Bula do Fluconal para o Profissional

FLUCONAL®

(fluconazol)

Libbs Farmacêutica Ltda.

Comprimido revestido

150 mg

FLUC v.8 - 1 -

fluconazol

APRESENTAÇÕES

Cápsula contendo 150 mg de fluconazol. Embalagem contendo1 cápsula.

VIA DE ADMINISTRAÇAO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém 150 mg de fluconazol.

Excipientes: estearato de magnésio, dióxido de silício, lactose.

Componentes da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, corante azul FD&C nº 1 e corante vermelho FD&C nº 3.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros testes laboratoriais sejam

conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados estiverem disponíveis, o tratamento anti-infeccioso deve ser ajustado

adequadamente.

Este medicamento está indicado para o tratamento das seguintes condições:

 Candidíase vaginal aguda e recorrente, e balanites por Candida, bem como profilaxia para reduzir a incidência

de candidíase vaginal recorrente (três ou mais episódios por ano).

 Dermatomicoses, incluindo Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium (onicomicoses) e

infecções por Candida.

 Candidíase Vaginal

O fluconazol (150 mg, dose única oral) é tão efetivo quanto o clotrimazol (200 mg, intravaginal, por três dias) para o

tratamento de candidíase vaginal, segundo estudo randomizado que envolveu 369 mulheres. Após 16 dias a taxa de cura

clínica foi de 99% e 97% e de cura microbiológica de 85% e 81%, respectivamente. Após 27 a 62 dias a taxa de cura

microbiológica também se manteve significantemente maior no grupo que usou o fluconazol (72% vs 62%).1

Em outro trabalho, a eficácia do fluconazol (150 mg, dose única oral) em comparação ao clotrimazol (500 mg,

intravaginal, dose única) também foi comprovada. Quarenta e três pacientes com candidíase vaginal foram avaliadas e

após 8 dias do tratamento houve erradicação completa da Candida albicans em 87% das que usaram fluconazol contra

75% das que usaram clotrimazol. A reavaliação após 32 dias demonstrou a manutenção da erradicação do fungo em 87%

e 60%, respectivamente. As pacientes tratadas com fluconazol apresentaram alívio mais rápido dos sintomas. 2

Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471 mulheres com a posologia de fluconazol e clotrimazol

igual a do trabalho anterior. Após sete dias do final do tratamento a taxa de cura foi de 82% com fluconazol e 76% com

clotrimazol. A reavaliação após 28 dias mostrou taxas de 75% e 72%, respectivamente.3

Um estudo envolvendo 229 mulheres observou uma taxa de cura micológica similar entre fluconazol (150 mg oral, dose

única), itraconazol (200 mg, dose única oral) e clotrimazol (creme vaginal a 1% ou supositório vaginal 500 mg). Estas

taxas foram de 83%, 96% e 95%, respectivamente.4

Em comparação ao cetoconazol (200 mg/dia, duas vezes ao dia, durante cinco dias) a dose única de fluconazol (150 mg)

por via oral mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego que envolveu 183 pacientes.5

Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança foi identificada na comparação entre fluconazol (150 mg via

oral, dose única) com miconazol (1200 mg intravaginal) em estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo

realizado em 99 pacientes com vaginite por Candida.6

Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o fluconazol 300 mg por três dias é significativamente

mais eficaz do que 150 mg pelo mesmo período.7

 Dermatomicoses

O fluconazol oral (150 mg, dose única) mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o clotrimazol tópico (creme a 1%, 2 vezes

ao dia por 2 a 4 semanas, ou 6, no caso de Tinea pedis) em infecções fúngicas superficiais (incluindo Tinea corporis,

Tinea cruris, Tinea pedis e candidíase cutânea) segundo estudo realizado com 391 pacientes. A taxa de cura foi de 85% e

82%, respectivamente para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e 72% para Tinea pedis e de 100% nos

dois grupos para candidíase cutânea. Após um mês da última dose, as taxas de cura mantidas foram de 75% no grupo

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com fluconazol e 80% no grupo com clotrimazol para Tinea corporis, 90% e 100% para Tinea cruris, 79% e 91% para

Tinea pedis e de 100% e 71% para candidíase cutânea.8

Em comparação com a griseofulvina (500 mg/dia por 4 a 6 semanas) o fluconazol (150 mg dose única diária, semanal)

mostrou eficácia similar para o tratamento de 230 pacientes com dermatomicoses. Após 6 semanas de tratamento de

pacientes com Tinea corporis e Tinea cruris, a taxa de cura foi de 74% nos usuários de fluconazol e 62% nos de

griseofulvina.9

Em um estudo randomizado, duplo-cego, 128 pacientes com tinea versicolor receberam fluconazol (300 mg, dose única

oral, 2 vezes com intervalo de 15 dias entre as doses) ou cetoconazol (400 mg, dose única oral, duas vezes com intervalo

de 15 dias entre as doses). A taxa de cura máxima foi de 90% e 88% para fluconazol e cetoconazol, respectivamente, e

foram alcançadas em 8 semanas após o início do tratamento.10

Referências Bibliográficas

1. Anonymous. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal clotrimazole in the

treatment of vaginal candidiasis. Br J Obstet Gynaecol (96): 226-232, 1989.

2. Adetoro OO. Comparative trial of a single oral dose of fluconazole (150mg) and a single intravaginal tablet

of clotrimazole (500mg) in the treatment of vaginal candidiasis. Curr Therapeut es (48): 275-281, 1990.

3. Van Heusden AM et al. A randomized, comparative study of a single dose of fluconazole versus a single

topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal candidosis among general practitioners and

gynaecologists. Eur J Obstet Gynecol eprod Biol (55): 123-127, 1994.

4. Woolley PD et al. Comparison of clotrimazole, fluconazole and itraconcazole in vaginal candidiasis. Br J

Clin Pract (49): 65–66, 1995.

5. Brammer W, Feczko JM. Single-dose oral fluconazole in the treatment of vaginal candidosis. Ann N

Acad Sci (544): 561-563, 1988.

6. van Heusden AM, Merkus HM, Corbeij RS, et al. Single-dose oral fluconazole versus single-dose topical

miconazole for the treatment of acute vulvovaginal candidosis. Acta Obstet Gynecol Scand.

1990; 69 (5): 417-22.

7. Sobel JD et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and sequential doses of

fluconazole. Am J Obstet Gynecol 185(2): 363-9, 2001.

8. Crevits B et al. Comparison of efficacy and safety of oral fluconazole and topical clotrimazole in the

treatment of tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, and cutaneous candidiasis. Curr Ther es Clin Exp

(59): 503-510, 1998.

9. Faergemann J et al. A multicentre (double-blind) comparative study to assess the safety and efficacy of

fluconazole and griseofulvin in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. Br J Dermatol (136): 575-

577, 1997.

10. Farshchian M et al. Fluconazole versus ketoconazole in the treatment of tinea versicolor. J Dermatolog

Treat (13): 73-76, 2002.

 Propriedades Farmacodinâmicas

O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor potente e específico da síntese

fúngica de esteroides.

O tempo médio para início do alívio dos sintomas após a administração de dose única oral de fluconazol 150 mg para o

tratamento da candidíase vaginal é de um dia. A variação do tempo para início do alívio dos sintomas é de 1 hora a 9

dias.

Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida que não C. albicans, as quais muitas vezes não

são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.

O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico P450.

 Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via intravenosa e oral. Após

administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima

de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de

alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 horas após a dose, com meia-vida de

eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-5

dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state).

A administração de uma dose de ataque (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose diária usual, atinge níveis

plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no segundo dia. O volume aparente de

distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).

O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e

escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no líquor

são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.

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Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme,

epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a

concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de

5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no extrato córneo no 7º dia

foi de 23,4 mcg/g e sete dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g.

A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em unhas

saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda era detectável em amostras de unhas seis meses após

o término do tratamento.

A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como fármaco

inalterado na urina. O clearance do fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina. Não há evidência de

metabólitos circulantes.

A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase vaginal e dose

única diária ou semanal para outras indicações.

 Farmacocinética em Idosos

Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo dose única oral de

50 mg de fluconazol. Dez desses indivíduos receberam diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54 mcg/mL e

ocorreu 1,3 horas após a administração. A ASC média foi de 76,4 ± 20,3 mcg.h/mL e a meia-vida terminal média foi de

46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os valores análogos relatados em

voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração de diuréticos não alterou significativamente a ASC

ou a Cmáx. Além disso, o clearance de creatinina (74 mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na

urina (0-24 h, 22%) e o clearance renal de fluconazol estimado (0,124 mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente

foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários jovens. Assim, a alteração da disposição de fluconazol em

indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica deste grupo. Um comparativo da

meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo, comparado com a curva prevista de

meia-vida – clearance de creatinina derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de insuficiência

renal, indicou que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de

confiança de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os parâmetros

farmacocinéticos observados em pacientes idosos, comparados com voluntários jovens normais do sexo masculino, são

devidos à redução da função renal que é esperada nos pacientes idosos.

 Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade Reprodutiva: eventos adversos fetais foram observados em animais somente com níveis altos de doses

associados com toxicidade maternal. Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes

anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram observados com

doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose

recomendada para humanos) a 320 mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram

ondulação de costelas, fissura palatina e ossificação cranio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição

da síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado dos conhecidos efeitos de queda de estrógeno durante a gravidez,

organogênese e durante o parto.

Carcinogênese: o fluconazol não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por

24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada para

humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de adenomas

hepatocelulares.

Mutagênese: o fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para

mutagenicidade em quatro cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de camundongos.

Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido de administração oral de fluconazol) e in

vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 mcg/mL de fluconazol) não demonstraram evidências de mutações

cromossômicas.

Alterações na Fertilidade: o fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com

doses diárias de 5, 10 ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha

sido levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5, 20 e

40 mg/kg, foram observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg

(aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg. Os

distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência

neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a propriedade espécie-

específica de diminuir o estrógeno, produzido por altas doses de fluconazol. Esta modificação hormonal não foi

observada em mulheres tratadas com fluconazol (vide item “Propriedades Farmacodinâmicas”).

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao fármaco, aos compostos azólicos ou a

qualquer componente de sua formulação.

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A coadministração com terfenadina é contraindicada a pacientes recebendo Fluconal®

(vide item “6. Interações

Medicamentosas”).

A coadministração de outros fármacos que conhecidamente prolongam o intervalo QT e que são metabolizados através

das enzimas da CYP3A4, como cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida e quinidina, são contraindicadas em

pacientes que recebem fluconazol (vide itens “5. Advertências e Precauções” e “6. Interações Medicamentosas”).

Este medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes com disfunção hepática.

O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade hepática grave incluindo fatalidades, principalmente em

pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de hepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi observada

qualquer relação com a dose total diária, duração do tratamento, sexo ou idade do paciente. A hepatotoxicidade causada

pelo fluconazol geralmente tem sido reversível com a descontinuação do tratamento.

Pacientes que apresentam testes de função hepática anormais durante o tratamento com fluconazol 150mg devem ser

monitorados para verificar o desenvolvimento de danos hepáticos mais graves. O tratamento deve ser descontinuado se

houver o aparecimento de sinais clínicos ou sintomas relacionados ao desenvolvimento de danos hepáticos que possam

ser atribuídos ao fluconazol.

Alguns pacientes têm desenvolvido raramente reações cutâneas esfoliativas durante o tratamento com fluconazol, tais

como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Pacientes portadores do vírus HIV são mais

predispostos a desenvolver reações cutâneas graves a diversos fármacos. Caso os pacientes sob tratamento de infecções

fúngicas superficiais desenvolvam rash que seja considerado atribuível ao fluconazol, o medicamento deve ser

descontinuado e terapia posterior com este agente deve ser desconsiderada. Pacientes com infecções fúngicas

sistêmicas/invasivas que desenvolveram rash, devem ser monitorados, sendo que o fluconazol deve ser descontinuado se

ocorrerem lesões bolhosas ou eritemas multiformes.

Em raros casos, assim como ocorre com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia com o uso de fluconazol.

Alguns azólicos, incluindo o fluconazol, foram associados ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma.

Durante o período pós-comercialização, ocorreram casos muito raros de prolongamento do intervalo QT e torsade de

pointes em pacientes recebendo fluconazol. Estes relatos incluíram pacientes gravemente doentes com vários fatores de

riscos concomitantes que podem ter contribuído para a ocorrência destes eventos, tais como doença estrutural do coração,

anormalidades de eletrólitos e uso de medicamentos concomitantes.

Este medicamento deve ser administrado com cuidado em pacientes com essas condições potencialmente pró-arrítmicas;

e com cautela em pacientes com disfunção renal (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

O fluconazol é um inibidor potente da CYP2C9 e CYP2C19 e um inibidor moderado da CYP3A4. Pacientes tratados

com fluconazol que são tratados concomitantemente com fármacos com uma janela terapêutica estreita que são

metabolizados pela CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 devem ser monitorados (vide item “6. Interações Medicamentosas”).

Pacientes com disfunções renais, cardíacas e hepáticas devem consultar seu médico antes de iniciar o tratamento com

fluconazol.

Fluconal®

contêm lactose e não deve ser administrado em pacientes com problemas congênitos raros de intolerância à

galactose, com deficiência de lactose de Lapp ou com má absorção de glicose/galactose. Cada cápsula de Fluconal®

contém cerca de 0,15 g de lactose.

Os pacientes devem ser informados de que a melhora dos sintomas geralmente começa após 24 horas. Entretanto, pode

demorar diversos dias para que os sintomas desapareçam completamente. Se após alguns dias não ocorrer nenhuma

mudança nos sintomas, os pacientes devem consultar seu médico.

 Uso durante a Gravidez

Dados de várias centenas de mulheres grávidas tratadas com doses menores que 200 mg/dia de fluconazol, administradas

como dose única ou doses repetidas, no primeiro trimestre, não mostram efeitos adversos no feto. Existem relatos de

anormalidades múltiplas congênitas em crianças cujas mães foram tratadas para coccidioidomicose, com altas doses

(400-800 mg/dia) de fluconazol 150 mg por três meses ou mais. A relação entre o uso de fluconazol 150 mg e esses

eventos não está definida (vide item “3. Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos”). Efeitos

adversos fetais foram observados em animais apenas com altos níveis de dose associados à toxicidade materna. Não

houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes anatômicas (costelas supranumerárias,

dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no feto foram observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses

maiores. Com doses variando de 80 mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320

mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram ondulação de costelas, fissura

palatina e ossificação crânio-facial anormal. Esses efeitos são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em

ratos e podem ser resultado dos efeitos conhecidos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante o

parto.

Alguns relatos publicados descrevem um padrão característico e raro de malformações congênitas entre as crianças cujas

mães receberam doses elevadas (400-800 mg/dia) de fluconazol durante maior parte ou todo o primeiro trimestre de

gravidez. As características observadas nessas crianças incluem: braquicefalia, fácies anormal, desenvolvimento anormal

calvária, fenda palatina, fêmur curvando, costelas e ossos longos finos, artrogripose, e doença cardíaca congênita.

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não deve ser usado por mulheres que estão grávidas ou por mulheres que tenham potencial de engravidar, a

menos que seja empregado um método contraceptivo adequado.

O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas graves ou com potencial de risco

de vida e nos quais os potenciais benefícios possam superar os possíveis riscos ao feto.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica ou do cirurgião-dentista.

 Uso durante a Lactação

O fluconazol é encontrado no leite materno em concentrações semelhantes às do plasma. Desta maneira, seu uso em

mulheres lactantes não é recomendado.

 Efeitos na Capacidade de Dirigir e Operar máquinas

A experiência tem mostrado que é improvável o comprometimento da habilidade para dirigir ou operar máquinas com o

uso deste medicamento.

 Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco

Uso em pacientes idosos: a dose deve ser ajustada no caso de insuficiência renal (vide item “8. Posologia e Modo de

Usar”).

Uso pediátrico: uma dose única de fluconazol 150 mg não é recomendada para crianças menores de 18 anos de idade,

exceto sob supervisão médica (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

As seguintes interações medicamentosas relacionam-se ao uso de doses múltiplas de fluconazol e a relevância para dose

única de fluconazol é desconhecida.

 O uso concomitante com os fármacos a seguir é contraindicado:

cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo torsade de pointes, em pacientes recebendo fluconazol

concomitantemente com cisaprida. Um estudo controlado mostrou que a administração concomitante de dose única de

200 mg de fluconazol e 20 mg quatro vezes por dia de cisaprida produziu um aumento significante nos níveis

plasmáticos de cisaprida e no prolongamento do intervalo QTc. A coadministração de cisaprida é contraindicada em

pacientes recebendo fluconazol (vide item “4. Contraindicações”).

terfenadina: foram realizados estudos de interação por causa da ocorrência de disritmias cardíacas sérias decorrentes do

prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo antifúngicos azólicos juntamente com terfenadina. Um estudo

na dose diária de 200 mg de fluconazol não conseguiu demonstrar um prolongamento do intervalo QTc. Outro estudo

realizado com uma dose diária de 400 mg e 800 mg de fluconazol demonstrou que fluconazol administrado em doses de

400 mg/dia ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando tomada concomitantemente.

O uso combinado de fluconazol em doses de 400 mg ou mais com terfenadina é contraindicado (vide item “4.

Contraindicações”). A coadministração de fluconazol em doses menores que 400 mg por dia com terfenadina deve ser

monitorada cuidadosamente.

astemizol: a administração concomitante de fluconazol com astemizol pode reduzir o clearance de astemizol. As

concentrações plasmáticas aumentadas de astemizol resultantes podem levar ao prolongamento do intervalo QT e raras

ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e astemizol é contraindicada (vide item “4.

Contraindicações”).

pimozida: apesar de não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com pimozida pode

resultar em inibição do metabolismo de pimozida. Concentrações plasmáticas aumentadas de pimozida podem levar a um

prolongamento do intervalo QT e a raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e pimozida

é contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).

quinidina: embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com a quinidina pode

resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado com prolongamento do

intervalo QT e a ocorrências raras de torsade de pointes. A administração concomitante de fluconazol e quinidina é

contraindicada (vide item “4. Contraindicações”).

eritromicina: o uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade

(intervalo QT prolongado, torsade de pointes) e, consequentemente, morte cardíaca súbita.

Esta combinação deve ser evitada (vide item “4. Contraindicações”).

O uso concomitante com os fármacos a seguir que requer precauções e possíveis ajustes de dose:

 Efeito de outros fármacos sobre o fluconazol.

hidroclorotiazida: em um estudo de interação farmacocinética, a coadministração de doses múltiplas de

hidroclorotiazida em voluntários sadios que estavam recebendo fluconazol aumentou a concentração plasmática deste

último fármaco em 40%. Esta alteração não deverá requerer mudança do regime de dosagem de fluconazol em pacientes

que estejam recebendo também diuréticos, porém o prescritor deve ter em mente essas considerações.

rifampicina: a administração de fluconazol concomitantemente com a rifampicina resultou em uma redução de 25% na

ASC (área sob a curva) e de 20% na meia-vida de fluconazol. Em pacientes que estejam recebendo terapia concomitante

à rifampicina deve ser considerado um aumento da dose de fluconazol.

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 Efeito de fluconazol sobre outros fármacos.

O fluconazol é um potente inibidor da isoenzima 2C9 e 2C19 do citocromo P450 (CYP) e um inibidor moderado da

CYP3A4. Além das interações observadas/documentadas mencionadas abaixo, existe um risco de aumento das

concentrações plasmáticas de outros compostos metabolizados pela CYP2C9, pela CYP2C19 e pela CYP3A4 que sejam

coadministrados com o fluconazol. Por isto deve-se ter cautela ao usar estas combinações e o paciente deve ser

monitorado com cuidado. O efeito inibidor enzimático do fluconazol persiste por 4-5 dias após a descontinuação do

tratamento de fluconazol por causa da meia-vida longa do fluconazol (vide item “4. Contraindicações”).

alfentanila: um estudo observou uma redução do clearance e do volume de distribuição, bem como um prolongamento

do T1/2 da alfentanila após tratamento concomitante com fluconazol. Um possível mecanismo de ação é a inibição da

CYP3A4 pelo fluconazol. Pode ser necessário um ajuste da dose de alfentanila.

amitriptilina, nortriptilina: o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. 5-nortriptilina e/ou S-

amitriptilina podem ser determinadas no início do tratamento combinado e após uma semana. A dose da

amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessário.

anfotericina B: a administração concomitante de fluconazol e anfotericina B em camundongos infectados normais e em

camundongos imunodeprimidos apresentou os seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção

sistêmica por C. albicans, nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans e antagonismo

dos dois fármacos na infecção sistêmica com Aspergillus fumigates. O significado clínico dos resultados obtidos nestes

estudos é desconhecido.

Anticoagulantes: em um estudo de interação, o fluconazol aumentou o tempo de protrombina (12%) após a

administração de varfarina em voluntários sadios do sexo masculino. Durante o período pós-comercialização, assim

como outros antifúngicos azólicos, foram relatados eventos hemorrágicos (hematoma, epistaxe, sangramento

gastrintestinal, hematúria e melena) em associação ao aumento no tempo de protrombina em pacientes recebendo

fluconazol concomitantemente com a varfarina. O tempo de protrombina em pacientes recebendo anticoagulantes do tipo

cumarínicos deve ser cuidadosamente monitorado. Pode ser necessário ajuste de dose da varfarina.

azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18 voluntários saudáveis avaliou os

efeitos da azitromicina, 1200 mg em dose única oral, sobre a farmacocinética de fluconazol, 800 mg em dose única oral,

assim como os efeitos de fluconazol sobre a farmacocinética de azitromicina. Não houve interações significativas entre a

farmacocinética de fluconazol e azitromicina.

Benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o fluconazol resultou em um aumento

substancial na concentração e nos efeitos psicomotores do midazolam. Esse efeito sobre o midazolam parece ser mais

pronunciado após administração oral de fluconazol quando comparado à administração intravenosa. Se pacientes tratados

com fluconazol necessitarem de uma terapia concomitante com um benzodiazepínico, deve ser considerada uma

diminuição na dose do benzodiazepínico e os pacientes devem ser apropriadamente monitorados.

O fluconazol aumenta a ASC de triazolam (dose única) em aproximadamente 50%, a Cmáx em 20-32% e aumenta a T1/2

em 25-50% devido à inibição do metabolismo de triazolam. Podem ser necessários ajustes da dose de triazolam.

carbamazepina: o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30% na

carbamazepina sérica. Existe o risco de desenvolvimento de toxicidade da carbamazepina. Podem ser necessários ajustes

da dose da carbamazepina dependendo de determinações da concentração/efeito.

Bloqueadores do canal de cálcio: determinados antagonistas de canal de cálcio di-hidropiridínicos (nifedipino,

isradipino, anlodipino e felodipino) são metabolizados pela CYP3A4. Fluconazol possui o potencial de aumentar a

exposição sistêmica dos antagonistas do canal de cálcio. É recomendado o monitoramento frequente de eventos adversos.

celecoxibe: durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg diários) e celecoxibe (200 mg) a Cmáx e a ASC

de celecoxibe aumentaram em 68% e 134%, respectivamente. Pode ser necessária a metade da dose de celecoxibe

quando combinado com fluconazol.

ciclosporina: o fluconazol aumenta significativamente a concentração e a ASC da ciclosporina. Esta combinação pode

ser usada reduzindo a dose da ciclosporina, dependendo da concentração da ciclosporina.

ciclofosfamida: o tratamento combinado de ciclofosfamida e fluconazol resulta em um aumento da bilirrubina sérica e

da creatinina sérica. A combinação pode ser usada tendo consideração maior para o risco de bilirrubina sérica e creatinina

sérica aumentadas.

fentanila: foi relatado um caso fatal de possível interação entre fentanila e fluconazol. O autor considerou que o paciente

faleceu de intoxicação por fentanila. Além disto, em um estudo cruzado randomizado com doze voluntários saudáveis foi

mostrado que o fluconazol retardou significativamente a eliminação da fentanila. A concentração elevada de fentanila

pode levar à depressão respiratória.

halofantrina: o fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um efeito inibitório sobre

a CYP3A4.

Inibidores da HMG-CoA redutase: o risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando fluconazol é coadministrado

com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina e a sinvastatina ou pela

CYP2C9, como a fluvastatina. Se o tratamento concomitante for necessário, o paciente deve ser observado em relação a

sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatina quinase deve ser monitorada. Inibidores da HMG-CoA redutase devem

ser descontinuados se for observado um aumento marcante da creatina quinase ou houver diagnóstico ou suspeita de

miopatia/rabdomiólise.

FLUC v.8 - 7 -

losartana: fluconazol inibe o metabolismo de losartana a seu metabólito ativo (E-31 74), que é responsável pela maior

parte do antagonismo do receptor de angiotensina II, que ocorre durante o tratamento com losartana. Os pacientes devem

ter a sua pressão arterial monitorada continuamente.

metadona: fluconazol pode aumentar a concentração sérica da metadona. Pode ser necessário ajuste da dose de

metadona.

Fármacos anti-inflamatórios não esteroides: a Cmáx e a ASC de flurbiprofeno foram aumentadas em 23% e 81%,

respectivamente, quando coadministrado com fluconazol comparado com a administração de flurbiprofeno sozinho. Do

mesmo modo, a Cmáx e a ASC do isômero farmacologicamente ativo [S-(+)-ibuprofeno] foram aumentadas em 15% e

82%, respectivamente, quando fluconazol foi coadministrado com ibuprofeno racêmico (400 mg) comparado com a

administração de ibuprofeno racêmico sozinho.

Apesar de não estudado especificamente, o fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica de outros

AINEs que são metabolizados pela CYP2C9 (p.ex., naproxeno, lomoxicam, meloxicam, diclofenaco). Recomenda-se

monitoramento frequente de eventos adversos e da toxicidade relacionada a AINEs. Pode ser necessário ajuste da dose

dos AINEs.

Contraceptivos orais: três estudos de farmacocinética com um contraceptivo oral combinado foram realizados

utilizando doses múltiplas de fluconazol. Não foram observados efeitos relevantes nos níveis de hormônio no estudo com

doses diárias de 50 mg de fluconazol, enquanto que em doses diárias de 200 mg as ASCs (área sob a curva) de

etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24%, respectivamente. Em um estudo de fluconazol em dose

única semanal de 300 mg, a ASC de etinilestradiol e noretindrona aumentou em 24% e 13%, respectivamente. Assim, é

improvável que o uso de doses múltiplas de fluconazol nestas doses possa ter efeito na eficácia do contraceptivo oral

combinado.

fenitoína: o fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Na coadministração, os níveis da concentração sérica

da fenitoína devem ser monitorados para evitar a toxicidade pela fenitoína.

prednisona: houve um relato de caso que um paciente com fígado transplantado tratado com prednisona desenvolveu

insuficiência adrenocortical aguda quando um tratamento de três meses com fluconazol foi descontinuado. A

descontinuação de fluconazol presumidamente causou uma atividade aumentada da CYP3A4 que levou a um

metabolismo aumentado da prednisona. Pacientes em tratamento de longo prazo com fluconazol e prednisona devem ser

monitorados cuidadosamente para insuficiência adrenocortical quando fluconazol é descontinuado.

rifabutina: existem relatos de que há uma interação quando o fluconazol é administrado concomitantemente com a

rifabutina, levando a um aumento nos níveis séricos da rifabutina. Existem relatos de uveíte em pacientes nos quais a

rifabutina e o fluconazol estavam sendo coadministrados. Pacientes recebendo rifabutina e fluconazol

concomitantemente devem ser cuidadosamente monitorados.

saquinavir: fluconazol aumenta a ASC de saquinavir em aproximadamente 50%, a Cmáx em aproximadamente 55% e

diminui o clearance de saquinavir em aproximadamente 50% por causa da inibição do metabolismo hepático de

saquinavir pela CYP3A4 e a inibição da P-glicoproteína. Podem ser necessários ajustes da dose de saquinavir.

sirolimo: fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimo presumivelmente por inibição do metabolismo de

sirolimo pela CYP3A4 e pela P-glicoproteína. Esta combinação pode ser usada com um ajuste da dose de sirolimo

dependendo das determinações de efeito/concentração.

sulfonilureias: foi mostrado que o fluconazol prolonga a meia-vida sérica de sulfonilureias orais administradas

concomitantemente (p.ex. clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em voluntários saudáveis. Recomenda-

se monitoramento frequente da glicemia e redução adequada da dose de sulfonilureia durante a coadministração.

tacrolimo: o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo administrado por via oral em até 5 vezes

por causa da inibição do metabolismo do tacrolimo pela CYP3A4 no intestino. Não foram observadas alterações

farmacocinéticas significativas quando tacrolimo é administrado por via intravenosa. Níveis aumentados de tacrolimo

foram associados com nefrotoxicidade. A dose de tacrolimo administrado por via oral deve ser reduzida dependendo da

concentração de tacrolimo.

teofilina: em um estudo de interação placebo-controlado, a administração de 200 mg diários de fluconazol durante 14

dias resultou numa redução de 18% na média da taxa do clearance plasmático de teofilina. Pacientes que estejam

recebendo altas doses de teofilina, ou que estejam sob risco elevado de toxicidade à teofilina, deverão ser observados

quanto aos sinais de toxicidade à mesma enquanto estiverem recebendo fluconazol e se houver o desenvolvimento de

sinais de toxicidade, deve ser feita uma alteração apropriada da terapia.

tofacitinibe: a exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é coadministrado com medicamentos que

resultam em inibição moderada do CYP3A4 e inibição potente de CYP2C19 (por exemplo, o fluconazol). Pode ser

necessário um ajuste da dose de tofacitinibe.

Alcaloides da vinca: apesar de não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcaloides da vinca

(p.ex., vincristina e vimblastina) e levar à neurotoxicidade, possivelmente por causa de um efeito inibitório na CYP3A4.

Vitamina A: baseado em um relato de caso em um paciente recebendo tratamento combinado com ácido retinoico todo-

trans (uma forma ácida da vitamina A) e fluconazol, efeitos adversos relacionados ao SNC se desenvolveram na forma de

um pseudotumor cerebral que desapareceu após a descontinuação do tratamento com fluconazol. Esta combinação pode

ser usada, mas a incidência de efeitos indesejados relacionados ao SNC deve ser mantida em mente.

FLUC v.8 - 8 -

voriconazol (inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): a administração concomitante de voriconazol oral (400 mg a

cada 12 horas durante 1 dia, seguida de 200 mg a cada 12 horas, durante 2,5 dias) e fluconazol oral (400 mg no dia 1,

seguida de 200 mg a cada 24 horas por 4 dias) a seis homens saudáveis resultou em um aumento na Cmáx, e ASC, de

voriconazol em uma média de 57% (90% C1: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. Em um

estudo clínico follow-on que envolveu oito homens saudáveis, a redução da dose e/ou frequência de voriconazol e

fluconazol não eliminou ou diminuiu este efeito. A administração concomitante de voriconazol e fluconazol em qualquer

dose não é recomendada.

zidovudina: o fluconazol aumenta a Cmáx e a ASC da zidovudina em 84% e 74%, respectivamente, por causa de uma

redução de cerca de 45% no clearance da zidovudina oral. Da mesma forma, a meia-vida da zidovudina foi prolongada

em aproximadamente 128% após tratamento combinado com fluconazol. Pacientes recebendo esta combinação devem

ser monitorados em relação ao desenvolvimento de reações adversas relacionadas à zidovudina. Pode ser considerada

redução da dose de zidovudina.

O uso de fluconazol em pacientes recebendo concomitantemente astemizol, ou outros fármacos metabolizados pelo

sistema do citocromo P450, pode ser associado com elevações nos níveis séricos dessas drogas. Na ausência de uma

informação definitiva, deve-se ter cuidado quando o fluconazol for coadministrado. Os pacientes devem ser

cuidadosamente monitorados.

Estudos de interação demonstraram que quando fluconazol é administrado por via oral concomitantemente com

alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total devido a transplante de medula óssea, não ocorre

alteração clinicamente significativa na absorção deste agente.

Deve-se considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros fármacos não tenham sido realizados,

tais interações podem ocorrer.

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30°C), protegido da luz e umidade e pode

ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto: As cápsulas são de cor rosa, com granulado branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cada cápsula de Fluconal®

contém o equivalente a 150 mg de fluconazol.

 Dermatomicoses (incluindo tinha do corpo, do pé, crural e infecções por Candida): deve ser administrada 1 cápsula

(150 mg) via oral em dose única semanal A duração do tratamento geralmente é de 2 a 4 semanas, mas nos casos de

Tinea pedis poderá ser necessário um tratamento de até 6 semanas.

 Tinha ungueal (onicomicoses): a dose recomendada é de 1 cápsula (150 mg) em dose única semanal. O tratamento

deve ser continuado até que a unha infectada seja totalmente substituída pelo crescimento. A substituição das unhas

das mãos pode levar de 3 a 6 meses e a dos pés de 6 a 12 meses. Entretanto, a velocidade de crescimento das unhas

está sujeita a uma grande variação individual e de acordo com a idade. Após um tratamento eficaz de longa duração

de infecções crônicas, as unhas podem, ocasionalmente, permanecer deformadas.

 Candidíase vaginal: deve ser administrada 1 cápsula (150 mg) em dose única oral. Para reduzir a incidência de

candidíase vaginal recorrente, deve-se utilizar uma dose única mensal de fluconazol 150 mg (1 cápsula). A duração

do tratamento deve ser individualizada, mas varia de 4 a 12 meses. Algumas pacientes podem necessitar de um

regime de dose mais frequente.

 Balanite por Candida: deve ser administrada 1 cápsula (150 mg) em dose única oral.

Uso em Crianças

Não é recomendada a utilização de Fluconal®

em dose única em crianças menores de 18 anos de idade, exceto sob

supervisão médica.

Uso em Idosos

em dose única em pacientes acima de 60 anos de idade, exceto sob

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

O fluconazol é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Não são necessários ajustes na terapia com

dose única ou com dose única semanal em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Em pacientes com

insuficiência renal que utilizarão doses múltiplas de fluconazol, uma dose inicial de 50 mg a 400 mg pode ser adotada.

Após a dose inicial, a dose diária (de acordo com a indicação) deve estar baseada na tabela a seguir:

FLUC v.8 - 9 -

Clearance de creatinina (mL/min) Porcentagem de dose recomendada

Maior que 50 100%

Menor ou igual a 50 (sem diálise) 50%

Pacientes submetidos à diálise regularmente 100% da dose após cada diálise

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça-se de tomar Fluconal®

no horário estabelecido, ele deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, o paciente deve desconsiderar a dose esquecida e

utilizar apenas a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar a dose esquecida.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O fluconazol é geralmente bem tolerado.

Em alguns pacientes, especialmente naqueles com doenças subjacentes sérias, como portadores do vírus HIV e câncer,

foram observadas alterações na função renal e hematológica e anormalidades hepáticas (vide item “5. Advertências e

Precauções”) durante o tratamento com fluconazol e agentes comparativos, mas a significância clínica e a relação com o

tratamento são incertas.

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e relatados durante o tratamento com fluconazol com as seguintes

frequencias: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a

<1/1.000); muito rara (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Sistema Órgão Corpóreo Comum Incomun Rara

Distúrbios do sangue e

sistema linfático

agranulocitose,

leucopenia, neutropenia,

trombocitopenia

Distúrbios do sistema

imunológico

anafilaxia, angioedema

Distúrbios metabólicos e

nutricionais

hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia,

hipocalemia

Distúrbios psiquiátricos insônia, sonolência

Distúrbios do sistema nervoso cefaleia

convulsões, tontura,

parestesia, alteração do

sabor

tremores

Distúrbios auditivos e do

labirinto

vertigem

Distúrbios cardíacos

torsade de pointes,

prolongamento QT

Distúrbios gastrintestinais

dor abdominal, diarreia,

náuseas, vômitos

dispepsia, flatulência,

boca seca

Distúrbios hepatobiliares

aumento da alanina

aminotransferase,

aumento da aspartato

aumento da fosfatase

alcalina sanguínea

colestase, icterícia,

aumento da bilirrubina

toxicidade hepática,

incluindo casos raros de

fatalidades, insuficiência

hepática, necrose

hepatocelular, hepatite,

danos hepatocelulares

Distúrbios da pele e tecido

subcutâneo

rash

prurido, urticária,

aumento da sudorese,

erupção medicamentosa

necrólise epidérmica

tóxica, síndrome de

Stevens-Johnson,

pustulose exantematosa

generalizada aguda,

dermatite esfoliativa,

edema facial, alopecia

Distúrbios

musculoesqueléticos, do

tecido conjuntivo e dos ossos

mialgia

Distúrbios gerais e condições fadiga, mal-estar, astenia,

FLUC v.8 - 10 -

no local de administração febre

População Pediátrica: o padrão e a incidência de eventos adversos e anormalidades laboratoriais registrados durante

ensaios clínicos pediátricos são compatíveis aos observados em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.