Bula do Diclin para o Profissional

DICLIN®

acetato de ciproterona + etinilestradiol

Merck S/A

Comprimidos revestidos

2 mg + 0,035 mg

Diclin®

etinilestradiol + acetato de ciproterona

APRESENTAÇÕES

Estojo-calendário contendo 21 ou 63 comprimidos

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

etinilestradiol ............................................................................. 0,035 mg

acetato de ciproterona ....................................................................... 2 mg

Excipientes: amido de milho, croscarmelose sódica, dióxido de titânio, estearato de magnésio,

hipromelose, lactose, macrogol, polissorbato 80, povidona, silicona antiespumante e talco.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Para o tratamento de distúrbios andrógeno-dependentes na mulher, tais como a acne,

principalmente nas formas pronunciadas e naquelas acompanhadas de seborreia, inflamações

ou formações de nódulos (acne papulopustulosa, acne nodulocística); casos leves de hirsutismo;

síndrome de ovários policísticos (SOP).

Para o tratamento da acne, Diclin®

deve ser usado quando terapia tópica ou tratamentos com

antibióticos sistêmicos não forem considerados adequados.

Embora o medicamento Diclin®

também funcione como um contraceptivo oral, ele não deve

ser utilizado exclusivamente em mulheres para contracepção, mas sim reservado apenas para

mulheres que necessitam de tratamento para as condições andrógeno-dependentes descritas.

Recomenda-se ainda, que o tratamento seja retirado de 3 a 4 ciclos após a condição indicada ter

sido resolvida e que o Diclin®

não seja continuado unicamente para fornecer contracepção oral.

Dados de eficácia de 3 estudos pivotais com 2 mg de acetato de ciproterona + 0,035 mg de

etinilestradiol incluíram resultados de 1.462 mulheres com sintomas de androgenização (como

acne, seborreia e hirsutismo) durante um período de 23.549 ciclos de tratamento. Casos de acne

facial apresentaram uma taxa de melhora/cura de 38% ou mais com acetato de ciproterona +

0,035 mg de etinilestradiol após 3 meses de tratamento. Ocorreu uma melhora contínua durante

o período de tratamento, resultando em melhoria ou normalização dos sinais e sintomas, na

maioria das pacientes após 9 meses. A avaliação após 12 ciclos de terapia demonstrou uma taxa

de melhora/cura de 91% de melhora/cura com uma taxa de cura completa de 68%. Durante o

ciclo 36, todos os casos de acne facial foram completamente curados.

Um perfil de eficácia similar foi observado nos casos de acne localizada na área das costas e do

tórax. Novamente, 35% a 55% dos pacientes apresentaram melhora ou cura dos sinais e

sintomas após 3 meses de tratamento com acetato de ciproterona + 0,035 mg de etinilestradiol.

A melhoria das condições foi notada mesmo antes do término do tratamento, quando 83% a

100% dos pacientes apresentaram melhora/cura após 9 a 12 meses de terapia.

Os sintomas associados à androgenização (seborreia e hirsutismo) também apresentaram

melhora ao longo dos 3 estudos clínicos. No ciclo 9, a melhora na oleosidade da pele foi notada

em 61% a 87% das mulheres que usaram acetato de ciproterona + 0,035 mg de etinilestradiol.

Uma melhora significativa no hirsutismo ocorreu mais lentamente, entretanto a tendência de

melhoria foi observada consistentemente durante o período de tratamento, sem sinais de

estabilização. Após 36 ciclos de tratamento com acetato de ciproterona + 0,035 mg de

etinilestradiol, o hirsutismo na face, tórax e abdômen regrediram em 60%, 95% e 82% dos

pacientes, respectivamente.

Uma dose diária de 1 mg de acetato de ciproterona foi considerada a dose para a inibição da

ovulação. A supressão ovariana com 2 mg de acetato de ciproterona combinado com 0,035 mg

de etinilestradiol foi demostrada em dois estudos clínicos. Um grande estudo internacional de

fase 3 com uso estendido de acetato de ciproterona + 0,035 mg de etinilestradiol até 36 meses

em 1.165 paciente com sinais clínicos de hiperandrogenização (resultando em 21.196 ciclos)

revelou um índice de Pearl de 0,1. O índice de Pearl de um grande estudo clínico observacional

foi de 0,37 com limite de confiança superior 95% de 0,65.

 Farmacodinâmica

A unidade pilossebácea, constituída pela glândula sebácea e pelo folículo piloso, é um

componente da pele sensível à ação de andrógenos. Acne, seborreia e hirsutismo são condições

clínicas resultantes de alterações neste órgão alvo que podem ser causadas pelo aumento da

sensibilidade ou níveis elevados de andrógeno no plasma. Ambas as substâncias contidas em

Diclin®

influenciam, beneficamente, o estado hiperandrogênico: o acetato de ciproterona, um

antagonista competitivo do receptor de andrógeno, apresenta efeito inibitório nas células alvo

e produz diminuição da concentração de andrógeno no sangue através de um efeito

antigonadotrópico. Este efeito antigonadotrópico é ampliado pelo etinilestradiol que regula o

aumento e a síntese de globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) no plasma. Desse

modo, reduz o andrógeno livre biologicamente presente na circulação sanguínea.

Um grande estudo de coorte prospectivo, de 3 braços demonstrou que a frequência de

diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 8 e 10 por 10.000 mulheres por

ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol). Dados mais

recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4,4 por 10.000

mulheres por ano não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000

mulheres grávidas ou no pós-parto.

O tratamento com Diclin®

leva, geralmente após 3 a 4 meses de terapia, à resolução das

erupções da acne preexistente. A oleosidade excessiva da pele geralmente desaparece mais

cedo. Em mulheres que exibem formas leves de hirsutismo e, em particular, nos casos de leve

aumento de pelos faciais, os resultados apenas tornam-se aparentes após vários meses de

tratamento.

O efeito contraceptivo de Diclin®

baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais

importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical. Além da ação

contraceptiva, as combinações estrogênio/progestógeno apresentam diversas propriedades

positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente

menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a

possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.

 Farmacocinética

 acetato de ciproterona

Absorção:

O acetato de ciproterona, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido. Os

níveis séricos máximos de 15 ng/ml são alcançados em cerca de 1,6 h após administração de

dose única. A biodisponibilidade é de cerca de 88%.

Distribuição:

O acetato de ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina sérica. Cerca de 3,5 a

4,0% das concentrações séricas totais do acetato de ciproterona apresentam-se sob a forma livre.

O aumento nos níveis de SHBG (globulinas de ligação aos hormônios sexuais) induzido pelo

etinilestradiol não afeta a ligação do acetato de ciproterona à proteína sérica. O volume aparente

de distribuição do acetato de ciproterona é de cerca de 986 ± 437 L.

Metabolismo:

O acetato de ciproterona é quase que completamente metabolizado. O metabólito principal no

plasma foi identificado como 15-beta-OH-CPA, o qual é formado via enzima CYP3A4 do

citocromo P450. A taxa de depuração a partir do soro é de cerca de 3,6 ml/min/kg.

Eliminação:

Os níveis séricos do acetato de ciproterona diminuem em duas fases, caracterizadas por meias-

vidas de cerca de 0,8 horas e 2,3 – 3,3 dias. O acetato de ciproterona é parcialmente excretado

na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar na proporção

de 1:2. A meia-vida de excreção dos metabólitos é de cerca de 1,8 dias.

Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética do acetato de ciproterona não é influenciada pelos níveis de SHBG. Após

ingestão diária, os níveis séricos do acetato de ciproterona aumentam cerca de 2,5 vezes,

atingindo as condições do estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de

 etinilestradiol

O etinilestradiol, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido. Níveis séricos

máximos de cerca de 71 pg/ml são alcançados em 1,6 horas. Durante a absorção e metabolismo

de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em

biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com ampla variação interindividual

de cerca de 20 a 65%.

O etinilestradiol liga-se alta e inespecíficamente à albumina sérica (aproximadamente 98%) e

induz aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado o volume aparente de

distribuição de cerca de 2,8 a 8,6 L/kg.

O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica, tanto na mucosa do intestino delgado

como no fígado. É metabolizado principalmente por hidroxilação aromática, mas com formação

de diversos metabólitos hidroxilados e metilados que estão presentes nas formas livre e

conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do etinilestradiol é de cerca de 2,3

a 7 ml/min/kg.

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por

meias-vidas de cerca de 1 hora e 10 a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é

eliminado na forma inalterada; seus metabólitos são eliminados com meia-vida de

aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 4 (urina): 6 (bile).

As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de

tratamento, quando os níveis séricos de etinilestradiol elevam-se em 60%, comparados com

dose única.

 Dados de segurança pré-clínica

O perfil de toxicidade do etinilestradiol é bem conhecido. Não há dados de relevância pré-

clínica que forneçam informações adicionais de segurança, além daquelas mencionadas em

outros itens desta bula.

Toxicidade sistêmica

Dados pré-clínicos não demonstram risco específico para humanos, baseados em estudos

convencionais de toxicidade de dose repetida.

Embriotoxicidade/teratogenicidade

Investigações sobre a embriotoxicidade, utilizando a associação das duas substâncias ativas,

não mostraram sinais indicativos de efeitos teratogênicos, seguindo o tratamento durante a

organogênese, antes do desenvolvimento dos órgãos genitais externos. A administração de

doses elevadas de acetato de ciproterona durante a fase de diferenciação sexual, que é

dependente de hormônios, promoveu sinais de feminilização em fetosmasculinos. A observação

do recém-nascido do sexo masculino, exposto ao acetato de ciproterona no útero, não mostrou

quaisquer sinais de feminilização. Entretanto, a gravidez é uma contraindicação ao uso de

.

Genotoxicidade e carcinogenicidade

Reconhecidos testes de primeira linha para genotoxicidade apresentaram resultados negativos,

quando conduzidos com acetato de ciproterona. No entanto, testes posteriores mostraram que o

acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos com DNA (e um aumento da atividade

reparadora do DNA) em células hepáticas de ratos e macacos e também em hepatócitos

humanos recém-isolados; o nível de aducto-DNA em células hepáticas de cães foi

extremamente baixo.

Esta formação de aducto-DNA ocorreu em exposições sistêmicas que poderiam ser esperadas

de ocorrer em regimes de dose recomendada de acetato de ciproterona. As consequências in

vivo, do tratamento com acetato de ciproterona, foram o aumento da incidência de lesões

hepáticas focais, possivelmente pré-neoplásicas, nas quais as enzimas celulares foram alteradas

em ratas e um aumento da frequência de mutação em ratas transgênicas, portadoras de um gene

bacteriano como alvo para mutações.

A experiência clínica e ensaios epidemiológicos bem conduzidos até o momento não apoiariam

uma incidência aumentada de tumores hepáticos no homem. Investigações sobre a

tumorigenicidade do acetato de ciproterona em roedores não revelaram qualquer sinal

indicativo de potencial tumorigênico específico.

Entretanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de

certos tecidos e tumores dependentes de hormônio. Em geral, os achados disponíveis não

mostram qualquer objeção ao uso de Diclin®

em humanos, se utilizado de acordo com as

instruções para a indicação e na dose recomendada.

Medicamentos contendo combinações de estrogênio/progestógeno não devem ser

utilizados na presença das seguintes condições:

 presença ou histórico de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos,

(por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio)

ou de acidente vascular cerebral;

 presença ou histórico de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por exemplo,

ataque isquêmico transitório, angina pectoris);

 um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item “Advertências e precauções”);

 histórico de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

 diabetes mellitus com comprometimento vascular;

 hepatopatia grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

 presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

 diagnóstico ou suspeita de neoplasias influenciadas por esteroides sexuais (por

exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas);

 sangramento vaginal não-diagnosticado;

 uso concomitante com contraceptivo hormonal;

 suspeita ou diagnóstico de gravidez;

 lactação;

 hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante

o uso de medicamentos contendo combinações de estrogênio/progestógeno, a sua

utilização deve ser descontinuada imediatamente.

O produto não está indicado para pacientes do sexo masculino.

Diclin®

é composto pelo progestógeno acetato de ciproterona e pelo estrogênio

etinilestradiol e é administrado por 21 dias do ciclo mensal. Sua composição é similar a de

um contraceptivo oral combinado (COC).

A experiência clínica e epidemiológica com medicamentos contendo combinações de

estrogênio/progestógeno, como no caso de Diclin®

, baseia-se, predominantemente, nos

contraceptivos orais combinados (COCs). Portanto, as precauções abaixo relacionadas

com o uso de COC também se aplicam ao produto Diclin®

.

Advertências

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a

seguir, os benefícios da utilização de Diclin®

devem ser avaliados frente aos possíveis

riscos para cada paciente individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo

início de sua utilização. Em caso de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela

primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a paciente deve entrar

em contato com seu médico. Nesses casos, a continuação do uso de Diclin®

deve ficar a

critério médico.

 Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento

do risco de distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, tais como

infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes

vasculares cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara. O risco de ocorrência de

tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso do

contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira

vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem uso

de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de um grande estudo coorte

prospectivo, de 3 braços, sugerem que este risco aumentado está presente principalmente

durante os 3 primeiros meses. Em geral, o risco de TEV em usuárias de contraceptivos

orais contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes

maior que em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do

que o risco associado à gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da paciente ou ser fatal (em 1 a 2% dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) que se manifesta como trombose venosa profunda e/ou

embolia pulmonar pode ocorrer durante o uso de qualquer COC. Em casos extremamente

raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos como,

por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas

em usuárias de COCs. Não há consenso sobre a associação da ocorrência destes eventos e

o uso de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em

membro inferior ou ao longo de uma veia da perna; dor ou sensibilidade na perna que

pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna

afetada; descoloração ou vermelhidão da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito e inexplicável de

dispneia ou taquipneia; tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; dor torácica

aguda que pode aumentar com a respiração profunda; ansiedade, tontura severa ou

vertigem; taquicardia ou arritmia cardíaca. Alguns destes sintomas (por exemplo,

dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos

mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão

vascular ou infarto do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral podem

incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma súbita a face,

braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita, disfasia ou

dificuldade para compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os

olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura; perda de equilíbrio ou de coordenação,

cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida; perda de consciência ou

desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor

súbita, inchaço e cianose de uma extremidade; abdome agudo.

Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso,

sensação de aperto ou estufamento no toráx, braço ou região sub-esternal; desconforto

que se irradia para o dorso, mandíbula, garganta, braços, estômago; saciedade, indigestão

ou sensação de asfixia; sudorese, náuseas, vômitos ou tontura; fraqueza extrema,

ansiedade ou dispneia; taquicardia ou arritmia cardíaca.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da paciente ou

podem ser fatais.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em

mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem fator de risco

individual de maior gravidade. Este risco aumentado pode ser maior que o simples risco

cumulativo de fatores. Diclin®

não deve ser prescrito quando uma avaliação risco-benefício

for negativa (veja item “Contraindicações”).

O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente

vascular cerebral, aumenta com:

 idade;

 obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 kg/m2);

 histórico familiar positivo (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em

um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem) - se houver

suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deverá ser

encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;

 imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em

membros inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o

uso do COC - em casos de cirurgia eletiva com pelo menos 4 semanas de antecedência

- e não reiniciá-lo até que sejam decorridas duas semanas após o restabelecimento

completo;

 tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se

ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

 dislipoproteinemia;

 hipertensão;

 enxaqueca;

 valvopatia;

 fibrilação atrial.

Não há consenso quanto a possível influência de veias varicosas e de tromboflebite

superficial no tromboembolismo venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para

informações sobre gravidez e lactação veja item “Gravidez e lactação”).

O grupo de usuárias de Diclin®

provavelmente inclui pacientes que podem ter um aumento

inerente de risco cardiovascular tais como os associados à síndrome do ovário policístico.

Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos

circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-

urêmica, doença inflamatória intestinal crônica (por exemplo, doença de Crohn ou colite

ulcerativa) e anemia falciforme.

O aumento da frequência ou gravidade da enxaqueca durante o uso de Diclin®

pode ser

motivo para a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro

representar o início de um evento vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para

trombose arterial ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA), hiper-

homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína S,

anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento

adequado de uma condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que o

risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de

baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol).

 Tumores

O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV

(papilomavírus humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs

por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua

existindo controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos

efeitos concorrentes, por exemplo, da realização de citologia cervical e do comportamento

sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira. Uma metanálise de 54 estudos

epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24)

para câncer de mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este

aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC.

Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o

aumento no número de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de

COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de mama. Estes estudos não

fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser

devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos

biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama

diagnosticados em usuárias de alguma vez de COCs tendem a ser clinicamente menos

avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente,

malignos em usuárias de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram

hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de

tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que

apresentarem dor intensa em abdome superior, hepatomegalia ou sinais de hemorragia

intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

 Outras condições

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou histórico familiar da mesma, podem apresentar

risco aumentado de desenvolver pancreatite durante o uso de COCs. Embora tenham sido

relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos

de relevância clínica são raros. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de

hipertensão clinicamente significativa, durante o uso de COCs é prudente que o médico

descontinue o uso do COC e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do

COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia

anti-hipertensiva.

Foi relatada ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação

quanto durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de

COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase; formação de cálculos

biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; Coréia de

Sydenham; herpes gestacional; perda auditiva relacionada com a otosclerose. Em

mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou

intensificar os sintomas de angioedema.

Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do

uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos valores normais. A

recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a

gestação, ou durante o uso prévio de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso

de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância

à glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico

em usuárias de COCs de baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) que sejam diabéticas.

Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas pacientes estiverem

utilizando COCs.

O uso de COCs tem sido associado à doença de Crohn e à colite ulcerativa.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com histórico de cloasma

gravídico. Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição

ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

Caso as pacientes que sofrem de hirsutismo tenham os sintomas desenvolvidos ou

aumentados substancialmente, as causas (tumor produtor de andrógeno, defeito da

enzima adrenal) devem ser esclarecidas através de diagnósticos diferenciais.

Este medicamento requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado

por controles periódicos da função hepática (bilirrubinas e transaminases) por causar

hepatotoxicidade (tóxico para o fígado) aos 8, 15, 30 e 90 dias de tratamento. Este

medicamento não é aprovado para uso exclusivo como anticoncepcional.

 Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o tratamento com Diclin®

, são necessários anamnese e exame

clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e “Advertências

e Precauções”, que deverão ser repetidos periodicamente durante a terapia com Diclin®

A avaliação médica periódica é igualmente importante porque as contraindicações (por

exemplo, ataque isquêmico transitório, etc.) ou fatores de risco (por exemplo, histórico

familiar de trombose arterial ou venosa) podem aparecer pela primeira vez durante a

utilização de Diclin®

. A frequência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas nas

condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada paciente, mas devem, em geral, incluir

atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia

cervical.

As pacientes devem ser informadas que medicamentos do tipo de Diclin®

não protegem

contra infecções causadas pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

 Redução da eficácia

O efeito contraceptivo de Diclin®

pode ser reduzido nos casos de esquecimento de tomada

dos comprimidos (veja subitem “Comprimidos esquecidos”), distúrbios gastrintestinais

(veja subitem “Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais”) ou tratamento

concomitante com outros medicamentos (veja itens “Posologia e modo de usar” e

“Interações medicamentosas”).

 Redução do controle do ciclo

Como ocorre com todos os medicamentos contendo combinações de

estrogênio/progestógeno, pode ocorrer sangramento irregular (gotejamento ou

sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a

avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um

intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares,

devem ser consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados

procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação. Estas

medidas podem incluir a realização de curetagem.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante o

intervalo de pausa. Se a paciente ingeriu os comprimidos segundo as instruções descritas

no item “Posologia e modo de usar”, é pouco provável que esteja grávida. Porém, se o

COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em que houve ausência de

sangramento por privação ou se não ocorrer sangramento por privação em dois ciclos

consecutivos, deve-se excluir a possibilidade de gestação antes de continuar a utilização

do COC.

 Gravidez e lactação

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

não é indicado durante a gravidez.

Caso a usuária engravide durante o uso de Diclin®

, deve-se descontinuar o seu uso (veja

item “Dados de segurança pré-clínica”).

A administração de Diclin®

também é contraindicada durante a lactação. O acetato de

ciproterona é excretado com o leite materno. Cerca de 0,2% da dose materna irá atingir

o neonato através do leite, em uma proporção de cerca de 1 mcg/kg. Durante o período de

lactação, 0,02% da dose materna diária de etinilestradiol poderia ser transferida ao

neonato através do leite materno.

 Alterações em exames laboratoriais:

O uso de esteroides presentes em Diclin®

pode influenciar os resultados de certos exames

laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal

e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de

ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas; parâmetros do metabolismo de

carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente

permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal.

 Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos e não foram observados efeitos sobre a habilidade de

Efeitos de outros medicamentos em Diclin®

Podem ocorrer interações com fármacos indutores das enzimas microssomais o que pode

resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e causar sangramento de

escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral. Pacientes sob tratamento com

qualquer uma das substâncias acima citadas devem utilizar temporária e adicionalmente

um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O

método de barreira deve ser usado concomitantemente durante o período de

administração concomitante da substância, assim como nos 28 dias posteriores à sua

descontinuação. Se o período de utilização do método de barreira estender-se além do

final da cartela de Diclin®

, a cartela seguinte deverá ser iniciada imediatamente após o

término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.

 Substâncias que aumentam a depuração de Diclin®

(diminuição da eficácia de Diclin®

por indução enzimática), por exemplo fenitoína, barbitúricos, primidona,

carbamazepina, rifampicina e possivelmente, também com oxcarbazepina,

topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

 Substâncias com efeitos variáveis na depuração de Diclin®

, por exemplo: Quando

coadministrados com Diclin®

, muitos inibidores de protease do HIV/HCV e inibidores

da transcriptase reversa não nucleosídicos podem aumentar ou diminuir as

concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Estas alterações podem

ser clinicamente relevantes em alguns casos.

Efeitos de medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno em outros

medicamentos:

Medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno, como a contida em

Diclin®

, podem afetar o metabolismo de alguns outros fármacos. Consequentemente, as

concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (por exemplo, ciclosporina) ou

diminuir (por exemplo, lamotrigina).

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado

concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da

umidade.

Este medicamento tem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características organolépticas: Comprimidos revestidos brancos e biconvexos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Diclin®

deve ser tomado regularmente, a fim de alcançar a eficácia terapêutica e o efeito

contraceptivo. O uso de contracepção hormonal deve ser descontinuado antes do uso de Diclin®

.

O regime posológico de Diclin®

é similar ao da maioria dos contraceptivos orais combinados.

Portanto, as mesmas regras de administração devem ser seguidas. Contraceptivos orais

combinados, quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano.

A ingestão irregular pode levar a sangramentos intermenstruais, além de reduzir a eficácia

terapêutica e o efeito contraceptivo de Diclin®

 Como tomar os comprimidos

Os comprimidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 21 dias consecutivos,

mantendo-se aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de

líquido. Cada nova cartela é iniciada após um intervalo de pausa de 7 dias sem a ingestão de

comprimidos, durante o qual deve ocorrer sangramento por privação hormonal (em 2-3 dias

após a ingestão do último comprimido). Este sangramento pode não haver cessado antes do

início de uma nova cartela.

 Início do uso de Diclin®

- Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior:

No caso da paciente não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve

ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual).

- Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo transdérmico

(contraceptivo) para Diclin®

:

A paciente deve começar o uso de Diclin®

preferencialmente no dia posterior à ingestão do

último comprimido ativo (último comprimido contendo hormônio) do contraceptivo usado

anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de

comprimidos inativos (sem hormônio). Se estiver mudando de anel vaginal ou adesivo

transdérmico, deve começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do

ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima aplicação.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula,

injeção, implante) ou Sistema Intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno para

A paciente poderá iniciar o uso de Diclin®

em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da

retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Em todos esses casos

(uso anterior de minipílula, injeção, implante ou Sistema Intrauterino com liberação de

progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias

da ingestão de Diclin®

- Após abortamento de primeiro trimestre:

Pode-se iniciar o uso de Diclin®

imediatamente, sem necessidade de adotar medidas

contraceptivas adicionais.

- Após parto ou abortamento no segundo trimestre:

Para amamentação, veja o item “Gravidez e lactação”. Após parto ou abortamento no segundo

trimestre, a usuária deve ser aconselhada a iniciar o uso de Diclin®

no período entre o 21º e o

28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso

adicional de um método de barreira nos 7dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação

sexual, deve-se certificar de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso de Diclin®

ou, então, aguardar a primeira menstruação.

 Comprimidos esquecidos

Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção

contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido esquecido

e continuar o restante da cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste

ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas: 1) a ingestão dos comprimidos

nunca deve ser interrompido por mais de 7 dias; 2) são necessários 7 dias de ingestão contínua

dos comprimidos para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação:

- Esquecimento na 1ª semana:

A usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido esquecido, mesmo que isto

signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos. Os comprimidos restantes devem ser

tomados no horário habitual. Adicionalmente, deve-se adotar um método de barreira (por

exemplo, preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7

dias anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos

forem esquecidos e mais perto estiverem do intervalo normal sem tomada de comprimidos

(pausa), maior será o risco de gravidez.

- Esquecimento na 2ª semana:

signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e deve continuar tomando o restante da

cartela no horário habitual. Se nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido esquecido, todos

os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer

medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um

comprimido tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais (por

exemplo, uso de preservativo) por 7 dias.

- Esquecimento na 3ª semana:

O risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do intervalo sem ingestão de

comprimidos (pausa). No entanto, ainda se pode minimizar a redução da proteção contraceptiva

ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se nos 7 dias anteriores ao primeiro

comprimido esquecido a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma

das duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos adicionais. Se não for este o

caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medidas contraceptivas adicionais (por exemplo,

uso de preservativo) durante os 7 dias seguintes.

1) Tomar o último comprimido esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão

simultânea de dois comprimidos e continuar tomando os comprimidos seguintes no horário

habitual. A nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a cartela atual, isto é, sem o intervalo

de pausa habitual entre elas. É pouco provável que ocorra sangramento por privação até o final

da segunda cartela, mas pode ocorrer gotejamento ou sangramento de escape durante os dias de

ingestão dos comprimidos.

2) Suspender a ingestão dos comprimidos da cartela atual, fazer um intervalo de até 7 dias sem

ingestão de comprimidos (incluindo os dias em que se esqueceu de tomá-los) e, a seguir, iniciar

uma nova cartela.

Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de

comprimidos (pausa), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

 Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas

contraceptivas adicionais devem ser tomadas. Se ocorrerem vômitos dentro de 3 a 4 horas após

a ingestão de um comprimido, deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item

“Comprimidos esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão,

deve retirar o(s) comprimidos(s) adicional(is) de outra cartela.

 Duração do tratamento

O tempo para início da eficácia é de pelo menos 3 meses para acne, e os efeitos são mais

pronunciados com maior duração do tratamento (no máximo após 12 meses de tratamento).

O tempo para início da eficácia para o tratamento do hirsutismo é mais longo quando

comparado ao da acne (6-12 meses). A necessidade da continuação do tratamento deve ser

avaliada periodicamente pelo médico.

O tempo para início da eficácia para síndrome dos ovários policísticos também é mais longo e

depende da gravidade dos sintomas. O tratamento deve ser realizado por vários meses e a

necessidade da continuação do tratamento deve ser avaliada pelo médico.

Caso o uso de Diclin®

seja reiniciado (após 4 semanas ou mais de intervalo sem pílula) deve-

se considerar risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) (ver “Advertências e

precauções”).

não deve ser utilizado exclusivamente como contraceptivo.

 Informações adicionais para populações especiais

- Crianças e adolescentes

indicado apenas para uso após a menarca.

- Pacientes idosas

Não aplicável. Diclin®

não é indicado para uso após a menopausa.

- Pacientes com insuficiência hepática

é contraindicado em mulheres com hepatopatia grave enquanto os valores da função

hepática não retornarem ao normal. Veja item “Contraindicações”.

- Pacientes com insuficiência renal

não foi estudado especificamente em pacientes com insuficiência renal. Dados

disponíveis não sugerem alteração no tratamento desta população de pacientes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Foram observadas as seguintes reações adversas em usuárias de COCs, sem que a exata

relação de causalidade tenha sido estabelecida*:

Classificação por

sistema corpóreo

Comum

(≥ 1/100)

Incomum

(≥ 1/1.000 e < 1/100)

Rara (< 1/1.000)

Distúrbios nos olhos

intolerância a lentes de

contato

Distúrbios

gastrintestinais

náuseas,

dor abdominal

vômitos, diarreia

Distúrbios do sistema

imunológico

hipersensibilidade

Investigações

aumento de peso

corporal

diminuição de

peso corporal

metabólicos e

nutricionais

retenção hídrica

Distúrbios no sistema

nervoso

cefaleia enxaqueca

psiquiátricos

estados depressivos,

alterações de humos

diminuição da libido aumento da libido

reprodutivo e nas

mamas

dor e hipersensibilidade

dolorosa nas mamas

hipertrofia mamária

secreção vaginal,

secreção mamária

Distúrbios cutâneos e

nos tecidos

subcutâneos

erupção cutânea,

urticária

eritema nodoso,

eritema multiforme

Distúrbios vasculares tromboembolismo

*Foi utilizado o termo MedDRA (versão 12.0) mais apropriado para descrever uma

determinada reação. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas

também devem ser considerados.

As seguintes reações adversas graves, que estão descritas no item “Advertências e

precauções” foram reportadas em mulheres que utilizam COCs:

 distúrbios tromboembólicos venosos;

 distúrbios tromboembólicos arteriais;

 acidentes vasculares cerebrais;

 hipertensão;

 hipertrigliceridemia;

 alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica a insulina;

 tumores hepáticos (benignos e malignos);

 distúrbios das funções hepáticas;

 cloasma;

 em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou

intensificar sintomas de angioedema;

 ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é

conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos

biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico urêmica, Coréia

de Sydenham, herpes gestacional, perda auditiva relacionada à otosclerose, doença de

Crohn, colite ulcerativa, câncer cervical.

A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de

contraceptivos orais. Como o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40 anos

de idade o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A

causalidade com uso de COC é desconhecida. Para mais informações veja os itens

“Contraindicações” e “Advertências e precauções”.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou

para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não há relatos de efeitos deletérios graves decorrentes da superdose. Os sintomas que podem

ocorrer nestes casos são: náuseas, vômitos e, em usuárias jovens, sangramento vaginal discreto.

Não existe antídoto e o tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.