica e calafrios.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.