Bula do Montelucaste de Sodio para o Profissional

montelucaste de sódio

Biosintética Farmacêutica Ltda.

granulado

4 mg

montelucaste de sódio granulado_BU 03_VPS 1

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Granulado 4 mg: embalagens com 10 ou 30 sachês.

USO ORAL

USO PEDIÁTRICO ACIMA DE SEIS MESES DE IDADE

COMPOSIÇÃO

Cada sachê de granulado contém:

montelucaste de sódio (equivalente a 4,0 mg de montelucaste)...........................................................4,2 mg

Excipientes: hiprolose, estearato de magnésio e manitol.

I- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Montelucaste de sódio granulado é indicado para a profilaxia e o tratamento crônico da asma em

pacientes pediátricos de 6 meses a 5 anos de idade, incluindo a prevenção de sintomas diurnos e noturnos,

da broncoconstrição induzida pelo exercício e o tratamento de pacientes com asma sensíveis à aspirina.

Montelucaste de sódio é eficaz isoladamente ou em associação a outros medicamentos utilizados no

tratamento da asma crônica. Montelucaste de sódio pode ser utilizado concomitantemente a

corticosteroides inalatórios com efeitos aditivos no controle da asma ou para reduzir a dose do

corticosteroide inalatório e manter a estabilidade clínica.

Montelucaste de sódio granulado é indicado para o alívio dos sintomas diurnos e noturnos da rinite

alérgica em pacientes pediátricos de 2 anos a 5 anos de idade, incluindo congestão nasal, rinorreia,

prurido nasal, espirros; congestão nasal ao despertar, dificuldade de dormir e despertares noturnos;

lacrimejamento, prurido, hiperemia e edema oculares.

Estudos Clínicos - Asma

ADULTOS (IDADE A PARTIR DE 15 ANOS) A eficácia de montelucaste de sódio no tratamento

crônico da asma em adultos, com idade superior a 15 anos, foi demonstrada em dois estudos duplos-

cegos, controlados com placebo, com desenhos semelhantes, duração de 12 semanas e que incluíram

1.325 pacientes (795 foram tratados com montelucaste de sódio e 530 receberam placebo).

Os pacientes eram sintomáticos e utilizavam aproximadamente 5 puffs de β-agonistas por dia, conforme

necessário. No período basal, a média preestabelecida para o volume expiratório forçado em 1 segundo

(VEF1) foi de 66% (variação aproximada, 40 a 90%). Nesses estudos, os sintomas relacionados à asma, a

função respiratória e o uso de β-agonistas conforme necessário foram mensurados. Os desfechos foram

avaliados em cada estudo e em uma análise combinada de acordo com um plano pré-especificado de

análise dos dados. A seguir serão mostrados os resultados clínicos observados:

Sintomas de Asma e Parâmetros Relativos à Asma: a dose diária de 10 mg de montelucaste de sódio

administrada uma vez à noite melhorou significativamente a avaliação de sintomas diurnos e despertares

noturnos relatados pelo paciente em cada estudo, em uma análise combinada, quando comparada ao

placebo. Em pacientes com despertares noturnos em pelo menos duas noites por semana, montelucaste de

sódio reduziu os despertares noturnos em 34% a partir do período basal, significativamente mais que a

redução de 14% ocorrida no grupo do placebo (análise combinada).

Montelucaste de sódio, comparado com placebo, melhorou significativamente os parâmetros avaliados

relativos à asma. Em uma análise combinada, montelucaste de sódio, comparado com placebo, diminuiu

as crises de asma em 37%, o uso de corticosteroides de resgate em 39%, a descontinuação causada por

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agravamento da asma em 65%, as exacerbações da asma em 38% e aumentou a quantidade de dias sem

asma em 42%.

A avaliação global da asma e a avaliação da asma especificamente relacionada à qualidade de vida, feitas

por médicos e pacientes (em todos os critérios, incluindo atividades diárias e sintomas de asma), foi

significativamente melhor com montelucaste de sódio em comparação ao placebo em cada estudo e na

análise combinada.

Função Respiratória: comparado ao placebo, montelucaste de sódio demonstrou significativa melhora

nos parâmetros da função respiratória (VEF1 e TPFE, taxa do pico do fluxo expiratório) em cada estudo e

na análise combinada.

Efeito de montelucaste de sódio, 10 mg ao dia, parâmetros da função respiratória em adultos a

partir de 15 anos de idade (análise combinada).

montelucaste de sódio N=795 Placebo

N=530

VEF1 matinal (% alteração a

partir do período basal)

10,4* 2,7

TPFE no período da manhã

(L/min – alteração a partir do

período basal)

24,5* 3,3

TPFE no período da tarde

17,9* 2,0

*Significativamente melhor que o placebo (p ≤ 0,001)

Uso de β-agonista: comparado com o placebo, montelucaste de sódio diminuiu significativamente a

necessidade do uso de β-agonista em 26,1% a partir do período basal em comparação com 4,6% no grupo

do placebo, na análise combinada. A diminuição também foi significativa em cada um dos estudos

(p≤0,001).

Início de Ação e Manutenção de Benefícios: em cada estudo e na análise combinada, o efeito do

tratamento com montelucaste de sódio, avaliado por meio de parâmetros estabelecidos em um cartão-

diário que incluía o escore de sintomas, o uso de β-agonistas conforme necessário e a medição da TPFE,

foi atingido após a primeira dose e mantido durante o intervalo entre as doses (24 horas). O efeito do

tratamento também se manteve durante a administração contínua uma vez ao dia em estudos de extensão

de até um ano. A descontinuação de montelucaste de sódio em pacientes com asma após 12 semanas de

uso contínuo não causou efeito rebote em relação ao agravamento da asma (veja também efeitos da

broncoconstrição induzida por exercícios físicos).

Efeitos Relativos aos Corticosteroides Inalatórios: em um dos dois estudos duplos-cegos com 12

semanas de duração que incluíram adultos (multinacional), montelucaste de sódio foi comparado com

beclometasona inalatória (200 µg duas vezes ao dia, com uso de espaçador). montelucaste de sódio

demonstrou resposta inicial mais rápida, embora na duração total do estudo a beclometasona tenha

proporcionado efeito de tratamento em média melhor. Entretanto, uma alta porcentagem de pacientes

tratados com montelucaste de sódio atingiu respostas clínicas similares em comparação à beclometasona

inalatória.

PACIENTES PEDIÁTRICOS DE 6 A 14 ANOS DE IDADE

A eficácia de montelucaste de sódio em pacientes pediátricos com idade entre 6 e 14 anos foi

demonstrada em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração e que incluiu

336 pacientes (201 foram tratados com montelucaste de sódio e 135 receberam placebo) que usavam β-

agonistas conforme necessário. A porcentagem média prevista para VEF1 foi 72% no período basal

(variação aproximada, 45 a90%) e aproximadamente 36% dos pacientes usavam corticosteroides

inalatórios.

Em comparação ao placebo, a dose diária de montelucaste de sódio em comprimidos mastigáveis de 5 mg

administrada à noite diminuiu significativamente a porcentagem de dias com exacerbação de asma. A

avaliação global da asma feita pelos pais e a avaliação da qualidade de vida feita pelos pacientes

pediátricos relacionada especificamente à asma (em todos os critérios, incluindo atividades normais

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diárias e sintomas de asma) foram significativamente melhores com montelucaste de sódio em

comparação ao placebo.

Em comparação ao placebo, houve melhora significativa do VEF1 matutino (alteração de 8,7% versus

4,2% a partir do período basal no grupo que recebeu placebo, p< 0,001) e diminuição significativa da

necessidade do uso de β-agonista (diminuição de 11,7% a partir do período basal versus aumento de 8,2%

a partir do período basal no grupo do placebo, p ≤ 0,050).

Da mesma forma que ocorreu em estudos que incluíram adultos, o efeito do tratamento foi obtido após a

primeira dose e permaneceu constante durante a administração contínua diária em estudos clínicos com

duração de até 6 meses.

Taxa de Crescimento de Pacientes Pediátricos: dois estudos clínicos controlados mostraram que o

montelucaste não afeta a taxa de crescimento em pacientes pediátricos pré-puberdade com asma. No

estudo que incluiu crianças com idade entre 6 e 11 anos, a taxa de crescimento, avaliada pelo aumento do

comprimento da parte inferior da perna, foi similar em pacientes tratados com montelucaste 5 mg uma

vez ao dia por 3 semanas quando comparada ao placebo e significativamente menor em pacientes tratados

com budesonida inalatória (200 mcg duas vezes ao dia) por 3 semanas quando comparada ao placebo. Em

um estudo de 56 semanas que incluiu crianças com idade entre 6 e 8 anos, a taxa de crescimento linear foi

similar em pacientes que receberam diariamente montelucaste 5 mg e placebo (média de quadrados

mínimos [QM] para o montelucaste e o placebo: 5,67 e 5,64 cm/ano, respectivamente) e

significativamente menor (média de QM, 4,86 cm/ano) em pacientes tratados com beclometasona

inalatória (200 mcg duas vezes ao dia), em comparação ao placebo (diferença na média de QM [IC 95%]:

-0,78 [-1,06; -0,49] cm/ano). Tanto o montelucaste quanto a beclometasona versus placebo demonstraram

benefício significativo em relação ao uso de medicamentos de resgate para pacientes com asma leve.

PACIENTES PEDIÁTRICOS DE 6 MESES A 5 ANOS DE IDADE

A eficácia de montelucaste de sódio em comprimidos mastigáveis de 4 mg uma vez ao dia, administrados

à noite, em pacientes pediátricos com 2 a 5 anos de idade foi demonstrada em um estudo duplo-cego,

controlado com placebo, com 12 semanas e que incluiu 689 pacientes (461 foram tratados com

montelucaste de sódio e 228 receberam placebo). Montelucaste de sódio melhorou significativamente

vários desfechos de eficácia e melhorou os parâmetros de controle da asma.

Montelucaste de sódio foi significativamente melhor em comparação ao placebo nos seguintes desfechos

de eficácia para os responsáveis por cuidar do paciente com asma diariamente: dias com sintomas diurnos

de asma, escore de sintomas diurnos de asma (incluindo tosse, chiado, dificuldade para respirar e

atividade das crianças), uso de beta-agonista, resgate com corticosteroides, dias sem asma e sintomas de

asma

durante a noite (p <0,05). Além disso, houve tendência favorável do efeito do tratamento para o desfecho

de eficácia crises de asma (p=0,107).

A avaliação global feita pelos médicos e a média da avaliação global da asma feita por médicos e pelos

responsáveis por cuidar das crianças com asma foram significativamente melhores com montelucaste de

sódio em comparação ao placebo (p= 0,007 e 0,015, respectivamente).

O efeito do tratamento foi obtido após a primeira dose. Além disso, a contagem total de eosinófilos no

sangue diminuiu significativamente (p= 0,034).

A eficácia de montelucaste de sódio em pacientes com 6 meses a 2 anos de idade é embasada pela

extrapolação da eficácia demonstrada em pacientes com idade ≥2 anos com asma e baseada em dados

farmacocinéticos semelhantes, bem como na suposição de que o curso da doença, a fisiopatologia e o

efeito da medicação são substancialmente semelhantes nessas populações.

EFEITOS EM PACIENTES QUE UTILIZAM CONCOMITANTEMENTE

CORTICOSTEROIDES INALATÓRIOS

Diferentes estudos com adultos demonstraram a propriedade aditiva de montelucaste de sódio no efeito

clínico de corticosteroides inalatórios, permitindo a diminuição gradual dos esteroides quando usados

concomitantemente.

Três grandes estudos com montelucaste de sódio demonstraram benefícios adicionais a pacientes que

tomavam corticosteroides. Um estudo randômico, controlado com placebo, de grupos paralelos (n= 226),

em pacientes com asma controlada que recebiam dose inicial de corticosteroides inalatórios de

aproximadamente 1.600 mcg por dia reduziu o uso desses corticosteroides em aproximadamente 37%

durante o período de run in com placebo. montelucaste de sódio propiciou também redução adicional de

47% na dose de corticosteroides inalatórios em comparação com 30% para o placebo ao longo do período

de 12 semanas com tratamento ativo (p≤0,050).

montelucaste de sódio granulado_BU 03_VPS 4

Em outro estudo randômico, controlado com placebo e de grupos paralelos (n= 642) que incluiu uma

população similar de pacientes que recebiam corticosteroides inalatórios (400 mcg/dia de beclometasona)

– mas cuja asma não estava controlada, montelucaste de sódio proporcionou benefícios clínicos

adicionais, quando comparado com placebo. A interrupção abrupta e completa da beclometasona em

pacientes que receberam ambos os tratamentos causou deterioração clínica em alguns pacientes,

indicando que a retirada gradual de corticosteróides inalatórios é mais bem tolerada do que a interrupção

abrupta destes, sendo, portanto, preferida.

Em pacientes com asma sensíveis ao ácido acetilsalicílico, sendo que quase todos recebiam

corticosteroides inalatórios e/ou orais concomitantemente, incluídos em um estudo randômico, de grupos

paralelos e com duração de 4 semanas (n= 80), foi demonstrado que montelucaste de sódio, comparado

com placebo, melhorou significativamente os parâmetros de controle da asma.

EFEITOS NA BRONCOCONSTRIÇÃO INDUZIDA POR EXERCÍCIOS FÍSICOS

Em um estudo de grupos paralelos e com 12 semanas de duração que incluiu 110 pacientes adultos com

≥15 anos de idade, montelucaste de sódio 10 mg evitou a broncoconstrição induzida por exercício físico

(BIE) como demonstrado pela redução significativa dos seguintes parâmetros, em comparação com o

placebo:

 a extensão e duração da queda no VEF1 ao longo de 60 minutos após o exercício físico

(conforme avaliado pela área sob a curva da queda percentual no VEF1 versus tempo após o

exercício físico, AUC);

 a porcentagem de queda máxima no VEF1 após o exercício físico;

 o tempo até recuperação de 5% do VEF1 pré-exercício.

Esse efeito persistiu durante todo o período de tratamento de 12 semanas, indicando que não ocorreu

tolerância. Em um estudo cruzado separado, a proteção foi observada após duas doses administradas uma

vez ao dia.

Em pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade, que receberam comprimido mastigável de 5 mg, um

estudo cruzado com o mesmo desenho demonstrou proteção semelhante que foi mantida durante o

intervalo entre as doses (24 horas).

EFEITOS NA INFLAMAÇÃO CAUSADA PELA ASMA

Vários estudos têm mostrado que montelucaste de sódio inibe os parâmetros da inflamação causada pela

asma. Em um estudo cruzado controlado com placebo (n= 12), montelucaste de sódio inibiu a

broncoconstrição de fase imediata e tardia estimulada por antígeno em 75 e 57%, respectivamente.

Considerando que a infiltração de células inflamatórias (eosinófilos) é uma importante característica da

asma, o efeito de montelucaste de sódio nos eosinófilos da circulação periférica e vias áreas foi estudado.

Na fase IIb/III dos estudos clínicos em adultos, montelucaste de sódio diminuiu significativamente os

eosinófilos na circulação periférica em aproximadamente 15% desde o período basal, em comparação

com o placebo.

Em pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade, montelucaste de sódio também diminuiu

significativamente os eosinófilos na circulação periférica em 13% ao longo de 8 semanas de tratamento,

em comparação com o placebo.

Em um estudo clínico randômico, de grupos paralelos, com 4 semanas de duração e que incluiu adultos

(n= 40), montelucaste de sódio diminuiu significativamente os eosinófilos nas vias aéreas (como avaliado

na expectoração) em 48% a partir do período basal, em comparação com aumento de 23% a partir do

período basal para o placebo. Nesse estudo, os eosinófilos da circulação periférica diminuíram

significativamente e os desfechos clínicos da asma melhoraram com o tratamento com montelucaste de

sódio.

ESTUDOS CLÍNICOS – RINITE ALÉRGICA

A eficácia de montelucaste de sódio para o tratamento da rinite alérgica sazonal foi avaliada em estudos

com desenho semelhante, randômicos, duplos-cegos, controlados com placebo e com duração de 2

semanas que incluíram 4.924 pacientes (1.751 pacientes tratados com montelucaste de sódio). Os

pacientes tinham idade ≥15 anos e histórico de rinite alérgica sazonal, teste cutâneo positivo a pelo menos

um alérgeno sazonal relevante e sintomas ativos de rinite alérgica sazonal no início do estudo.

Em uma análise combinada de três estudos pivotais, a administração à noite de montelucaste de sódio em

comprimidos de 10 mg uma vez ao dia a 1.189 pacientes resultou em melhora estatisticamente

significativa do desfecho primário, escore de sintomas nasais diurnos e componentes individuais

(congestão nasal, rinorreia, prurido nasal e espirros); escore de sintomas noturnos e componentes

individuais (congestão nasal ao despertar, dificuldade para dormir e despertares noturnos); escore de

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sintomas oculares diurnos e componentes individuais (lacrimejamento, prurido, vermelhidão e edema

ocular); avaliação global da rinite alérgica por pacientes e médicos; e escore de sintomas composto

(composto dos escores de sintomas nasais diurnos e sintomas noturnos), em comparação com o placebo.

Em um estudo separado de 4 semanas, no qual montelucaste de sódio foi administrado uma vez ao dia

pela manhã, a eficácia durante as duas semanas iniciais foi significativamente diferente do placebo e

consistente com os efeitos observados em estudos que utilizaram doses noturnas. Além disso, o efeito ao

longo do período de 4 semanas foi consistente com o resultado das duas semanas.

Em pacientes com rinite alérgica sazonal e idade ≥15 anos que receberam montelucaste de sódio, notou-

se diminuição mediana de 13% na contagem de eosinófilos na circulação periférica, em comparação com

o placebo, durante os períodos de tratamento duplo-cego.

A eficácia de montelucaste de sódio para o tratamento da rinite alérgica perene foi avaliada ainda em dois

estudos semelhantes, randômicos, duploscegos, controlados com placebo, com duração de 6 semanas e

que incluíram 3.235 pacientes (1.632 pacientes tratados com montelucaste de sódio).

Os pacientes com 15 a 82 anos de idade apresentavam histórico de rinite alérgica perene, teste cutâneo

positivo para alérgenos presentes independentemente da estação do ano (incluindo ácaros, pelos de

animais e esporos de fungos) e sintomas ativos de rinite alérgica perene no início do estudo.

Em um estudo, montelucaste de sódio em comprimidos de 10 mg foi administrado uma vez ao dia a 1.000

pacientes, o que resultou em melhora estatisticamente significativa do desfecho primário, escore de

sintomas nasais diurnos e seus componentes individuais (congestão nasal, rinorreia e espirros), em

comparação com o placebo. montelucaste de sódio também demonstrou melhora da rinite alérgica

perceptível ao paciente, conforme avaliado pelos desfechos secundários: avaliação global da rinite

alérgica pelo paciente e escore geral da qualidade de vida em pacientes com rinoconjuntivite (média de

pontos para os sete critérios: atividade, sono, sintomas não relacionados aos olhos e nariz, problemas de

aspecto prático, sintomas nasais, sintomas oculares e emocionais), em comparação com o placebo.

A eficácia de montelucaste de sódio para o tratamento de rinite alérgica em pacientes pediátricos de 2 a

14 anos de idade é embasada pela extrapolação da eficácia demonstrada em pacientes com rinite alérgica

e idade a partir de 15 anos, assim como na suposição de que o curso da doença, sua fisiopatologia e o

Mecanismo de Ação: os leucotrienos cisteínicos (LTC4, LTD4, LTE4) são potentes eicosanoides

inflamatórios, produtos do metabolismo do ácido araquidônico e liberados de várias células, incluindo

mastócitos e eosinófilos. Esses importantes mediadores pró-asmáticos ligam-se aos receptores dos

leucotrienos cisteínicos (CysLT). O receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) encontra-se nas vias aéreas de

humanos (inclusive células musculares lisas e macrófagos da via aérea) e em outras células pró-

inflamatórias (inclusive eosinófilos e determinadas células-tronco mieloides). Os CysLT foram

correlacionados com a fisiopatologia da asma e da rinite alérgica. Na asma, os efeitos mediados pelos

leucotrienos, inclusive um número de ações nas vias aéreas, incluem broncoconstrição, secreção de muco,

aumento da permeabilidade vascular e recrutamento de eosinófilos. Na rinite alérgica, os CysLT são

associados aos sintomas e liberados da mucosa nasal depois da exposição ao alérgeno durante as fases de

reação precoce e tardia. A estimulação intranasal com os CysLTs tem mostrado aumento na resistência da

via nasal e dos sintomas de obstrução nasal.

O montelucaste é um potente composto ativo por via oral que melhora significativamente os parâmetros

da inflamação asmática. Com base nos bioensaios bioquímicos e farmacológicos, ele se liga com alta

afinidade e seletividade ao receptor CysLT1 (preferindo-o a outros receptores farmacologicamente

importantes das vias aéreas, tais como os receptores prostanoides, colinérgicos ou β-adrenérgicos). O

montelucaste inibe as ações fisiológicas do LTC4, LTD4 e LTE4 no receptor CysLT1 sem atividade

agonista.

Absorção: o montelucaste é rápida e quase completamente absorvido após a administração oral. A

concentração plasmática máxima média (Cmáx) dos comprimidos revestidos de 10 mg é atingida 3 horas

(Tmáx) após a administração a adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 64%. A

biodisponibilidade oral e a Cmáx não são influenciadas por uma refeição-padrão.

A Cmáx dos comprimidos mastigáveis de 5 mg é atingida 2 horas após a administração a adultos em jejum.

A biodisponibilidade oral média é de 73%. A alimentação não tem influência clinicamente importante na

administração regular.

A Cmáx dos comprimidos mastigáveis de 4 mg é atingida 2 horas após a administração a pacientes

pediátricos de dois a cinco anos de idade em jejum.

montelucaste de sódio granulado_BU 03_VPS 6

A formulação do granulado os de 4 mg é bioequivalente à dos comprimidos mastigáveis de 4 mg quando

administrados a adultos em jejum. A coadministração de papinha de maçã ou de uma refeição-padrão

com o granulado não teve efeito significante na farmacocinética de montelucaste, conforme determinado

pela AUC (1225,7 versus 1223,1 ng·h/mL, com ou sem papinha de maçã, respectivamente, e 1191,8

versus 1148,5 ng·h/mL, com ou sem uma refeição-padrão, respectivamente).

A segurança e eficácia de montelucaste de sódio comprimidos revestidos foram demonstradas em estudos

clínicos com a administração dos comprimidos de 4 mg, 5 mg e 10 mg, independentemente do horário de

ingestão de alimentos. Estudos clínicos também demonstraram o perfil de segurança de montelucaste de

sódio granulado com a administração do granulado de 4 mg, independentemente do horário de ingestão

de alimentos.

Distribuição: a ligação do montelucaste às proteínas plasmáticas é superior a 99%. O volume de

distribuição em estado de equilíbrio do montelucaste é de aproximadamente 8 a 11 litros. Estudos em

ratos, que utilizaram montelucaste marcado radioativamente, demonstraram mínima distribuição pela

barreira hematoencefálica. Além disso, as concentrações do material radiomarcado, 24 horas após a dose,

foram mínimas em todos os outros tecidos.

Metabolismo: o montelucaste é amplamente metabolizado. Em estudos nos quais se utilizou doses

terapêuticas, as concentrações plasmáticas dos metabólitos do montelucaste, em estado de equilíbrio,

foram indetectáveis em adultos e em pacientes pediátricos. Estudos in vitro em microssomos de fígado

humano indicam que as isoenzimas do citocromo P450 3A4, 2C8 e 2C9 estão envolvidas no metabolismo

do montelucaste. Resultados de estudos posteriores in vitro em microssomos de fígado humano

demonstraram que as concentrações plasmáticas terapêuticas do montelucaste não inibem as isoenzimas

3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6 do citocromo P450.

Eliminação: a depuração plasmática do montelucaste é de aproximadamente 45 mL/min em adultos

saudáveis. Após uma dose oral de montelucaste marcado radioativamente, 86% da radioatividade foi

recuperada em coletas fecais durante 5 dias e <0,2% foi recuperada na urina. Considerando-se as

estimativas da biodisponibilidade oral do montelucaste, isso indica que o montelucaste e seus metabólitos

são excretados quase que exclusivamente pela bile.

Em diversos estudos, a meia-vida plasmática média do montelucaste foi de 2,7 a 5,5 horas em jovens

saudáveis. A farmacocinética do montelucaste é quase linear para doses de até 50 mg administradas por

via oral. Nenhuma diferença na farmacocinética foi notada entre as doses administradas pela manhã ou à

noite. Com a administração de 10 mg de montelucaste uma vez ao dia, houve pequeno acúmulo do

medicamento inalterado no plasma (aproximadamente 14%).

Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

A eficácia oral de montelucaste de sódio para o tratamento das crises agudas de asma não foi

estabelecida. Desta forma, montelucaste de sódio não deve ser usado para o tratamento das crises agudas

de asma. Os pacientes devem ser aconselhados a ter medicamento de resgate adequado disponível.

Montelucaste de sódio não deve ser usado como monoterapia para o tratamento e controle da

broncoconstrição induzida pelo exercício. Pacientes que apresentam exacerbações de asma após o

exercício devem continuar a utilizar seu esquema habitual de β-agonistas inalatórios como profilaxia e ter

disponível para resgate um β-agonista inalatório de ação rápida.

Pacientes com asma sensíveis ao ácido acetilsalicílico devem continuar a evitar o ácido acetilsalicílico ou

outros anti-inflamatórios não esteroides durante o tratamento com montelucaste de sódio. Embora

montelucaste de sódio seja eficaz na melhora da função das vias aéreas de pacientes com asma e

sensibilidade comprovada ao ácido acetilsalicílico, não foi demonstrada a diminuição da broncoconstrição

em resposta ao ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não esteroides em pacientes com asma

sensíveis ao ácido acetilsalicílico.

Apesar de as doses do corticosteroide inalatório usado concomitantemente poderem ser gradualmente

reduzidas sob supervisão médica, montelucaste de sódio não deve substituir abruptamente os

corticosteroides inalatórios ou orais. Foram relatados eventos neuropsiquiátricos em pacientes que

receberam montelucaste de sódio (veja REAÇÔES ADVERSAS). Ainda que outros fatores possam

contribuir com o surgimento desses eventos, não se sabe se esses são relacionados a montelucaste de

sódio. Os médicos devem discutir esses eventos adversos com seus pacientes e/ou responsáveis pelo

paciente. Pacientes e/ou responsáveis pelos pacientes devem ser instruídos a notificar seus médicos caso

montelucaste de sódio granulado_BU 03_VPS 7

ocorra alguma dessas alterações.

Em raros casos pacientes que recebem medicamentos para o controle da asma, inclusive antagonistas do

receptor de leucotrienos, apresentaram uma ou mais das seguintesalterações clínicas ou laboratoriais:

eosinofilia, exantema vasculítico, agravamento de sintomas pulmonares, complicações cardíacas e/ou

neuropatia, às vezes diagnosticada como síndrome de Churg-Strauss, vasculite eosinofílica sistêmica.

Estes casos foram por vezes associados a redução ou retirada da terapia oral de corticosteróide. Embora a

relação causal com o antagonismo do receptor de leucotrienos não tenha sido estabelecida, recomenda-se

cautela e monitoramento clínico em pacientes que recebem montelucaste de sódio.

Gravidez e Amamentação: categoria B. Montelucaste de sódio não foi estudado em gestantes.

Montelucaste de sódio deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Durante a comercialização mundial, raramente foram relatados defeitos congênitos de membros nos filhos

de mulheres tratadas com montelucaste de sódio durante a gravidez. A maioria dessas mulheres também

estava tomando outros medicamentos para asma durante a gravidez.

Não foi estabelecida relação causal entre esses eventos e montelucaste de sódio.

Não se sabe se montelucaste de sódio é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são

excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando montelucaste de sódio for administrado a nutrizes.

Crianças: Montelucaste de sódio foi estudado em pacientes pediátricos (veja 8. POSOLOGIA E

MODO DE USAR). O perfil de segurança e a eficácia em pacientes pediátricos mais jovens do que 6

meses de idade não foram estudados. Os estudos demonstraram que montelucaste de sódio não afeta a

velocidade de crescimento dos pacientes pediátricos. O perfil da concentração plasmática de montelucaste

após a administração de um comprimido revestido de 10 mg é semelhante em adolescentes com idade a

partir de 15 anos e em adultos jovens. O comprimido revestido de 10 mg é recomendado para pacientes

com idade a partir de 15 anos.

Estudos farmacocinéticos mostram que o perfil plasmático do granulado de 4 mg em pacientes pediátricos

de 6 meses a 2 anos de idade, foi similar ao perfil plasmático dos comprimidos revestidos de 10 mg em

adultos. O granulado de 4 mg devem ser usados em pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade.

Idosos: em estudos clínicos, não houve diferenças relacionadas à idade no perfil de segurança e eficácia

de montelucaste de sódio. O perfil farmacocinético e a biodisponibilidade oral de uma dose oral única de

10 mg de montelucaste são semelhantes em idosos e adultos mais jovens. A meia-vida plasmática do

montelucaste é levemente mais longa em idosos. Não é necessário ajuste posológico para idosos.

Raça: diferenças farmacocinéticas relacionadas à raça não foram estudadas. Em estudos clínicos, não

pareceu haver quaisquer diferenças em efeitos clinicamente importantes.

Insuficiência Hepática: os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e evidência clínica de

cirrose apresentaram evidência de redução do metabolismo do montelucaste, o que resultou em aumento

de aproximadamente 41% da área média sob a curva (AUC) de concentração plasmática do montelucaste

após uma dose única de 10 mg. A eliminação do montelucaste é ligeiramente prolongada quando

comparada àquela observada em indivíduos saudáveis (meia-vida média de 7,4 horas). Não é necessário

ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados clínicos em

pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh >9).

Insuficiência Renal: uma vez que o montelucaste e seus metabólitos não são excretados na urina, a

farmacocinética do montelucaste não foi avaliada em pacientes com insuficiência renal. Não é

recomendado ajuste posológico para esses pacientes.

Dirigir e operar máquinas: não há evidências que o uso de montelucaste de sódio possa afetar a

Montelucaste de sódio pode ser administrado com outros medicamentos usados rotineiramente para a

profilaxia e o tratamento crônico da asma e para o tratamento da rinite alérgica. Em estudos de interações

medicamentosas, a dose terapêutica recomendada de montelucaste não teve efeitos clinicamente

importantes na farmacocinética dos seguintes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona,

contraceptivos orais (etinilestradiol/noretindrona 35 mg/1 mg), terfenadina, digoxina e varfarina.

Embora não tenham sido realizados outros estudos específicos de interação, montelucaste de sódio foi

usado em estudos clínicos concomitantemente a uma ampla variedade de medicamentos comumente

prescritos, sem evidência de interações clínicas adversas. Essas medicações incluíram hormônios

tireoidianos, sedativos hipnóticos, agentes anti-inflamatórios não esteroides, benzodiazepínicos e

montelucaste de sódio granulado_BU 03_VPS 8

descongestionantes.

A área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) do montelucaste diminuiu

aproximadamente 40% em indivíduos para os quais foi administrado fenobarbital concomitantemente.

Não é recomendado ajuste posológico para montelucaste de sódio.

Estudos in vitro demonstraram que o montelucaste é um inibidor do CYP 2C8. No entanto, os dados do

estudo clínico de interação medicamentosa com montelucaste e rosiglitazona (representante do grupo de

medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP2C8) demonstraram que o montelucaste não inibe

o CYP2C8 in vivo. Portanto, não se espera que o montelucaste altere o metabolismo de medicamentos

metabolizados por essa enzima (por exemplo, paclitaxel, rosiglitazona e repaglinida).

Estudos in vitro demonstraram que montelucaste é um substrato do CYP 2C8, 2C9 e 3A4. Dados de

estudo clínico de interação medicamentosa com montelucaste e genfibrozila (um inibidor de CYP 2C8 e

2C9) demonstraram que a genfibrozila aumenta a exposição sistêmica do montelucaste em 4,4 vezes. A

coadministração de itraconazol, um potente inibidor do CYP 3A4, com genfibrozila e montelucaste não

aumentou mais a exposição sistêmica do montelucaste. O efeito de genfibrozila na exposição sistêmica do

montelucaste não é considerado clinicamente significativo com base nos dados clínicos de segurança com

doses maiores que a dose de 10 mg aprovada para adultos (por exemplo, 200 mg/dia em pacientes adultos

por 22 semanas e até 900 mg/dia em pacientes por aproximadamente uma semana) onde eventos adversos

clinicamente importantes não foram observados. Portanto, nenhum ajuste de dosagem de montelucaste é

requerido no momento da coadministração com genfibrozila. Baseado em dados in vitro, as interações

medicamentosas clinicamente importantes com outros inibidores conhecidos do CYP 2C8 (por exemplo,

trimetoprima) não são esperadas. Além disso, a coadministração de montelucaste com itraconazol isolado

resultou em aumento não significativo na exposição sistêmica do montelucaste.

Montelucaste de sódio granulado: granulado de cor branca.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados

os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da sua data

de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

montelucaste de sódio granulado: após preparo, deve ser utilizado em até 15 minutos.

Para informações adicionais sobre montelucaste de sódio granulado, veja 8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Montelucaste de sódio deve ser administrado uma vez ao dia. Para asma, a dose deve ser administrada à

noite. Para rinite alérgica, o horário da administração pode ser adaptado para atender às necessidades do

paciente.

Pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade com asma e/ou rinite alérgica: a posologia é de um sachê

de grânulos orais de 4 mg diariamente.

Pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade com asma: a posologia é de um sachê de grânulos

orais de 4 mg diariamente.

Administração do granulado

O granulado de montelucaste de sódio pode ser administrado diretamente na boca, misturados em uma

colher de alimentação leve (por exemplo, papinha de maçã), fria ou em temperatura ambiente, ou

dissolvidos em uma colher de chá (5 mL) de fórmula para bebês ou leite materno em temperatura

ambiente ou frio. O envelope não deve ser aberto até estar pronto para uso. Após a abertura do envelope,

toda a dose de montelucaste de sódio granulado deve ser administrada imediatamente (em até 15

minutos). Se misturado com alimentos, ou dissolvido na fórmula para bebês ou no leite materno,

montelucaste de sódio granulado não deve ser armazenado para uso posterior. montelucaste de sódio

montelucaste de sódio granulado_BU 03_VPS 9

granulado não devem ser dissolvido em nenhum líquido diferente da fórmula para bebês ou do leite

materno para administração. No entanto, podem ser tomados líquidos após sua administração.

Recomendações Gerais

O efeito terapêutico de montelucaste de sódio nos parâmetros de controle da asma ocorre em um dia.

Montelucaste de sódio em comprimidos revestidos e granulado pode ser tomado com ou sem alimentos.

Os pacientes devem ser aconselhados a continuar tomando montelucaste de sódio enquanto a asma estiver

controlada, bem como durante períodos de agravamento da asma.

Não é necessário ajuste posológico para pacientes pediátricos, idosos, pacientes com insuficiência renal

ou insuficiência hepática leve a moderada, ou ainda ajuste com base no sexo do paciente.

O Tratamento com montelucaste de sódi em Relação a Outros Tratamentos para Asma:

montelucaste de sódio pode ser adicionado ao esquema de tratamento já existente.

Redução na Terapia Concomitante:

Tratamentos com Broncodilatadores: Montelucaste de sódio pode ser adicionado ao esquema de

tratamento dos pacientes sem controle adequado apenas com o uso de broncodilatadores. Quando a

resposta clínica for evidente (geralmente após a primeira dose), o tratamento com broncodilatador poderá

ser reduzido, conforme tolerado.

Corticosteroides Inalatórios: o tratamento com montelucaste de sódio proporciona benefício clínico

adicional aos pacientes tratados com corticosteroides inalatórios. Pode-se reduzir a dose do

corticosteroide conforme tolerado. A dose deve ser reduzida gradualmente sob supervisão médica. Em

alguns pacientes, a dose de corticosteroides inalatórios pode ser reduzida gradualmente, até a suspensão

completa. Montelucaste de sódio não deve substituir de forma abrupta os corticosteroides inalatórios.

Conduta em caso de dose omitida: se o paciente esquecer uma dose, deve ser reiniciado o esquema

habitual de um comprimido ou um sachê uma vez ao dia.

Montelucaste de sódio tem sido geralmente bem tolerado. As reações adversas, as quais foram

usualmente leves, geralmente não requereram descontinuação do tratamento. A incidência global das

reações adversas relatadas com montelucaste de sódio foi comparável à do placebo.

Adultos a partir de 15 anos de idade com asma: montelucaste de sódio comprimidos foi avaliado em

estudos clínicos que envolveram aproximadamente 2.600 pacientes adultos com ≥15 anos de idade. Em

dois estudos com desenhos semelhantes e controlados com placebo durante 12 semanas, as únicas

experiências adversas relacionadas à medicação relatadas por ≥1% dos pacientes tratados com

montelucaste de sódio e com incidência maior do que a observada em pacientes que receberam placebo

foram dor abdominal e cefaleia. A incidência desses eventos não foi significativamente diferente entre os

dois grupos de tratamento.

Cumulativamente, nos estudos clínicos, 544 pacientes foram tratados com montelucaste de sódio

comprimidos durante 6 meses, no mínimo; 253, durante um ano, e 21 durante dois anos. Com o

tratamento prolongado, o perfil de experiências adversas não se alterou significativamente.

Pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade com asma: montelucaste de sódio granulado foi

avaliado em 175 pacientes pediátricos de 6 meses a 2 anos de idade. Em um estudo clínico controlado

com placebo com duração de 6 semanas, as experiências adversas relacionadas à medicação relatadas por

>1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio granulado e com incidência maior do que a

observada em pacientes que receberam placebo foram: diarreia, hipercinesia, asma, dermatite eczematosa

e erupção cutânea. A incidência dessas experiências adversas não foi significativamente diferente entre os

Adultos a partir de 15 anos de idade com rinite alérgica: montelucaste de sódio comprimidos foi

avaliado em 2.199 pacientes adultos a partir de 15 anos de idade no tratamento de rinite alérgica em

estudos clínicos com 2 a 4 semanas de duração. Montelucaste de sódio comprimidos administrado uma

vez ao dia pela manhã ou à noite foi geralmente bem tolerado, com perfil de segurança semelhante ao do

placebo. Em sete estudos clínicos, controlados com placebo e com 2 semanas de duração, não houve

relatos de experiências adversas relacionadas à medicação em ³1% dos pacientes tratados com

montelucaste de sódio comprimidos e com incidência maior do que a observada em pacientes que

receberam placebo. Em um estudo clínico, controlado com placebo e com 4 semanas de duração, o perfil

de segurança foi consistente com o observado nos estudos com 2 semanas de duração. Em todos os

estudos, a incidência de sonolência foi similar à do placebo.

Montelucaste de sódio comprimidos foi avaliado em 3.235 pacientes adultos e adolescentes a partir de 15

anos com rinite alérgica em dois estudos clínicos controlados com placebo e com 6 semanas de duração.

montelucaste de sódio granulado_BU 03_VPS 10

Montelucaste de sódio comprimidos administrado uma vez ao dia foi geralmente bem tolerado, com perfil

de segurança consistente com o observado nos outros estudos sobre rinite alérgica e semelhante ao do

placebo. Nesses dois estudos, não foram relatadas experiências adversas relacionadas à medicação em

≥1% dos pacientes tratados com montelucaste de sódio comprimidos e com incidência maior do que a

observada em pacientes que receberam placebo. A incidência de sonolência foi similar à do placebo.

Análises agrupadas de experiências em estudos clínicos: uma análise agrupada de 41 estudos clínicos

controlados com placebo (35 estudos com pacientes com idade a partir de 15 anos, 6 estudos com

pacientes de 6 a 14 anos de idade) foi realizada usando um método validado de avaliação de tendências

suicidas. Entre os 9.929 pacientes que receberam montelucaste de sódio comprimidos e 7.780 pacientes

que receberam placebo nesses estudos, houve um paciente com ideias suicidas no grupo que recebeu

montelucaste de sódio comprimidos. Não houve nenhum suicídio consumado, tentativa de suicídio ou

atos preparatórios relacionados a comportamento suicida em ambos os grupos de tratamento.

Foi realizada uma análise agrupada distinta de 46 estudos clínicos controlados com placebo (35 estudos

com pacientes com idade a partir de 15 anos, 11 estudos com pacientes de 3 meses a 14 anos de idade)

para avaliar experiências adversas relacionadas a comportamentos (EARCs). Entre 1.1673 pacientes que

receberam montelucaste de sódio comprimidos e 8.827 pacientes que receberam placebo nesses estudos, a

frequência de pacientes com pelo menos uma EARC foi de 2,73% em pacientes que receberam

montelucaste de sódio comprimidos e 2,27% em pacientes que receberam placebo; a relação de

probabilidade foi 1,12% (95% cl [0,93; 1,36]).

Os estudos clínicos incluídos nessas análises agrupadas não foram designados especificamente para

examinar tendências suicidas ou EARCs.

Experiências adversas relatadas após a comercialização: as seguintes reações adversas foram relatadas

após a comercialização de montelucaste de sódio comprimidos. Como essas reações são relatadas

voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar sua frequência de

forma confiável ou estabelecer a relação causal com a exposição ao medicamento.

Infecções e infestações: infecção no trato respiratório superior.

Distúrbios do sangue e sistema linfático: aumento de tendência a sangramento.

Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia e, muito raramente,

infiltração eosinofílica hepática. Distúrbios psiquiátricos: agitação, inclusive comportamento agressivo ou

hostilidade, ansiedade, depressão, desorientação, distúrbio de atenção, anormalidades no sonho,

alucinações, insônia, perda de memória, hiperatividade psicomotora (incluindo irritabilidade, inquietação

e tremor), sonambulismo, pensamento e comportamento suicidas.

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, sonolência, parestesia/hipoestesia e, muito raramente, convulsão.

Distúrbios cardíacos: palpitações.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: epistaxe, eosinofilia pulmonar

Distúrbios gastrintestinais: diarreia, dispepsia, náuseas, vômitos.

Distúrbios hepatobiliares: aumento de ALT e AST e, muito raramente, hepatite (incluindo colestática,

hepatocelular, e dano hepático de padrão misto).

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: angioedema, hematoma, eritema multiforme, eritema nodoso, prurido,

erupção cutânea, urticária. Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia e mialgia,

inclusive cãibras musculares.

Distúrbios renais e urinários: enurese em crianças

Distúrbios gerais e condições relacionadas ao local da administração: astenia/fadiga, edema, febre.

Casos muito raros de angeíte granulomatosa alérgica (Síndrome de Churg-Strauss) foram relatados

durante o tratamento com montelucaste de pacientes com asma.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.