Bula do Cloridrato de Epirrubicina produzido pelo laboratorio Accord Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
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cloridrato de epirrubicina
Accord Farmacêutica Ltda
Solução injetável
2 mg/mL
2
(nome do fármaco)
Medicamento Genérico – Lei nº. 9.787, de 1999.
I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Cloridrato de epirrubicina
APRESENTAÇÕES
Cloridrato de epirrubicina solução injetável estéril 2 mg/ml é apresentado em embalagem contendo 1 frasco de vidro de 5 ml
(10 mg), 10 ml (20 mg) ou 25 ml (50 mg).
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA OU INTRAVESICAL
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada frasco de 10 mg contém:
Cloridrato de epirrubicina...................................................................................................................................................2 mg/mL
Excipientes.......................................................................................................................................................................q.s.p. 5 mL
Excipientes: ácido clorídrico 37% (para ajuste de pH), cloreto de sódio, água para injetáveis.
Cada frasco de 20 mg contém:
Excipientes.....................................................................................................................................................................q.s.p. 10 mL
Cada frasco de 50 mg contém:
Excipientes.....................................................................................................................................................................q.s.p. 25 mL
II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
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Cloridrato de epirrubicina apresenta resposta terapêutica significativa em várias neoplasias, entre elas: carcinoma da mama,
linfomas malignos, sarcomas de partes moles, carcinoma gástrico, carcinoma hepático, câncer do pâncreas, carcinoma do reto-
sigmoide, carcinoma da região cérvico-facial, carcinoma pulmonar, carcinoma ovariano e leucemias. O cloridrato de
epirrubicina por instilação intravesical é indicado no tratamento dos carcinomas superficiais da bexiga (de células
transicionais, carcinoma in situ) e na profilaxia das recidivas após ressecção transuretral.
TERAPIA ADJUVANTE DE PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA INICIAL: dois estudos randomizados, multicêntricos
e abertos avaliaram o uso da epirrubicina na dose de 100 a 120 mg/m2
em combinação com a ciclofosfamida e o fluoruracila no
tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares positivos e nenhuma evidência de doença
metastática (Estágio II ou III)1,3
. O estudo MA-51,2
avaliou a dose de 120 mg/m2
de epirrubicina por ciclo em combinação com
a ciclofosfamida e com a fluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres prémenopáusicas e
perimenopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquema de CEF-120 contendo epirrubicina ou para o esquema
CMF (ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila). O estudo GFEA-053
avaliou o uso de 100 mg/m2
de epirrubicina por ciclo
em combinação com a fluoruracila e com a ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou mulheres pré e
pósmenopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de doses mais baixas denominado FEC-50. No estudo
GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar ≥ 4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem
positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos e para progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3.
Um total de 1281 mulheres participou desses estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos
estudos. A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O endpoint primário dos estudos foi
sobrevida livre de recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou óbito relacionado à
doença. As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda malignidade primária ou óbito por outras causas que
não fossem o câncer de mama foram censuradas no momento da última visita antes destes eventos.
Tabela 1. Esquemas Terapêuticos Utilizados nos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Câncer de Mama Precoce1,3
Grupos de Tratamento Agente Esquema
MA-51
n=716
CEF-120 (total, 6 ciclos)2
n=356
ciclofosfamida
epirrubicina
fluoruracila
75 mg/m2
VO, dias 1-14, a cada 28 dias
60 mg/m2
IV, dias 1&8, a cada 28 dias
500 mg/m2
CMF (total, 6 ciclos)
n=360
metotrexato
100 mg/m2
40 mg/m2
600 mg/m2
GFEA-053
n=565
FEC-100 (total, 6 ciclos)
n=276
IV, dia 1, a cada 21 dias
FEC-50 (total, 6 ciclos)
n=289
tamoxifeno 30 mg/dia x 3
anos, mulheres
pósmenopáusicas,
qualquer
status de receptor
50 mg/m2
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1
Em mulheres submetidas a lumpectomia, a radioterapia na mama deveria ser administrada após o término da quimioterapia
do estudo.
2
As pacientes também receberam antibioticoterapia profilática com trimetoprima-sulfametoxazol ou fluorquinolona durante o
período da quimioterapia.
3
Todas as mulheres deveriam receber radioterapia na mama após o término da quimioterapia.
No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3
nódulos envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam ≥ 4 nódulos envolvidos pelo tumor1,2
. No estudo GFEA-05, a idade
média era 51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pósmenopáusicas3
. Cerca de 17% da população do estudo
apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientes apresentavam ≥ 4 linfonodos envolvidos. As características
demográficas e do tumor foram bem balanceadas entre os braços de tratamento de cada estudo. Os endpoints de eficácia de
Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier
nas populações de pacientes com intenção de tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foram
inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela
2. Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados na Tabela 2. No Estudo MA-5, a terapia de
combinação contendo epirrubicina (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as
estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%, logrank estratificado para SLR Global p=0,013).
A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o esquema CEF-120 do que para
o esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrank estratificado para SG p=0,043; logrank não
estratificado p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos1,2
. No Estudo GFEA-05, as pacientes
tratadas com um regime com doses maiores de epirrubicina (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrank
para a SLR global p=0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrank para a SG p=0,007) significativamente mais longa que as
pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em
5 anos. A redução estimada no risco de morte foi de 31% em 5 anos3
. Resultados de acompanhamento de até 10 anos
(acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3 anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na Tabela
21,3
. Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de subgrupos, no Estudo MA-5 foram observados resultados
positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com ≥ 4
linfonodos acometidos1,2
. No Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres
prémenopáusicas como nas pósmenopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com FEC-503
.
Tabela 2. Resultados de Eficácia dos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Câncer de Mama Precoce*
Estudo MA-51,2 Estudo GFEA-053
CEF-120
CMF
FEC-100
FEC-50
SLR em 5 anos (%) 62 53 65 52
Razão de Risco†
0,76 0,68
IC 95% bi-caudal (0,60, 0,96) (0,52, 0,89)
Teste logrank estratificado** (p = 0,013) (p = 0,007)
SG em 5 anos (%) 77 70 76 65
0,71 0,69
IC 95% bi-caudal (0,52, 0,98) (0,51, 0,92)
5
Teste logrank estratificado** (p = 0,043)
(p não estratificado = 0,13)
(p = 0,007)
SLR em 10 anos (%) 51 44 49 43
0,78 0,78
IC 95% bi-caudal (0,63, 0,95) (0,62, 0,99)
Teste logrank estratificado** (p = 0,017)
(p não estratificado = 0,023)
(p = 0,040)
(p não estratificado = 0,09)
SG em 10 anos (%) 61 57 56 50
0,82 0,75
IC 95% bi-caudal (0,65, 1,04) (0,58, 0,96)
Teste logrank estratificado** (p = 0,100)
(p não estratificado = 0,18)
(p = 0,023)
(p não estratificado = 0,039)
* Com base nas estimativas de Kaplan-Meier
** As pacientes do estudo MA-5 foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e ≥10 nódulos positivos), tipo de cirurgia
inicial (lumpectomia versus mastectomia), e por status do receptor hormonal (ER ou PR positivo (≥ 10 fmol), ambos
negativos (< 10 fmol), ou status desconhecido). As pacientes do estudo GFEA-05 foram estratificadas por status nodal (1-3,
4-10, e > 10 nódulos positivos).
†
Razão de Risco: CMF: CEF-120 no MA-5, FEC-50: FEC-100 no GEA-05.
As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e Sobrevida Global do Estudo MA-51,2
são mostradas nas
Figuras 1 e 2 e as do Estudo GFEA-053
são apresentadas nas Figuras 3 e 4.
Figura 1. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo MA-5
epirrubicina - CTN 068103-999 - 10 anos FU -
Sobrevida Livre de Recidiva - Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
Figura 2. Sobrevida Global no Estudo MA-5
epirrubicina - CTN 068103-999 - 10 anos FU
Sobrevida Global - Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
6
Figura 3. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo GFEA-05
epirrubicina - GFEA-05 - 10 anos FU
Figura 4. Sobrevida Global no Estudo GFEA-05
Vide Tabela 2 para estatísticas das análises de 5 e 10 anos.
FUNÇÃO CARDÍACA: em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com tumores sólidos em
estágios avançados, a probabilidade de desenvolvimento de Falência Cardíaca Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das
doses cumulativas da epirrubicina (Figura 5). O risco estimado das pacientes tratadas com epirrubicina desenvolverem ICC
clinicamente evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m2
, 1,6% com 700 mg/m2
, e 3,3% com 900 mg/m2
No tratamento adjuvante do câncer de mama, a dose cumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m2
. O
risco de desenvolvimento de ICC na ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentou gradualmente após uma dose
cumulativa de 900 mg/m2
de epirrubicina5
Figura 5. Risco de ICC em 9144 pacientes tratadas com epirrubicina
7
Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer de mama metastático ou precoce tratadas com epirrubicina,
o risco relatado de ICC foi comparável ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000 pacientes4
LEUCEMIA SECUNDÁRIA: uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante com epirrubicina nos estudos
clínicos controlados como um componente de esquemas poli-quimioterápicos para câncer de mama precoce, demonstrou um
risco cumulativo de leucemia mieloide aguda secundária ou síndrome mielodisplásica (LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC
95% aproximado, 0,14-0,40) em 3 anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28-0,65) em 5 anos e 0,55% (IC 95% aproximado,
0,33-0,78) em 8 anos. O risco de desenvolvimento de LMA/SMD aumentou com o aumento das doses cumulativas de
epirrubicina conforme mostra a Figura 6.
Figura 6. Risco de LMA/SMD em 7110 Pacientes Tratadas com epirrubicina
As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de epirrubicina por ciclo, e por acúmulo de dose. Por exemplo, no estudo
MA-5, em pacientes que receberam doses intensivas de epirrubicina (120 mg/m2
), a incidência de LMA/SMD foi de 1,1% em
5 anos sem casos adicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos 6-10) do período de acompanhamento. A
probabilidade cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou ser particularmente aumentada em pacientes que
receberam mais do que a dose cumulativa máxima recomendada de epirrubicina (720 mg/m2
) ou ciclofosfamida (6.300
mg/m2
), conforme demonstrado na Tabela 3.
Tabela 3. Probabilidade cumulativa de LMA/SMD em relação às doses cumulativas de epirrubicina e ciclofosfamida
Anos a
partir do
Início do
Tratamento
Probabilidade Cumulativa de Desenvolvimento de LMA/SMD
% (IC 95%)
Dose Cumulativa de ciclofosfamida
≥ 6.300 mg/m2
> 6.300 mg/m2
Dose Cumulativa de
≤ 720 mg/m2
n=4760
> 720 mg/m2
n=111
n=890
n=261
3 0,12 (0,01-0,22) 0,00 (0,00-0,00) 0,12 (0,00-0,37) 4,37 (1,69-7,05)
5 0,25 (0,08-0,42) 2,38 (0,00-6,99) 0,31 (0,00-0,75) 4,97 (2,06-7,87)
8 0,37 (0,13-0,61) 2,38 (0,00-6,99) 0,31 (0,00-0,75) 4,97 (2,06-7,87)
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Referências Bibliográficas
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Praga C, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity and its relevance in cancer treatment. In Nimmo WS & AL: Clinical
Measurement in Drug Evaluation. Wolfe, Publishing Ltd, London, 1991, 131-142.
O cloridrato de epirrubicina é apresentado na forma de solução injetável pronta para uso e pode ser administrada por via
intravenosa ou intravesical.
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS: A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se saiba que as
antraciclinas possam interferir em várias funções bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, o mecanismo preciso das
propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da epirrubicina ainda não foi completamente elucidado. Estudos de cultura de
células demonstraram penetração celular rápida, com localização do fármaco principalmente no núcleo. Em nível molecular, a
epirrubicina forma um complexo com o DNA por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com
conseqüente inibição da síntese dos ácidos nucleicos (DNA e RNA) e da síntese protéica. Além disso, essa intercalação pode
desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II, originando distúrbios importantes na estrutura terciária do DNA e
resultando em atividade citocidal. A epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a separação
enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição. A epirrubicina também está envolvida nas reações
de oxidação/redução com a produção de radicais livres altamente reativos e altamente tóxicos. A atividade antiproliferativa e
citotóxica da epirrubicina pode resultar em qualquer dos mecanismos mencionados e ainda podem existir outros. In vitro, a
epirrubicina é citotóxica para uma variedade de linhagens de células murinas e humanas estabelecidas e de culturas primárias
de tumores humanos. In vivo, a epirrubicina também é ativa contra uma variedade de tumores murinos e xenoenxertos
humanos em camundongos atímicos, incluindo tumores de mama.
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS: 1) Absorção: a epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez
que o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foi demonstrado que a
administração intravesical é factível; a passagem da epirrubicina para a circulação sistêmica por essa via de administração é
mínima. A farmacocinética de epirrubicina é linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/m2
e o clearance plasmático
não é afetado pela duração da infusão ou pelo esquema de administração. 2) Distribuição: após a administração IV, a
epirrubicina é rápida e amplamente distribuída nos compartimentos extravasculares, conforme indicado pela meia-vida de
distribuição muito rápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto, apesar do seu amplo
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volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades detectáveis. A taxa de ligação
da epirrubicina às proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de 77% e não é afetada pela concentração
do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemácias; as concentrações no sangue total são aproximadamente
duas vezes as encontradas no plasma. 3) Metabolismo: a epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado, além de
ser metabolizada por outros órgãos e células, incluindo as hemácias. Foram identificadas quatro vias metabólicas principais:
(1) redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol; (2) conjugação tanto do fármaco
inalterado como do epirrubicinol com ácido glicurônico; (3) perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico
com a formação das agliconas doxorrubicina e doxorrubicinol; e (4) perda da porção açúcar amino por meio de um processo
redox com a formação da aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol.
O epirrubicinol apresenta um décimo da atividade citotóxica in vitro da epirrubicina. Como os níveis plasmáticos do
epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é improvável que eles atinjam concentrações in vivo suficientes para
citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade significativa foi relatada para os outros metabólitos. Do ponto de vista
metabólico, a 4’-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina e pode ser responsável por sua toxicidade
reduzida. 4) Excreção: em pacientes com funções hepática e renal normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina após a
administração IV de 60-150 mg/m2
seguem um padrão decrescente triexponencial, com uma fase terminal lenta (t1/2 γ) de 30-
40 horas. Essas doses estão dentro dos limites de linearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol é
semelhante à da epirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min. A epirrubicina e seus principais
metabólitos são eliminados por meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção urinária. Os dados de balanço de
massa de 1 paciente encontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes dados são
consistentes com os de 3 pacientes com obstrução extrahepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente 35% e 20% da
dose administrada foram recuperados na forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos na bile e na urina,
respectivamente, em 4 dias após o tratamento.
FARMACOCINÉTICA EM POPULAÇÕES ESPECIAIS: 1) Insuficiência Hepática: a epirrubicina é eliminada tanto por
metabolismo hepático como por excreção biliar e o clearance é reduzido em pacientes com disfunção hepática. Em um estudo
do efeito da disfunção hepática, as pacientes com tumores sólidos foram classificadas em 3 grupos. Pacientes do Grupo 1
(n=22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior da normalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina
normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 90 mg/m2
. As pacientes do Grupo 2 apresentaram
alterações nos níveis séricos tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas
com uma dose de epirrubicina de 25 mg/m2
(n=8). Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com valores
séricos normais de AST e bilirrubina, que receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 120 mg/m2
. A mediana do clearance
plasmático da epirrubicina foi diminuída em comparação com a de pacientes com função hepática normal em cerca de 30%
para pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com insuficiência hepática mais grave não foram
avaliadas (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar). 2) Insuficiência Renal: não foram
observadas alterações significativas na farmacocinética da epirrubicina ou de seu principal metabólito, epirrubicinol, em
pacientes com creatinina sérica < 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do clearance plasmático em quatro pacientes
com creatinina sérica ≥ 5 mg/dL (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar). Pacientes
submetidas à diálise não foram estudadas.
DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS: A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais.
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O cloridrato de epirrubicina é contraindicada a pacientes que apresentam hipersensibilidade à epirrubicina ou a qualquer outro
componente da fórmula, outras antraciclinas ou antracenedionas. O cloridrato de epirrubicina também é contraindicado nas
seguintes situações: 1) Uso intravenoso: mielossupressão persistente, insuficiência hepática grave, miocardiopatia, infarto do
miocárdio recente, arritmias severas, tratamentos prévios com doses cumulativas máximas de epirrubicina e/ou outras
antraciclinas e antracenedionas (vide item 5. Advertências e Precauções). 2) Uso intravesical: infecções no trato urinário,
inflamação da bexiga, hematúria.
GERAIS: cloridrato de epirrubicina deve ser administrado apenas sob supervisão de médicos especialistas com experiência em
terapia citotóxica. Os pacientes devem recuperar-se das toxicidades agudas (como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e
infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes de iniciar o tratamento com epirrubicina. Embora o
tratamento com altas doses de epirrubicina (por exemplo, ≥ 90 mg/m2
a cada 3 a 4 semanas) cause efeitos adversos semelhantes
àqueles vistos com doses padrão (< 90 mg/m2
a cada 3 a 4 semanas), a gravidade da neutropenia e da estomatite / mucosite
pode ser maior. O tratamento com altas doses de epirrubicina requer atenção especial para possíveis complicações clínicas
devido a mielossupressão profunda.
Função Cardíaca: o risco de cardiotoxicidade no tratamento das antraciclinas pode ser manifestado por eventos precoce
(agudo) e tardio. 1) Eventos precoces: cardiotoxicidade precoce de cloridrato de epirrubicina consiste principalmente em
taquicardia sinusal e/ou anormalidades no eletrocardiograma (ECG) como alterações na onda ST-T não específica. Também
foram relatadas taquiarritmias, incluindo contração prematura ventricular, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como
bloqueio atrioventricular e bundle-branch. Esses efeitos geralmente não predizem subseqüente desenvolvimento de
cardiotoxicidade tardia; são raramente de importância clínica e não são geralmente considerados na descontinuação do
tratamento com o cloridrato de epirrubicina. 2) Eventos tardios: cardiotoxicidade tardia, geralmente desenvolve-se no final do
tratamento com cloridrato de epirrubicina ou 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos tardios (muitos meses ou
anos após o término do tratamento) também foram relatados. Cardiomiopatia tardia manifesta-se pela redução da ejeção da
fração ventricular esquerda (LVEF) e/ou sinais e sintomas de ICC como dispnéia, edema pulmonar, edema dependente,
cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural, e ritmo de galope. Risco de vida por ICC é a forma mais grave
de cardiomiopatia induzida por antraciclinas e representa a toxicidade dose limitante cumulativa do fármaco. O risco de
desenvolvimento de ICC aumenta rapidamente com o aumento da dose cumulativa total em excesso de 900 mg/m2
de
epirrubicina; esta dose só deve ser excedida com extrema cautela (vide item 3. Características Farmacológicas). A função
cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve ser monitorada durante a terapia para minimizar o risco de ocorrência de
insuficiência cardíaca. O risco pode ser diminuído através do monitoramento regular da LVEF durante o tratamento, com a
interrupção imediata de epirrubicina no primeiro sinal de insuficiência. O método quantitativo apropriado para a avaliação
repetida da função cardíaca (avaliação da LVEF) inclui angiografia com radionucleotídeo (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
A avaliação cardiológica com ECG, uma varredura MUGA ou um ECO é recomendável, principalmente em pacientes com
fatores de risco para cardiotoxicidade aumentado. Determinações repetidas por MUGA ou ECO de LVEF deve ser realizado,
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particularmente com mais altas, doses cumulativas de antraciclina. A técnica utilizada para a avaliação deve ser consistente ao
longo do acompanhamento.
Dado o risco de cardiomiopatia, uma dose cumulativa de 900 mg/m2
de cloridrato de epirrubicina deve ser excedida apenas
com extrema cautela.
Os fatores de risco para cardiotoxicidade incluem doença cardiovascular (do coração e dos vasos sanguíneos) ativa ou latente,
radioterapia prévia ou concomitante da área mediastinal/pericárdica (no centro do tórax e ao redor do coração), terapia prévia
com outras antraciclinas ou antracenedionas, e uso concomitante com outras drogas que podem diminuir a contratibilidade
cardíaca ou drogas cardiotóxicas (por ex.: trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo cloridrato de epirrubicina, não devem ser
administradas em combinação com outros agentes cardiotóxicos sem monitoramento cuidadoso da função cardíaca (vide item
6. Interações Medicamentosas).
Pacientes recebendo antraciclinas após interromperem o tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles
com longa meia-vida, como o trastuzumabe, podem também aumentar o risco de desenvolvimento de cardiotoxicidade. A
meia-vida relatada do trastuzumabe é de aproximadamente 28 - 38 dias e pode persistir na circulação por até 27 semanas. Por
isso, quando possível, os médicos devem evitar a terapia baseada em antraciclinas por até 27 semanas após interromperem o
tratamento com trastuzumabe. Em caso de utilização de antraciclinas antes deste período, recomenda-se um cuidadoso
monitoramento da função cardíaca.
O monitoramento da função cardíaca deve ser particularmente rigoroso em pacientes recebendo altas doses cumulativas e
naqueles com fatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com epirrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas
se fatores de risco cardíacos estão presentes ou não.
É provável que a toxicidade do cloridrato de epirrubicina e outras antraciclinas ou antracenedionas é aditiva.
Toxicidade Hematológica: à exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a epirrubicina pode produzir
mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com cloridrato de epirrubicina,
incluindo contagem dos glóbulos brancos diferenciados. Leucopenia reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia
(neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da epirrubicina, constituindo a toxicidade aguda
limitante da dose mais comum desse medicamento. A leucopenia e a neutropenia são, geralmente, mais graves com esquemas
de altas doses, alcançando um nadir, na maioria dos casos, entre o 10º e 14º dia após a administração do fármaco. Esses efeitos
são, usualmente, transitórios, com a normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21º
dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As conseqüências clínicas mais graves da mielossupressão incluem
febre, infecção, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.
Leucemia secundária: leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com
antraciclinas, incluindo o cloridrato de epirrubicina. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são
administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os pacientes são pré-tratados
intensivamente com fármacos citotóxicos ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um
período de latência de 1 a 3 anos (vide item 3. Características Farmacológicas).
Gastrintestinal: a epirrubicina é emetogênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o
fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento
adverso até a terceira semana de terapia.
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Função Hepática: a principal via de eliminação do cloridrato de epirrubicina é o sistema hepatobiliar. Os níveis de bilirrubina
sérica total e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e durante o tratamento com cloridrato de
epirrubicina. Pacientes com bilirrubina ou TGO elevado podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento
da toxicidade geral. Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas e item
8. Posologia e Modo de Usar). Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber cloridrato de epirrubicina (vide
item 4. Contraindicações).
Função Renal: a creatinina sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose é necessário em pacientes com
creatinina sérica > 5 mg/dL (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Efeitos no Local de Infusão: fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões
repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco de flebite/
tromboflebite no local de infusão (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Extravasamento: o extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode produzir dor local, lesões teciduais
graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração
intravenosa de cloridrato de epirrubicina, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.
Outros: assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia
pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de epirrubicina. 1) Síndrome da Lise Tumoral:
a epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células
neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e
creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido e controlado
adequadamente. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar
as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral. 2) Efeitos Imunossupressores/ Aumento da Suscetibilidade a
Infecções: a administração de vacina “vivas” ou vacina “vivas-atenuadas” em pacientes imunocomprometidos por agentes
quimioterápicos incluindo cloridrato de epirrubicina, pode resultar em infecções sérias ou fatais. A vacinação com uma vacina
“viva” deve ser evitada em pacientes recebendo cloridrato de epirrubicina. Vacinas “mortas” ou “inativadas” podem ser
administradas, contudo, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída. Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias
de Administração - Via Intravesical: a administração de cloridrato de epirrubicina pode produzir sintomas de cistite química
(por ex., disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da
bexiga. É necessária atenção especial para problemas de cateterização (por ex., obstrução uretral devido a tumores intravesicais
de grande volume).
Fertilidade, gravidez e lactação: vide item 3. Características Farmacológicas. 1) Prejuízo na Fertilidade: o cloridrato de
epirrubicina pode induzir dano cromossômico em espermatozóides humanos. Homens submetidos a tratamento com cloridrato
de epirrubicina devem utilizar métodos contraceptivos efetivos. O cloridrato de epirrubicina pode causar amenorréia ou
menopausa prematura em mulheres prémenopáusicas. 2) Uso durante a Gravidez: mulheres em idade fértil devem ser
aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento e devem utilizar métodos contraceptivos eficazes.
Dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal quando administrada a mulheres grávidas.
Se a epirrubicina for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando esse fármaco, ela deve
ser comunicada quanto aos danos potenciais para o feto. Não há estudos em mulheres grávidas, portanto a cloridrato de
epirrubicina deve ser utilizada durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o
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feto. 3) Uso durante a Lactação: não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos,
incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade de reações adversas sérias em lactentes
pela epirrubicina, as mães devem interromper o aleitamento antes de receber esse fármaco.
O cloridrato de epirrubicina é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas: o efeito de cloridrato de epirrubicina na habilidade de dirigir e operar
O cloridrato de epirrubicina é utilizado, principalmente, em combinação com outros fármacos citotóxicos. Toxicidade aditiva
pode ocorrer especialmente em relação a efeitos medulares/ hematológicos e gastrintestinais (vide item 5. Advertências e
Precauções). O uso de cloridrato de epirrubicina em combinação quimioterápica com outros fármacos potencialmente
cardiotóxicos, assim como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio),
requer a monitoração da função cardíaca durante o tratamento. A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado.
Qualquer medicamento concomitante que possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo ou a
farmacocinética da epirrubicina e, como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade (vide item 5. Advertências e Precauções). A
cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC) da epirrubicina em 50% e seu uso deve ser interrompido durante o tratamento
com cloridrato de epirrubicina. Quando administrado antes da epirrubicina, o paclitaxel pode causar aumento das
concentrações plasmáticas da epirrubicina inalterada e de seus metabólitos, sendo que seus metabólitos não são tóxicos nem
ativos. A administração concomitante do paclitaxel ou do docetaxel não alterou a farmacocinética da epirrubicina quando esta
foi administrada antes do taxano.
O cloridrato de epirrubicina deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC) e pode ser utilizado por 24 meses a partir da
data de fabricação. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança
no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características do produto: solução vermelha límpida.
O cloridrato de epirrubicina é um fármaco citotóxico normalmente administrado por via intravenosa. No entanto, a
administração intravesical mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na profilaxia de
BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
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recidiva de tumor após ressecção transuretral (vide item 5. Advertências e Precauções). O cloridrato de epirrubicina não é ativo
quando administrado por via oral e não deve ser injetado por via intramuscular ou intratecal.
ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA (IV)
Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície corpórea (mg/m2
). A dose total de cloridrato de epirrubicina
por ciclo a ser administrada pode variar de acordo com o uso, dentro de um esquema de tratamento específico (por exemplo,
administrada como agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica
(por exemplo, no tratamento de câncer de pulmão, a epirrubicina também é utilizada em doses mais altas que as
convencionais). A epirrubicina deve ser administrada através de cateter de infusão intravenosa correndo livremente (solução
fisiológica 0,9% ou solução de glicose 5%). Para minimizar o risco de trombose ou extravasamento perivenoso, os períodos de
infusão usuais variam entre 3 e 20 minutos dependendo da dose e volume da solução de infusão. Não se recomenda uma
injeção direta devido ao risco de extravasamento, o qual pode ocorrer mesmo na presença de retorno adequado de sangue
mediante aspiração com a agulha (vide item 5. Advertências e Precauções).
Regime de Dose Inicial Padrão: como agente único a dose inicial padrão recomendada de cloridrato de epirrubicina, em
adultos, por ciclo é 60 a 120 mg/m2
da área de superfície corpórea. A dose inicial padrão recomendada de cloridrato de
epirrubicina quando usada como componente da terapia adjuvante em pacientes com câncer de mama nódulo-axilar positivo é
100 a 120 mg/m2
. A dose total inicial padrão por ciclo deve ser administrada como dose única ou dividida em 2 a 3 dias
sucessivos. Sob condições de cura normal da toxicidade fármaco-induzida (particularmente depressão da medula óssea e
estomatite), cada tratamento do ciclo pode ser repetido a cada 3 a 4 semanas. Se cloridrato de epirrubicina for utilizado em
combinação com outros medicamentos citotóxicos com toxicidade potencialmente somatória, a dose recomendada por ciclo
deve ser reduzida adequadamente.
Regime de Altas Doses Iniciais: elevadas doses de cloridrato de epirrubicina podem ser utilizadas no tratamento do câncer de
mama e de pulmão. Como agente único a dose recomendada por ciclo em adultos é de até 135 mg/m2
e deve ser administrada
no primeiro dia ou em doses divididas nos dias 1, 2, 3, a cada 3 a 4 semanas. Na terapia combinada, a dose máxima
recomendada de início é de até 120 mg/m2
e deve ser administrada no primeiro dia, a cada 3 ou 4 semanas.
Modificação da Dose: 1) Disfunção Renal: embora nenhuma recomendação específica de dosagem possa ser feita baseada nos
dados limitados disponíveis de pacientes com insuficiência renal, doses iniciais mais baixas devem ser consideradas em
pacientes com insuficiência renal grave (creatinina sérica > 5 mg/dL). 2) Disfunção Hepática: como a principal via de
eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a dose deve ser reduzida em pacientes com função hepática comprometida
para evitar aumento da toxicidade geral. Normalmente, as diretrizes utilizadas para redução da dose na função hepática
comprometida são baseadas nos níveis de bilirrubina sérica e da TGO conforme segue:
Bilirrubina entre 1,2 a 3 mg/dL ou TGO 2 a 4 vezes o limite superior da
normalidade:
metade da dose inicial recomendada
Bilirrubina > 3 mg/dL ou TGO > 4 vezes o limite superior da
um quarto da dose inicial recomendada
Outras Populações Especiais: doses iniciais baixas ou longos intervalos entre os ciclos devem ser considerados para pacientes
intensamente pré-tratados ou para pacientes com infiltração neoplásica da medula óssea (vide item 5. Advertências e
Precauções). O regime e dose inicial padrão é utilizado para pacientes idosos.
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ADMINISTRAÇÃO INTRAVESICAL
O cloridrato de epirrubicina deve ser instilado usando um cateter e o instilado deve ser retido na bexiga por 1 hora. Durante a
instilação, o paciente deve ser rotacionado para garantir contato mais amplo possível da solução com a mucosa vesical da
pelve. Para evitar diluição indevida pela urina, o paciente deve ser orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas 12 horas
antes da instilação. O paciente deve ser instruído a urinar no final da instilação. A administração intravesical não é apropriada
para o tratamento de tumores invasivos que tenham penetrado na camada muscular da parede da bexiga. Desprezar o restante
da solução não utilizada.
Carcinoma Superficial da Bexiga: 1) Instilação Única: é recomendada uma instilação única de 80 a 100 mg imediatamente
após a ressecção transuretral (RTU). 2) Ciclo de 4 a 8 Semanas Seguida por Instilação Mensal: recomendam-se instilações
semanais de 50 mg (em 25-50 mL de solução salina) por 8 semanas após a RTU, iniciando-se 2 a 7 dias após a RTU. No caso
de toxicidade local (cistite química), é aconselhável redução da dose para 30 mg. Os pacientes podem receber administrações
semanais de 50 mg por 4 semanas, seguidas de instilações mensais por 11 meses na mesma dose.
INCOMPATIBILIDADES
O cloridrato de epirrubicina não deve ser misturado com outros fármacos. O contato com qualquer outra solução de pH
alcalino deve ser evitado, pois isso resultará em hidrólise da epirrubicina. O cloridrato de epirrubicina não deve ser misturado
com heparina devido à incompatibilidade química que pode resultar em precipitação quando os fármacos estão em determinada
proporção. O cloridrato de epirrubicina pode ser utilizado em associação com outros agentes antitumorais, mas não se
recomenda que seja misturado com outros fármacos na mesma seringa (vide item 6. Interações Medicamentosas).
MEDIDAS DE PROTEÇÃO
As seguintes recomendações de proteção devem ser seguidas devido à natureza tóxica dessa substância: o pessoal deve ser
treinado quanto às boas práticas para manipulação; as profissionais grávidas não devem trabalhar com esse medicamento; o
pessoal que manipula cloridrato de epirrubicina deve utilizar vestuário de proteção: óculos, avental, luvas e máscaras
descartáveis; todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza, incluindo as luvas, devem ser colocados
em sacos de lixo descartáveis, de alto risco, para incineração em temperatura elevada. Derramamento ou vazamento deve ser
tratado com solução de hipoclorito de sódio diluída (solução a 1%), de preferência por imersão e depois com água; todos os
materiais de limpeza devem ser descartados conforme indicado anteriormente; o contato acidental com a pele deve ser tratado
imediatamente com lavagem abundante com água e sabão, ou solução de bicarbonato de sódio, mas não se deve esfregar a pele
com escovas. Nestes casos, devem-se procurar cuidados médicos; em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha
levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por, pelo menos, 15 minutos.
Procure, então, avaliação médica; sempre lave as mãos após a remoção das luvas.
DOSE OMITIDA
Como cloridrato de epirrubicina é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo
médico que acompanha o caso. Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, ele
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deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a
eficácia do tratamento.
Estudos Clínicos: foram feitos muitos estudos clínicos com cloridrato de epirrubicina, administrado convencionalmente e em
altas doses em diferentes indicações. Estão listadas a seguir reações adversas sérias relatadas durante os estudos: Infecções e
infestações: infecções; Neoplasma benigno e maligno: leucemia linfocítica e mielogênica agudas; Sanguíneo e linfático:
anemia, trombocitopenia, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia; Metabólico e nutricional: anorexia; Oculares:
conjuntivite/queratite; Cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia ventricular, bloqueio AV, bloqueio de ramo,
bradicardia; Vasculares: ondas de calor, tromboembolismo; Gastrintestinais: náusea/vômito, mucosite/estomatite, diarréia;
Pele e tecido subcutâneo: alopecia, toxicidade local, rash/coceira, alterações na pele; Reprodutivo e mamário: amenorréia;
Geral e condições no local da administração: mal estar/astenia, febre; Laboratoriais: reduções assintomáticas na fração da
ejeção ventricular, alteração no nível da transaminase.
Experiência Pós-Comercialização: Infecções e infestações: sepse, pneumonia; Imunológico: anafilaxia; Metabólico e
nutricional: desidratação, hiperuricemia; Vasculares: choque, hemorragia, embolismo arterial, tromboflebite, flebite;
Distúrbios respiratórios, toráxicos e do mediastino: embolia pulmonar. Gastrintestinais: erosões, ulcerações, sensação de dor
ou queimação, hemorragia, hiperpigmentação da mucosa oral; Pele e tecido subcutâneo: eritema, rubor, hiperpigmentação da
pele e unhas, fotossensibilidade, hipersensibilidade da pele irradiada (radiation-recall reaction), urticária; Renais e urinários:
coloração avermelhada na urina por 1 a 2 dias após a administração; Geral e condições no local da administração: febre,
calafrios; Injúria envenenamento e complicações dos procedimentos: cistite química (após administração intravesical).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível
em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.