Bula do Cloridrato de Memantina produzido pelo laboratorio Actavis Farmaceutica Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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Cloridrato de
Memantina
Actavis Farmacêutica Ltda.
Comprimidos revestidos
10 mg
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I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
cloridrato de memantina
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÃO
cloridrato de memantina 10 mg comprimidos revestidos: Embalagens comerciais com 30 ou 60 comprimidos revestidos de 10
mg de cloridrato de memantina.
USO ADULTO
ADMINISTRAÇÃO
VIA ORAL
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de cloridrato de memantina 10 mg contém 10 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 8,31 mg
de memantina (base), a substância ativa desse medicamento.
Contêm também os excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio, lactose monoidratada, opadry II white.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Cloridrato de memantina é indicado para:
O tratamento da doença de Alzheimer moderada a grave.
ESTUDOS EM ANIMAIS
Em estudos de curto prazo em ratos a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, induziu vacuolização e necrose neuronal
(lesões de Olney) apenas quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e
outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos a longo
prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Foram observadas, inconsistentemente, alterações oculares em estudos de toxicidade repetida em roedores e cães, mas não em
macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com a memantina não revelaram alterações oculares.
Em roedores foram observados fosfolipídios nos macrófagos pulmonares devido à acumulação da memantina nos lisossomas. Este
efeito é reconhecido em outras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma relação possível entre esta
acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A
relevância clínica destes achados é desconhecida.
Nos estudos padronizados com a memantina não foi observada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em
estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas
tóxicas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto, com níveis
de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.
ESTUDOS EM HUMANOS
Num estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia em uma população de pacientes com doença de Alzheimer
moderada a grave (pontuação inicial no Mini Exame do Estado Mental (MMSE) compreendida entre 3 e 14) foi incluído um total de
252 pacientes ambulatoriais. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina em comparação com o placebo após 6 meses
(análise dos casos observados pela Impressão de Mudança Baseada na Entrevista com o Clínico (CIBIC-plus): p=0,025; Estudo
Cooperativo da Doença de Alzheimer – Atividades da Vida Diária (ADCS-ADLsev): p=0,003; Bateria de Comprometimento Grave
(SIB): p=0,002)1
.
Um estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada (pontuação
inicial no MMSE entre 10 e 22) incluiu 403 pacientes. Os pacientes tratados com memantina apresentaram um efeito
estatisticamente significativo melhor do que os pacientes que receberam placebo, em relação às medidas primárias: Escala de
Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) na semana 24 com base na última observação
levada adiante (LOCF)2
. Num outro estudo em monoterapia na doença de Alzheimer leve a moderada foi randomizado um total de
470 pacientes (pontuação inicial no MMSE de 11 a 23). Na análise primária definida prospectivamente não se observou significado
estatístico na medida de eficácia primária na semana 243
Uma meta-análise de dados de estudos com pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave (pontuação inicial no MMSE
abaixo de 20), que incluiu 6 estudos clínicos de fase III, placebo-controlados, de 6 meses de duração (incluiu estudos em
monoterapia e estudos nos quais os pacientes recebiam uma dose fixa de um inibidor da acetilcolinesterase) demonstrou a existência
de um efeito estatisticamente significativo a favor do tratamento com a memantina nos domínios cognitivo, global e funcional4
. Nos
casos em que os pacientes apresentavam uma piora simultânea nos três domínios, os resultados mostraram um benefício
estatisticamente significativo da memantina na prevenção desta piora uma vez que 2 vezes mais pacientes no grupo placebo
apresentaram piora nos três domínios do que no grupo da memantina (21% vs 11%, p<0,0001)5
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Referências bibliográficas
1) Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl
J Med 2003;348:1333-41.
2) Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM, Olin JT, McDonald S. Memantine treatment in mild to moderate
Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Aug;14(8):704-15.
3) Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: results of a randomised,
double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis. 2008 Feb;13(1):97-107.
4) Bengt Winblad; Roy W. Jones; Yvonne Wirth; Albrecht Stöfler; Hans Jörg Möbius, Memantine in Moderate to Severe
Alzheimer’s Disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24;20-27.
5) Wilkinson D. Andersen HF. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with
moderate to severe Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;24(2):138-45.
FARMACODINÂMICA
MECANISMO DE AÇÃO
Existem cada vez mais evidências de que disfunções na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA,
contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.
A memantina é um antagonista não-competitivo dos receptores NMDA, de afinidade moderada e dependente de voltagem. Modula
os efeitos dos níveis tônicos patologicamente elevados do glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.
FARMACOCINÉTICA
ABSORÇÃO
A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O tmax
situa-se entre 3 e 8 horas.
Não existem indicações de que os alimentos influenciem a absorção da memantina.
DISTRIBUIÇÃO
Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/mL (0,5 - 1
µmol) com grandes variações interindividuais. Quando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa
média líquido cefalorraquidiano (LCR)/Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 L/kg. Cerca de 45% da memantina
encontra-se ligada a proteínas plasmáticas.
BIOTRANSFORMAÇÃO
No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas à memantina circulantes estão presentes na forma do composto original.
Os metabólitos principais no ser humano são o N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica
de 4- e 6-hidroxi-memantina e o 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum destes metabólitos exibe atividade como antagonista do
receptor NMDA. Não foi detectado metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 in vitro.
Num estudo com
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C-memantina administrada por via oral, foi recuperada uma média de 84% da dose no intervalo de 20 dias, 99%
dos quais por excreção renal.
ELIMINAÇÃO
A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t½ terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal,
a depuração total (CLtot) tem o valor de 170 mL/min/1,73 m
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e parte da depuração renal total é efetuada por secreção tubular.
A passagem renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de
depuração renal da memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9 (ver ADVERTÊNCIAS). A
alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana,
ou pela ingestão de grande quantidade de tampões gástricos alcalinizantes.
LINEARIDADE
Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.
RELAÇÃO FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA
Para uma dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor ki
(ki
= constante de inibição) da
memantina, o qual é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.
O cloridrato de memantina é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos
excipientes.
USO DURANTE A GRAVIDEZ E A LACTAÇÃO
Categoria de risco B: Não existem dados clínicos sobre administração de memantina a grávidas. Estudos em animais indicam
potencialidade para a redução do crescimento intra-uterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis
humanos (ver RESULTADOS DE EFICÁCIA). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A memantina não deve ser
utilizada durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessária.
Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano porém, considerando-se a lipofilia da substância, é provável que esta
excreção ocorra. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA
OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.
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É recomendada precaução em pacientes com epilepsia, com antecedentes de episódios convulsivos ou com fatores pré-disponentes
para epilepsia.
A utilização concomitante de antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como a amantadina, cetamina ou o
dextrometorfano, deverá ser evitada. Estas substâncias atuam no mesmo sistema receptor que a memantina e, por essa razão, as
reações adversas principalmente relacionadas com o sistema nervoso central (SNC) poderão ser mais frequentes ou mais acentuadas
(ver também INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Alguns fatores que podem elevar o pH da urina (ver FARMACOCINÉTICA) demandarão um monitoramento cuidadoso do
paciente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana, ou a
tomada em grande quantidade de produtos gástricos tipo tampão, com efeito alcalinizante.
Além disso, o pH da urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infecções graves das vias urinárias
provocadas por bactérias Proteus.
Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os pacientes com infarto do miocárdio recente, comprometimento
cardíaco congestivo descompensado (NYHA III-IV) ou com hipertensão não controlada.
Consequentemente, os dados disponíveis são limitados e os pacientes nestas condições devem ser supervisionados cuidadosamente.
O cloridrato de memantina 10 mg contém LACTOSE.
EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUZIR E UTILIZAR MÁQUINAS
A doença de Alzheimer moderada a grave geralmente provoca perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os
pacientes ambulatoriais devem ser avisados para terem cuidados especiais, pois o cloridrato de memantina tem uma influência
pequena ou moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
DURANTE O TRATAMENTO, O PACIENTE PRECISA TER ESPECAL ATENÇÃO AO DIRIGIR CARROS OU
OPERAR MÁQUINAS, POIS A SUA HABILIDADE E ATENÇÃO PODEM ESTAR PREJUDICADAS.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO.
INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS E FARMACOCINÉTICAS
Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações:
• O modo de ação sugere que os efeitos da L-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplificados
pelo tratamento concomitante com antagonistas NMDA, como a memantina. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser
reduzidos. A administração concomitante de memantina e dos agentes antiespasmódicos, dantroleno ou baclofeno, pode alterar os
efeitos destes medicamentos, podendo ser necessário um ajuste da dose.
• A utilização concomitante da memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas
substâncias são, quimicamente, antagonistas NMDA. A mesma recomendação poderá aplicar-se para a cetamina e o
dextrometorfano (ver também ADVERTÊNCIAS). Existe um relato de caso clínico publicado sobre um possível risco da
combinação da memantina com a fenitoína.
• Outras substâncias ativas como cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema
de transporte renal de cátions que a amantadina, também poderão interagir com a memantina levando a um risco potencial de
aumento dos seus níveis séricos.
• É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT) quando esta, ou qualquer combinação contendo
hidroclorotiazida, é administrada concomitantemente com a memantina.
• Na experiência pós-comercialização foram notificados casos isolados de aumento da Relação Normalizada Internacional (RNI) em
pacientes tratados concomitantemente com varfarina. Embora não tenha sido comprovada a existência de uma relação causal,
aconselha-se uma monitorização rigorosa do tempo de protrombina ou da INR em pacientes que estejam em uso simultâneo de
anticoagulantes orais.
Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação
relevante à substância ativa da memantina com gliburida/metformina ou com donepezila.
Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética
da galantamina.
A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavina contendo monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação
in vitro.
INTERAÇÃO DO CLORIDRATO DE MEMANTINA COM O ÁLCOOL
Nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética é esperada entre o cloridrato de memantina e o álcool. Entretanto, assim
como os outros medicamentos que agem no Sistema Nervoso Central, a combinação com álcool não é recomendada.
Guardar o cloridrato de memantina em temperatura ambiente (entre 15º C - 30ºC).
Proteger da umidade.
O prazo de validade do cloridrato de memantina 10 mg é de 24 meses e encontra-se gravado na embalagem externa. Em caso de
vencimento, inutilizar o produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na sua embalagem
original.
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ASPECTO FÍSICO DO CLORIDRATO DE MEMANTINA
Cloridrato de memantina comprimidos revestidos 10 mg: oblongo, biconvexo, branco com “MT10” em uma das faces e logo da
empresa na outra face.
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
INSTRUÇÕES DE USO
O cloridrato de memantina deve ser administrado por via oral, preferencialmente com água. Para obter o maior benefício do seu
medicamento, deve tomá-lo todos os dias, à mesma hora do dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos não devem ser mastigados.
O comprimido de cloridrato de memantina 10 mg pode ser partido.
O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de
Alzheimer. A terapêutica só deve ser iniciada se estiver disponível um cuidador para monitorizar regularmente a tomada do
medicamento pelo paciente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as diretrizes atuais.
A tolerância e a dosagem da memantina devem ser reavaliadas regularmente. Inicialmente, avaliar após os 3 primeiros meses de
tratamento. Depois disso, os benefícios clínicos e a tolerância do paciente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente de
acordo com as diretrizes clínicas atuais. O tratamento deve ser continuado enquanto o benefício terapêutico for favorável e o
paciente mantiver a tolerância à memantina. A descontinuação do tratamento com a memantina deve ser considerada quando o
paciente não mais apresentar evidências do benefício terapêutico ou não tolerar o tratamento.
POSOLOGIA
Titulação da dose
A dose máxima diária é de 20 mg/dia. Para minimizar o risco de efeitos adversos indesejáveis, a dose de manutenção é atingida
através de uma titulação de dose. A dose inicial recomendada é de 5 mg/dia, que deverá ser aumentada em 5 mg por semana nas 3
semanas subsequentes, seguindo o esquema abaixo:
O tratamento deve ser iniciado com 5 mg diários (meio comprimido) durante a primeira semana. Na segunda semana, 10 mg por dia
(meio comprimido, duas vezes por dia) e na terceira semana é recomendada a dose de 15 mg por dia (um comprimido de manhã e
meio comprimido à tarde). A partir da quarta semana, o tratamento pode ser continuado com a dose de manutenção recomendada de
20 mg por dia (um comprimido, duas vezes por dia).
DOSE DE MANUTENÇÃO
A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.
IDOSOS
Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para pacientes de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia, tal como descrito
anteriormente.
CRIANÇAS E ADOLESCENTES (< 18 ANOS)
Não é recomendada a utilização do cloridrato de memantina em crianças e adolescentes com menos de 18 anos devido à
inexistência de dados de segurança e eficácia nesta população.
ESTE MEDICAMENTO NÃO É RECOMENDADO PARA CRIANÇAS.
COMPROMETIMENTO RENAL
Em pacientes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina 50-80 mL/min) não é necessário ajuste de dose. Em
pacientes com comprometimento renal moderado (depuração da creatinina de 30-49 mL/min) a dose diária deverá ser 10 mg por dia.
Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose poderá ser aumentada até 20 mg/dia de acordo com o esquema de
titulação padrão. Em pacientes com comprometimento renal grave (depuração da creatinina 5-29 mL/min) a dose diária deverá ser
de 10 mg por dia.
COMPROMETIMENTO HEPÁTICO
Em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado (Child-Pugh A e Child-Pugh B) não há necessidade de ajuste de
dose. Não estão disponíveis dados de utilização da memantina em pacientes com comprometimento hepático grave. A administração
do cloridrato de memantina não é recomendada a pacientes com comprometimento hepático grave.
Nos estudos clínicos sobre demência leve a grave, envolvendo 1784 pacientes tratados com cloridrato de memantina e 1595
pacientes tratados com placebo, os índices globais de incidência de reações adversas com cloridrato de memantina não foram
diferentes dos do tratamento com placebo; as reações adversas foram normalmente de intensidade leve a moderada.
As reações adversas mais frequentes e que registraram uma maior incidência no grupo do cloridrato de memantina do que no grupo
placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respectivamente), cefaleias (5,2% vs 3,9%), constipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4%
vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).
A tabela seguinte lista todas as reações adversas registradas durante os estudos clínicos com cloridrato de memantina e desde que foi
introduzido no mercado. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de
frequência.
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As reações adversas são classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos, usando a seguinte convenção: muito comum
(>1/10), comum (>1/100 a <1/10), incomum (>1/1000 e <1/100), raro (>1/10000 e <1/1000), muito raro (<1/10000), desconhecido
(não pode ser estimado com os dados atuais).
Infecções e infestações Incomum Infecções fúngicas
Distúrbios do sistema imunológico Comum Hipersensibilidade ao medicamento
Distúrbios Psiquiátricos Comum Sonolência
Incomum Confusão/Alucinações1
Desconhecido Reações psicóticas2
Doenças do sistema nervoso Comum Tonturas/Distúrbios de equilíbrio
Incomum Alterações na marcha
Muito raros Convulsões
Distúrbios cardíacos Incomum Falência cardíaca
Vasculopatias Comum Hipertensão
Incomum Trombose venosa/Tromboembolia
Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinos
Comum Dispneia
Distúrbios hepatobiliares Comum Testes de função hepática elevados
Desconhecido Hepatite
Distúrbios gastrointestinais Comum Constipação
Incomum Vômitos
Desconhecido Pancreatite2
Distúrbios gerais e alterações no local
de administração
Comum Cefaleia
Incomum Fadiga
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As alucinações foram essencialmente observadas em pacientes com doença de Alzheimer grave.
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Casos isolados notificados no âmbito da experiência pós-comercialização.
A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, pensamentos suicidas e suicídio. Na fase de experiência pós-
comercialização estes efeitos foram notificados em pacientes tratados com o cloridrato de memantina.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.