Bula do Saphris produzido pelo laboratorio Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
SAPHRIS®
(maleato de asenapina)
Schering‐Plough Indústria Farmacêutica Ltda.
Comprimidos sublinguais
5 mg
10 mg
1
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:
SAPHRIS®
maleato de asenapina
APRESENTAÇÕES
Comprimidos sublinguais de
- 5 mg em embalagem com 20 ou 60 comprimidos sublinguais.
- 10 mg em embalagem com 20 ou 60 comprimidos sublinguais.
USO SUBLINGUAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
5 mg:
Cada comprimido sublingual contém 5 mg de asenapina, correspondente a 7,03 mg de maleato
de asenapina.
Excipientes: gelatina e manitol.
10 mg:
Cada comprimido sublingual contém 10 mg de asenapina, correspondente a 14,06 mg de
maleato de asenapina.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Esquizofrenia
SAPHRIS®
é indicado no tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia em adultos.
Transtorno bipolar
Monoterapia: SAPHRIS®
é indicado no tratamento agudo dos episódios de mania ou mistos
associados ao transtorno bipolar tipo I em adultos.
Uso associado (terapia adjuvante): SAPHRIS®
é indicado no uso associado com lítio ou
valproato no tratamento agudo dos episódios de mania ou mistos associados ao transtorno
bipolar tipo I em adultos.
Eficácia Clínica na Esquizofrenia
A eficácia clínica da asenapina no tratamento da esquizofrenia aguda foi avaliada em três
estudos de doses-fixas e um de dose-flexível, todos de curto prazo (6 semanas), randomizados,
duplo-cegos, controlados com placebo e substância ativa, em pacientes com critérios
diagnósticos para esquizofrenia conforme o DSM IV e que apresentavam exacerbação aguda da
doença (veja abaixo). Os pacientes eram elegíveis para participar do estudo se tivessem
respondido anteriormente a um medicamento antipsicótico diferente da clozapina. Portanto, não
há dados nesses estudos de pacientes sem história de tratamento. Além disso, em três dos
estudos, os pacientes não eram elegíveis se tivessem usado a clozapina no prazo de 12 semanas
antes do recrutamento.
Em dois dos estudos a asenapina demonstrou ter eficácia superior ao placebo na medida de
eficácia primária. A principal escala de avaliação de eficácia utilizada nos estudos foi a Escala
da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale), que avalia
2
os sintomas de esquizofrenia. As medidas de eficácia secundária incluíram as subescalas da
PANSS (subescalas positiva, negativa e de psicopatologia geral da PANSS), as subescalas da
PANSS baseadas na análise dos fatores de Marder e as escalas de Impressão Clínica Global
(CGI – Clinical Global Impression). No terceiro estudo, a asenapina não foi superior ao placebo
na medida de eficácia primária apesar do controle ativo ter sido superior ao placebo. No quarto
estudo, nem a asenapina nem o controle ativo foram superiores ao placebo na medida de
eficácia primária.
Em um estudo1
de 6 semanas (n = 174), que comparou a asenapina (5 mg, 2x/dia) e a
risperidona (3 mg, 2x/dia) ao placebo, a asenapina 5 mg 2x/dia foi superior ao placebo na
pontuação total da PANSS, nas pontuações de psicopatologia geral da PANSS, nas pontuações
dos fatores de Marder da PANSS positivo, pensamento desorganizado e ansiedade/depressão e
na pontuação da CGI-S (CGI-S = Clinical Global Improvement - Severity). As estimativas por
ponto [IC 95%] para a mudança do início até o final do estudo na pontuação total da PANSS
pela análise LOCF foram de -14,37 [-19,47, -9,27] para a asenapina 5 mg 2x/dia, e -4,64 [-9,64,
-0,35] para o placebo.
Em um outro estudo2
de 6 semanas (n = 448), que comparou duas doses fixas da asenapina (5 e
10 mg 2x/dia) e o haloperidol (4 mg 2x/dia) com o placebo, a asenapina 5 mg 2x/dia foi
superior ao placebo na pontuação total da PANSS, nas subescalas positiva, negativa e de
psicopatologia geral da PANSS, nos fatores de Marder da PANSS positivo, pensamento
desorganizado e ansiedade/depressão e na pontuação da CGI-S. A asenapina 10 mg 2x/dia foi
superior ao placebo na pontuação total da PANSS (MMRM), na subescala positiva da PANSS,
no fator positivo de Marder da PANSS e na CGI-S. As estimativas por ponto [IC 95%] para a
mudança do início até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram
de -16,22 [-19,48, -12,97] para a asenapina 5 mg 2x/dia, -14,86 [-18,17, -11,54] para a
asenapina 10 mg 2x/dia e -10,74 [-13,82, -7,67] para o placebo.
Em um estudo de 6 semanas (n = 386), que comparou duas doses fixas da asenapina (5 e 10 mg
2x/dia) e a olanzapina (15 mg 1x/dia) com o placebo, a asenapina não foi superior ao placebo na
medida primária de eficácia (alteração na pontuação total da PANSS em relação ao início). O
controle ativo foi, entretanto, superior ao placebo. Portanto, o estudo foi considerado negativo.
As estimativas por ponto [IC 95%] para a alteração dos valores iniciais até o final do estudo na
pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de -14,51 [-17,64, -11,39] para a asenapina
5 mg 2x/dia, -13,44 [-16,64, -10,23] para a asenapina 10 mg 2x/dia e -11,14 [-14,36, -7,92] para
o placebo.
Em um estudo de 6 semanas (n = 259), que comparou doses flexíveis da asenapina (5 a 10 mg
2x/dia) e da olanzapina (10 a 20 mg 1x/dia) com o placebo, nem a asenapina nem o controle
ativo (olanzapina) foram superiores ao placebo na medida de eficácia primária, a alteração da
pontuação total da PANSS em relação ao início. Este estudo foi, portanto, considerado como
falho.
A manutenção da eficácia foi demonstrada em um estudo3
de prevenção de recaídas. O estudo
de prevenção de recaídas foi multinacional e multicêntrico, randomizado, controlado por
placebo, duplo-cego, desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da asenapina de
administração sublingual (5 ou 10 mg 2x/dia) em relação ao placebo na prevenção de recaídas
em pacientes com esquizofrenia previamente estáveis. Um total de 700 pacientes participou do
tratamento na fase aberta com a asenapina por até 26 semanas. Desses, um total de 386
pacientes preencheram os critérios de estabilização com a asenapina e foram randomizados para
tratamento na fase duplo-cega, controlada por placebo, de 26 semanas. A asenapina foi
estatisticamente mais eficaz que o placebo na prevenção de recaídas, como medido pela medida
de eficácia primária do estudo, as curvas de Kaplan-Meier. Ao final de 26 semanas, 47% dos
pacientes tratados com o placebo recaíram em comparação com apenas 12% dos pacientes
tratados com a asenapina (p < 0,0001). Neste estudo, aproximadamente 80% dos pacientes
foram mantidos com a dose de 10 mg 2x/dia.
3
Eficácia Clínica no Transtorno Bipolar Tipo I
Foram realizados dois estudos clínicos4,5
, desenhados de forma semelhante, ambos com 3
semanas, randomizados, duplo-cegos, em monoterapia, controlados por substância ativa
(olanzapina) e placebo, que envolveram 489 e 488 pacientes, respectivamente, com episódios
agudos de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar tipo I, com ou sem sintomas
psicóticos. Nestes estudos, a asenapina, demonstrou eficácia superior ao placebo na redução dos
sintomas maníacos ao final de 3 semanas na medida de eficácia primária, a mudança na
pontuação total na Escala de Young de Avaliação da Mania (YMRS = Young-Mania Rating
Scale). As estimativas por ponto [IC 95%] em relação ao início, dados LOCF, foram de -11,5 [-
13, -10] para a asenapina versus -7,8 [-10, -5,6] para o placebo e -10,8 [-12,3, -9,3] para a
asenapina versus -5,5 [-7,5, -3,5] para o placebo). Uma diferença estatisticamente significativa
entre a asenapina e o placebo já foi observada a partir do 2º dia. Além disso, a manutenção deste
efeito clínico foi demonstrada em um estudo clínico de extensão de 9 semanas de duração.
Em um outro estudo6
de 12 semanas de duração, controlado por placebo, avaliou-se a eficácia
do tratamento adjuntivo com a asenapina em 326 pacientes com episódios de mania ou mistos
associados ao transtorno bipolar tipo I, com ou sem sintomas psicóticos, que eram parcialmente
nãoresponsivos ao tratamento de monoterapia com o lítio ou com o valproato em níveis séricos
terapêuticos e em tratamento por 2 semanas. Neste estudo, a asenapina ou o placebo como
terapia adjuvante associados ao lítio ou ao valproato resultou em eficácia superior a
monoterapia com lítio ou valproato na semana 3 (pontuação estimada [IC 95%] de mudança da
base ao desfecho em YRMS, usados análise LOCF -10.3 [-11,9, -8,8] para a asenapina e -7,9 [-
9,4, -6,4] para o placebo na semana 12 (-12,7 [-14,5, -10,9] para a asenapina e -9,3 [-11,8, -7,6]
para o placebo na redução dos sintomas de mania.
Referências científicas:
1) Potkin SG et al. Efficacy and tolerability of asenapine in acute schizophrenia: a placebo- and
risperidone-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2007 Oct;68(10):1492-500.
2) Kane JM et al. Efficacy and safety of asenapine in a placebo- and haloperidol-controlled trial
in patients with acute exacerbation of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2010
Apr;30(2):106-15.
3) Kane JM et al. A randomized placebo-controlled trial of asenapine for the prevention of
relapse of schizophrenia after long-term treatment. J Clin Psychiatry. 2011 Mar;72(3):349-55.
4) McIntyre RS et al. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the
treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord. 2009
Nov;11(7):673-86.
5) McIntyre RS et al. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord. 2010 Apr;122(1-2):27-38.
6) Szegedi A et al. Apollo Study Group. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania
associated with bipolar disorder: results of a 12-week core study and 40-week extension. J Clin
Psychopharmacol. 2012 Feb;32(1):46-55.
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antipsicóticos, código ATC: N05A H05
Estrutura química: molécula tetracíclica.
Mecanismo de ação
Assim como para outros agentes eficazes no tratamento da esquizofrenia e transtorno bipolar, o
mecanismo de ação da asenapina não é totalmente conhecido. Entretanto, com base no seu perfil
4
de ligação a receptores, foi proposto que a eficácia da asenapina seja mediada pela combinação
de uma atividade antagonista sobre os receptores D2 e 5-HT2A. A asenapina exibe uma
afinidade elevada para os receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-
HT2C, 5-HT5, 5-HT6, e 5-HT7, receptores de dopamina D2, D3, D4 e D1, receptores α1 e α2-
adrenérgicos e receptores H1 da histamina, e afinidade moderada para receptores H2. Em
ensaios in vitro, a asenapina atua como um antagonista destes receptores. A asenapina não tem
afinidade considerável com os receptores muscarínicos colinérgicos.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração sublingual, a asenapina é rapidamente absorvida, com concentrações
plasmáticas de pico dentro de 30 a 90 minutos. A biodisponibilidade absoluta da asenapina
sublingual de 5 mg é de 35%. Quando a asenapina é deglutida, a biodisponibilidade absoluta é
baixa (< 2% com a formulação de comprimido oral). A ingestão de água alguns minutos (2 ou
5) após a administração da asenapina resultou em uma diminuição (19% e 10%,
respectivamente) na exposição à asenapina. Portanto, a ingestão de alimentos ou bebidas deve
ser evitada por 10 minutos após a administração sublingual (ver item “8. POSOLOGIA E
MODO DE USAR”).
Distribuição
A asenapina é rapidamente distribuída e apresenta um grande volume de distribuição
(aproximadamente 1700 L ou 20-25 L/Kg) o que indica uma extensa distribuição extravascular.
A asenapina apresenta uma alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (95%), o que inclui a
albumina e a alfa1-glicoproteína ácida.
Metabolismo
A asenapina é extensamente metabolizada. As principais vias metabólicas para a asenapina são
a glicuronidação direta (mediada por UGT1A4), oxidação mediada pelo citocromo P450
(principalmente CYP1A2, com contribuições da 2D6 e 3A4) e desmetilação. Em um estudo in
vivo em humanos com a asenapina marcada radioativamente, a substância relacionada com a
droga predominante no plasma foi o N+
-glucoronídeo da asenapina; outras substâncias incluíram
a N-desmetilasenapina, N-desmetil-N-carbomoilglucoronídeo da asenapina e asenapina
inalterada em quantidades menores. A atividade do SAPHRIS®
se deve principalmente à droga
mãe.
A asenapina é uma inibidora fraca da CYP2D6 e não causa indução das atividades da CYP1A2
ou CYP3A4 em culturas de hepatócitos humanos. A administração concomitante da asenapina
com conhecidos inibidores, indutores ou substratos dessas vias metabólicas foi avaliada em uma
série de estudos de interações (ver item “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).
Eliminação
SAPHRIS®
é uma droga de depuração elevada, com depuração de 52 L/h após administração
intravenosa. Em estudo de balanço de massas, a maior parte da radioatividade da dose foi
recuperada na urina (cerca de 50%) e fezes (cerca de 40%), sendo que apenas uma pequena
quantidade (5-16%) foi excretada sob a forma inalterada nas fezes. Após uma fase de
distribuição inicial mais rápida, a meia-vida terminal da asenapina é de aproximadamente 24 h.
Linearidade/não-linearidade
O aumento da dose de 5 para 10 mg 2x/dia (um aumento de duas vezes) resulta em aumentos
menores que os lineares (1,7 vezes), tanto na extensão da exposição quanto na concentração
máxima. O aumento menor do que o proporcional na Cmax e AUC (área sob a curva) com a
dose pode estar atribuído a limitações da capacidade de absorção da mucosa oral após a
administração sublingual.
Durante a administração 2x/dia, o estado de equilíbrio é atingido em 3 dias. De modo geral, a
farmacocinética da asenapina no estado de equilíbrio é semelhante àquela após dose única.
5
Farmacocinética em populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética da asenapina foi semelhante nos indivíduos com insuficiência hepática leve
(Child Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B), em comparação com indivíduos com função
hepática normal. Em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) foi observado
um aumento de 7 vezes da exposição à asenapina (ver item “8. POSOLOGIA E MODO DE
USAR ”).
Pacientes com insuficiência renal
A farmacocinética da asenapina após dose única de 5 mg foi semelhante entre os indivíduos
com diferentes graus de insuficiência renal e com função renal normal.
Pacientes idosos
Em pacientes idosos com psicose, a exposição à asenapina foi em média 40% maior comparado
com adultos.
Adolescentes
Para doses de 5 mg 2x/dia, em pacientes adolescentes (12 a 17 anos), a farmacocinética da
asenapina é semelhante àquela observada em adultos. Em adolescentes, a dose de 10 mg 2x/dia
não resultou em aumento da exposição à asenapina em comparação com 5 mg 2x/dia.
Diferenças quanto ao sexo
Em uma análise de farmacocinética da população, não foram encontradas influências relevantes
do sexo sobre a farmacocinética da asenapina.
Raça
Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da asenapina com relação à
raça.
Tabagismo
Uma análise de farmacocinética da população indicou que o tabagismo, que é indutor da
CYP1A2, não interfere na depuração da asenapina. Em um estudo específico, fumar
concomitantemente à administração de uma dose única sublingual de 5 mg não afetou a
farmacocinética da asenapina.
Dados pré-clínicos de segurança
Com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, os dados não clínicos não
evidenciaram riscos especiais para humanos. Estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos
e cães mostraram, principalmente, efeitos farmacológicos limitantes da dose, tais como sedação.
Além disso, foram observados efeitos mediados pela prolactina sobre as glândulas mamárias e
alterações no ciclo estral. Em cães, doses orais elevadas resultaram em hepatotoxicidade que
não foi observada após administração intravenosa crônica. A asenapina apresenta alguma
afinidade pelos tecidos contendo melanina, entretanto, quando testada in vitro, não apresentou
fototoxicidade. Além disso, o exame histopatológico dos olhos de cães tratados cronicamente
com asenapina não revelou qualquer sinal de toxicidade ocular, demonstrando a ausência de
risco fototóxico.
A asenapina não foi genotóxica em uma bateria de testes. Em estudos de carcinogenicidade
subcutânea em ratos e camundongos, não foram observados aumentos na incidência de tumores.
Em estudos não clínicos foram observados efeitos apenas em exposições consideradas
suficientemente excessivas em relação à exposição máxima em humanos, indicando pouca
relevância para o uso clínico.
A asenapina não causou danos à fertilidade em ratos e não foi teratogênica em ratos e coelhos.
Foi encontrada embriotoxicidade em estudos de toxicologia da reprodução utilizando ratos e
coelhos. A asenapina causou leve toxicidade materna e discreto atraso no desenvolvimento do
esqueleto fetal. Após administração oral a coelhas prenhes durante o período de organogênese, a
6
asenapina afetou adversamente o peso corporal com a dose mais elevada de 15 mg/kg, duas
vezes ao dia. Nessa dose, o peso corporal fetal diminuiu. Quando a asenapina foi administrada
por via intravenosa em coelhas prenhes, não foram observados sinais de embriotoxicidade. Em
ratos, foi observada embriotoxicidade (perda pós-implantação aumentada, peso fetal diminuído
e atraso na ossificação) após administração oral ou intravenosa durante a organogênese ou
durante toda a gestação. Foi observado aumento da mortalidade neonatal entre as crias de ratas
tratadas durante a gestação e a lactação. Em um estudo de criação cruzada concluiu-se que as
perdas peri e pós-natais induzidas pela asenapina são causadas mais pelas alterações dos filhotes
do que pelo comportamento de amamentação alterado das mães.
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes.
Pacientes idosos com psicose associada à demência:
Pacientes idosos com psicose relacionada à demência, tratados com drogas antipsicóticas,
apresentam aumento do risco de morte. SAPHRIS®
não foi aprovado para o tratamento de
pacientes com psicose associada à demência e não é recomendado para o uso nesta população
específica.
Síndrome neuroléptica maligna:
Foi reportada a possibilidade de ocorrência de Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM),
caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica, consciência alterada
e elevação de creatina fosfoquinase sérica (CPK), em associação ao tratamento com
medicamentos antipsicóticos. Outros sinais podem incluir: mioglobinúria (rabdomiólise) e
insuficiência renal aguda.
Como o SAPHRIS®
é um medicamento antipsicótico, se o paciente apresentar sinais e sintomas
de SNM, o tratamento com o SAPHRIS®
deve ser descontinuado.
Convulsões:
Durante os estudos clínicos com o SAPHRIS®
, ocasionalmente foram relatadas convulsões (0%
e 0,3% (0/572, 1/379) dos pacientes tratados com doses da asenapina de 5 mg e 10 mg 2x/dia,
respectivamente, comparados com 0% (0/503, 0/203) dos pacientes tratados com placebo, em
estudos de curto-prazo na esquizofrenia e em episódios de mania/mistos associados ao
transtorno bipolar tipo I). Assim, o SAPHRIS®
deve ser utilizado com cautela em pacientes com
antecedentes de convulsões ou com condições associadas a convulsões.
Suicídio:
A possibilidade de tentativa de suicídio é inerente às doenças psicóticas e ao transtorno bipolar e
a rigorosa supervisão dos pacientes de alto risco deve acompanhar o tratamento medicamentoso.
Reações de hipersensibilidade:
Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia e edema, foram observados em pacientes
tratados com asenapina. Em vários casos, essas reações ocorreram após a primeira dose. Essas
reações incluíram: anafilaxia, angioedema, hipotensão, taquicardia, edema da língua, dispnéia,
roncos e sibilos e erupção cutânea.
Hipotensão ortostática:
O SAPHRIS®
pode induzir hipotensão ortostática e síncope, especialmente no início do
tratamento, provavelmente correspondendo às suas propriedades farmacológicas de antagonista
alfa1-adrenérgico. Pacientes idosos estão particularmente sob risco de apresentar hipotensão
ortostática. Em estudos clínicos, foram ocasionalmente relatados casos de síncope durante o
tratamento com o SAPHRIS®
. O produto deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos e
em pacientes com doenças cardiovasculares conhecidas (por exemplo, insuficiência cardíaca,
infarto do miocárdio ou doença coronariana isquêmica ou anormalidades da condução cardíaca),
7
doença vascular cerebral, ou condições que poderiam predispor os pacientes a apresentarem
hipotensão (por exemplo, desidratação, e hipovolemia).
Discinesia tardia:
Medicamentos com propriedades antagonistas do receptor de dopamina foram associados com a
indução de discinesia tardia, caracterizada por movimentos involuntários, rítmicos,
predominantemente da língua e/ou face. O início de sintomas extrapiramidais é um fator de
risco de discinesia tardia. Nos estudos clínicos, ocasionalmente, foi relatada discinesia tardia
durante o tratamento com o SAPHRIS®
. Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia em
um paciente tratado com o SAPHRIS®
, a interrupção do tratamento deve ser considerada.
Hiperprolactinemia:
Como ocorre com outros medicamentos que antagonizam o receptor de dopamina D2, o
SAPHRIS®
pode estar associado à hiperprolactinemia. Nos estudos clínicos com o SAPHRIS®
,
houve poucos relatos de eventos adversos relacionados a níveis anormais de prolactina (efeitos
adversos associados a níveis anormais de prolactina ocorreram em 0,4% dos pacientes em uso
da asenapina versus 0% em uso do placebo).
Experimentos com cultura de tecidos indicam que aproximadamente um terço dos cânceres de
mama em humanos são dependentes da prolactina in vitro, um fator de potencial importância se
a prescrição desses medicamentos for considerada em um paciente com câncer de mama
previamente detectado. Nem estudos clínicos ou estudos epidemiológicos realizados até esta
data demonstraram uma associação entre a administração crônica dessa classe de medicamentos
e a tumorigênese em humanos, mas a evidência disponível é muito limitada para ser conclusiva.
Intervalo QT:
O prolongamento do intervalo QT clinicamente relevante não parece estar associado com a
asenapina. Recomenda-se cautela ao prescrever o SAPHRIS®
para pacientes com doença
cardiovascular conhecida ou com antecedentes familiares de prolongamento do intervalo QT
bem como ao utilizar o produto concomitantemente com outros medicamentos que possam
causar prolongamento do intervalo QT.
Hiperglicemia e diabetes mellitus:
Hiperglicemia ou exacerbação de diabetes pré-existente foi ocasionalmente relatada durante o
tratamento com a asenapina.
A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades na glicose é
complicada pela possibilidade de aumento do risco pré-existente de diabetes em pacientes com
esquizofrenia ou transtorno bipolar e do aumento crescente da incidência de diabetes mellitus na
população em geral. O acompanhamento clínico apropriado é recomendado em pacientes
diabéticos e naqueles com fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes mellitus.
Disfagia:
Foi relatada alteração da motilidade do esôfago e aspiração associadas com o uso de
medicamentos antipsicóticos. Em pacientes tratados com o SAPHRIS®
, ocasionalmente, foram
relatados casos de disfagia.
Regulação da temperatura corporal:
A ruptura da capacidade do organismo de reduzir a temperatura central foi atribuída aos
medicamentos antipsicóticos. A partir dos estudos clínicos, pode-se concluir que as alterações
na regulação da temperatura corporal clinicamente relevantes não parecem estar associadas com
a asenapina. É recomendado cuidado adequado ao prescrever SAPHRIS®
para pacientes que
serão expostos a condições que podem contribuir para uma elevação na temperatura corporal,
por ex.: exercício extenuante, exposição ao calor extremo, receber medicação concomitante com
atividade anticolinérgica ou estar sujeito a desidratação.
Uso durante a gravidez e lactação
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Categoria C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou
do cirurgião-dentista.
Não se dispõe de dados adequados sobre o uso do SAPHRIS®
em mulheres durante a gestação.
A asenapina não foi teratogênica em estudos em animais. Foram encontrados efeitos maternais e
embriotóxicos em estudos em animais (ver item “Dados pré-clínicos de segurança”).
Neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez estão
sob risco de sintomas extrapiramidais e/ou de interrupção após o parto. Há relatos de agitação,
hipertonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbios de alimentação nestes
neonatos. Estas complicações variam em gravidade; enquanto que em alguns casos são
autolimitadas, em outros casos, os neonatos necessitam de suporte de unidade intensiva de
tratamento e hospitalização prolongada.
não deve ser utilizado durante a gestação a menos que claramente necessário e,
apenas, se os potenciais benefícios para a mãe suplantarem os potenciais riscos para o feto.
A asenapina foi excretada pelo leite em ratas durante a lactação. Não se sabe se a asenapina ou
seus metabólitos são excretados no leite humano. É recomendado que mulheres em tratamento
com o SAPHRIS®
não amamentem.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua
habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. A asenapina
pode causar sonolência e sedação. Portanto, os pacientes devem ser advertidos a não operar
máquinas, incluindo veículos motorizados, até que estejam razoavelmente seguros de que o
não os afete adversamente.
Uso pediátrico
Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do SAPHRIS®
em indivíduos com idade
inferior a 18 anos. Dados limitados sobre a segurança do SAPHRIS®
estão disponíveis para
pacientes adolescentes. Foi realizado um estudo de farmacocinética em adolescentes (ver item 3.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, “Propriedades farmacocinéticas”).
Uso em pacientes idosos
deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos. Os dados sobre a segurança e
a eficácia em pacientes com idade ≥ 65 anos são limitados. Dados de farmacocinética estão
Considerando os efeitos primários da asenapina sobre o sistema nervoso central, recomenda-se
cautela quando o produto é administrado em combinação com outros fármacos de ação central.
Os pacientes devem ser advertidos a evitar o uso de bebidas alcoólicas durante o tratamento
com o SAPHRIS®
.
Potencial para outros medicamentos afetarem o SAPHRIS®
A asenapina é eliminada principalmente por glicuronidação direta pela UGT1A4 e metabolismo
oxidativo pelas isoenzimas do sistema citocromo P450 (predominantemente CYP1A2). Foram
estudados os efeitos potenciais dos inibidores e um indutor de várias dessas vias enzimáticas
sobre a farmacocinética da asenapina especificamente fluvoxamina (inibidor da CYP1A2),
paroxetina (inibidor CYP2D6), imipramina (inibidor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inibidor
CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepina (indutor CYP3A4/1A2) e valproato (inibidor UGT). Exceto
para a fluvoxamina, nenhuma das interações resultou em alterações clinicamente significativas
na farmacocinética da asenapina. Durante a administração combinada com uma dose única de 5
mg de asenapina, fluvoxamina 25 mg 2x/dia resultou num aumento de 29% na AUC da
asenapina. Seria esperado que a dose terapêutica total de fluvoxamina produzisse um aumento
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ainda maior nas concentrações plasmáticas de asenapina. Portanto, a co-administração de
asenapina e fluvoxamina deve ser abordada com cautela.
Potencial para o SAPHRIS®
afetar outros medicamentos
Devido ao seu antagonismo alfa1-adrenérgico, com potencial para induzir hipotensão ortostática
(ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”), o SAPHRIS®
pode aumentar os efeitos de
alguns agentes anti-hipertensivos.
Estudos in vitro indicam que a asenapina pode inibir fracamente a CYP2D6. Estudos clínicos de
interação medicamentosa que investigaram os efeitos de inibição da CYP2D6 pela asenapina
demonstraram os seguintes resultados:
- Após a administração concomitante do dextrometorfano e da asenapina a voluntários
saudáveis, foi medida a proporção de dextrorfano/dextrometorfano (DX/DM) como marcador
da atividade CYP2D6. Indicativo de inibição da CYP2D6, o tratamento com a asenapina na
dose de 5 mg 2x/dia resultou em uma diminuição fracionada na proporção DX/DM para 0,43.
No mesmo estudo, o tratamento com a paroxetina na dose de 20 mg/dia diminuiu a proporção
DX/DM para 0,032.
- Em um estudo separado, a administração concomitante de dose única de 75 mg de imipramina
com uma dose única de 5 mg da asenapina não afetou as concentrações plasmáticas do
metabólito desipramina (um substrato da CYP2D6).
- A administração concomitante de uma dose única de 20 mg da paroxetina (um substrato e
inibidor da CYP2D6) durante o tratamento com 5 mg 2x/dia da asenapina a 15 voluntários
saudáveis do sexo masculino resultou em um aumento de quase duas vezes na exposição à
paroxetina.
In vivo, a asenapina parece ser, no máximo, uma inibidora fraca da enzima CYP2D6. Porém, a
asenapina pode aumentar os efeitos inibidores da paroxetina sobre seu próprio metabolismo.
Portanto, o SAPHRIS®
deve ser administrado com cautela em associação a drogas que sejam ao
mesmo tempo substratos e inibidoras da enzima CYP2D6.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses para SAPHRIS®
5 mg e de 30 meses para
SAPHRIS®
10 mg a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Os comprimidos sublinguais do SAPHRIS®
são redondos, de cor branca ou esbranquiçada,
marcados em um dos lados com “5” para SAPHRIS®
5 mg e com “10” para SAPHRIS®
10 mg.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Via de administração: sublingual.
Modo de uso: orientar o paciente a retirar o comprimido do blíster apenas imediatamente antes
do uso. Manusear com as mãos secas. Não apertar o comprimido contra o blíster. Não cortar ou
rasgar a embalagem. Puxar para trás a aba no local indicado e retirar cuidadosamente o
comprimido da embalagem. Não quebrar o comprimido.
Para assegurar uma ótima absorção, manter o comprimido sublingual de SAPHRIS®
sob a
língua até que ele se dissolva completamente. O comprimido se dissolve na saliva dentro de
segundos. Não deglutir nem mastigar os comprimidos. Não beber nem comer durante 10
minutos após a administração.
10
Quando usado em combinação com outras medicações o SAPHRIS®
deve ser tomado por
último.
Posologia
Dose usual para o tratamento em adultos
Esquizofrenia:
O SAPHRIS®
deve ser administrado em dose inicial de 5 mg 2x/dia (duas vezes ao dia).
A dose recomendada do SAPHRIS®
é de 5 a 10 mg administrada 2x/dia. Em estudos clínicos
controlados de curto prazo não houve evidência de benefício clínico adicional com a dose de 10 mg
2x/dia em comparação à dose de 5 mg 2x/dia e algumas reações adversas ocorreram com mais
frequência. A segurança de doses acima de 10 mg 2x/dia não foi avaliada em estudos clínicos.
Os pacientes devem ser re-avaliados periodicamente para determinar a necessidade de terapia de
manutenção.
Tratamento de manutenção: foi demonstrada a eficácia do SAPHRIS®
em um estudo de
manutenção em pacientes com esquizofrenia. A dose inicial neste estudo foi de 5 mg 2x/dia com a
possibilidade de aumento para 10 mg 2x/dia após 1 semana com base na tolerabilidade. Como não
há evidência clínica para responder à questão de por quanto tempo um paciente com esquizofrenia
deve permanecer em uso do SAPHRIS®
, os pacientes deverão ser periodicamente reavaliados para
a determinação da necessidade do tratamento de manutenção.
Transtorno bipolar tipo I:
Monoterapia: a dose inicial recomendada do SAPHRIS®
é de 10 mg 2x/dia (duas vezes ao dia). A
dose pode ser reduzida para 5 mg 2x/dia, conforme a avaliação clínica. A segurança de doses acima
de 10 mg 2x/dia não foi avaliada em estudos clínicos.
Uso associado (terapia adjuvante): a dose inicial recomendada é de 5 mg 2x/dia (duas vezes ao
dia) quando administrado como terapia adjuvante com lítio ou valproato. Dependendo da resposta
clínica e da tolerabilidade individual do paciente, a dose pode ser aumentada para 10 mg 2x/dia. A
segurança de doses acima de 10 mg 2x/dia como terapia adjuvante com lítio ou valproato não foi
avaliada em estudos clínicos.
Tratamento de manutenção: enquanto não há evidências disponíveis para responder à questão
sobre o tempo em que o paciente bipolar deve permanecer em uso do SAPHRIS®
, seja como
monoterapia ou no uso associado ao lítio ou ao valproato, é geralmente recomendado que os
pacientes que responderam ao tratamento com o SAPHRIS®
continuem o uso além da resposta
aguda. Se o SAPHRIS®
for usado por períodos maiores no transtorno bipolar tipo I, os pacientes
deverão ser individualmente avaliados periodicamente em relação aos riscos e benefícios em longo-
prazo.
Informações adicionais sobre populações especiais:
Pacientes pediátricos
A segurança e a eficácia do SAPHRIS®
em indivíduos com idade inferior a 18 anos não foram
estabelecidas. Estão disponíveis dados limitados de segurança em pacientes adolescentes. Os
dados estão descritos no item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS,
Farmacocinética.
Pacientes idosos
deve ser usado com cuidado em pacientes idosos. Estão disponíveis dados
limitados de segurança e eficácia em pacientes com 65 anos ou mais. Dados de farmacocinética
estão descritos no item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS.
Pacientes com insuficiência renal
Não é requerido ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal.
Pacientes com insuficiência hepática
11
Não é requerido ajuste de doses em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Em
indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) foi observado um aumento de 7
vezes na exposição à asenapina. Portanto, o uso do SAPHRIS®
não é recomendado para
pacientes com insuficiência hepática grave. (ver item 3. CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS)
A reação adversa mais frequentemente relatada durante o tratamento com a asenapina foi
sonolência. A incidência de reações adversas à drogas associadas ao tratamento com a asenapina
consta da tabela a seguir. A tabela é baseada nos eventos adversos relatados nos estudos
clínicos. Todas as reações adversas são mencionadas por classificação por sistema de órgãos e
frequência; muito comum (≥1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a <1/100) e
rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são
apresentadas em ordem decrescente de gravidade.
Classificação
por sistema de
órgãos
Muito comuns
(≥ 1/10)
Comuns
(≥ 1/100 a <
1/10)
Incomuns
(≥ 1/1.000 a <
1/100)
Raros
(≥ 1/10.000 a <
1/1.000)
Distúrbios
metabólicos e
nutricionais
Aumento do
apetite
Distúrbios do
sistema nervoso
Sonolência Acatisia*
Parkinsonismo*
Tontura
Distonia*
Disgeusia
Discinesia*
Disartria
Síncope
extrapiramidais
Convulsões*
Síndrome
neuroléptica
maligna
oculares
Distúrbio de
acomodação
cardíacos
Bradicardia
sinusial
Taquicardia
Bloqueio de
ramo*
vasculares
Hipotensão
ortostática
gastrintestinais
Hipoestesia
oral
Parestesia oral
Glossodinia
Inchaço na língua
Disfagia
Distúrbios gerais
e condições no
local de
administração
Fadiga
Investigações Aumento de
peso
Aumento de
transaminases
*Acatisia inclui os Termos Preferidos (TP) MedDRA acatisia e hipercinesia
*Parkinsonismo inclui os TPs MedDRA de parkinsonismo, tremos, hipertonia, tremor de
descanso parkinsoniano, distúrbio de marcha, rigidez de roda dentada, faces mascaradas, reflexo
glabelar anornal e rigidez muscular.
*Distonia inclui os TP MedDRA de distonia, crise oculógira, torcicolo e blefaroespasmo.
12
*Discinesia inclui TP MedDRA de discinesia e discinesia tardia.
*Convulsões incluem TPs MedDRA de convulsão, epilepsia e convulsões parciais.
* Bloqueio de ramo inclui TPs MedDRA de bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio de ramo
direito e bloqueio de ramo.
Sintomas extrapiramidais (SEP)
A partir dos estudos de curto prazo (6 semanas) em esquizofrenia, parece haver uma relação
dose-resposta para acatisia em pacientes tratados com a asenapina. Para parkinsonismo houve
uma tendência de aumento com doses mais elevadas.
Aumento de peso
Nos estudos clínicos de curto e longo prazo em esquizofrenia e episódios de mania/mistos
associados ao transtorno bipolar tipo I combinados, a alteração média no peso corporal para a
asenapina foi 0,8 kg. A proporção de indivíduos com ganho de peso clinicamente significativo
(≥ 7% de ganho do período basal ao desfecho) em estudos clínicos de curta duração de
esquizofrenia foi de 5,3% para asenapina comparado a 2,3% para placebo. A proporção de
indivíduos com ganho de peso clinicamente significativo (≥ 7% de ganho do período basal ao
desfecho) em estudos clínicos de curta duração de transtorno bipolar foi de 6,5% para asenapina
comparado a 0,6% para placebo.
Em um estudo de 52 semanas, duplo-cego, controlado por comparação com pacientes com
esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, o ganho de peso médio do período basal foi de 0,9
kg. A proporção de pacientes com um aumento ≥ 7% do peso corporal (no desfecho) foi de
14,7%. A Tabela 1 apresenta a alteração média de peso do período basal e a proporção de
pacientes com um ganho de peso ≥ 7% categorizados pelo Índice de Massa Corporal (IMC) na
período basal:
Tabela 1: Resultados de alteração de peso categorizados pelo Índice de Massa Corporal
(IMC) no período basal
Estudo de 52 semanas controlado por comparador em esquizofrenia
IMC < 23
SAPHRIS®
N=295
IMC 23 - ≤ 27
N=290
IMC > 27
N=302
Alteração média do
periodo basal (kg) 1.7 1 0
% com ≥ 7 % de
aumento no peso
corporal
22 % 13 % 9 %
Outros achados
A asenapina tem propriedades anestésicas. Hipoestesia oral e parestesia oral podem ocorrer
diretamente após a administração e normalmente se resolvem dentro de 1 hora.
.
Enzimas hepáticas
Foram vistas frequentemente elevações transitórias e assintomáticas das transaminases
hepáticas, alanina transferase (ALT), aspartato transferase (AST), especialmente no início do
tratamento.
Experiência pós-comercialização
Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso pós-marketing de SAPHRIS®
Uma vez que essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho
incerto, geralmente não é possível estimar a sua frequência ou estabelecer uma relação causal
com a exposição ao fármaco.
13
Doenças do sistema imunológico: reacções de hipersensibilidade graves, incluindo reações
anafiláticas/anafilactóides, angioedema, inchaço da língua e garganta inchada (edema da
faringe).
Doenças gastrintestinais: lesões da mucosa oral (ulcerações, bolhas e inflamação); hipersecreção
salivar.
Doenças psiquiátricas: ansiedade.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem
ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
Foram relatados poucos casos de superdose no programa de desenvolvimento da asenapina. As
doses estimadas relatadas estão entre 15 e 400 mg. Na maioria dos casos, não ficou claro se a
asenapina foi administrada por via sublingual. Os eventos adversos relacionados ao tratamento
incluíram agitação e confusão, acatisia, distonia orofacial, sedação e achados
eletrocardiográficos assintomáticos (bradicardia, complexos supraventriculares, atraso na
condução intraventricular).
Não se dispõe de informação específica sobre o tratamento da superdose com o SAPHRIS®
.
Não existe um antídoto específico para o SAPHRIS®
. A possibilidade do envolvimento de
múltiplas drogas deve ser considerada. Em caso de superdose, é necessária a monitoração
cardiovascular para detectar possíveis arritmias e o tratamento deve incluir medidas de suporte,
manutenção de adequada oxigenação e ventilação das vias aéreas, bem como tratamento
sintomático. A hipotensão e colapso circulatório devem ser tratados com medidas apropriadas,
tais como líquidos intravenosos e/ou agentes simpaticomiméticos (não devem ser usadas
epinefrina e dopamina, pois a estimulação beta pode piorar a hipotensão na condição de
bloqueio alfa induzido pelo SAPHRIS®
). Se ocorrerem sintomas extrapiramidais graves, devem
ser administrados medicamentos anticolinérgicos. A supervisão médica e a monitoração devem
ser mantidas até que o paciente se recupere.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
MS 1.0171.0188
Farm. Resp.: Cristina Matushima - CRF-SP nº 35.496
Registrado e importado por: Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua João Alfredo, 353 – São Paulo – SP
CNPJ 03.560.974/0001-18 – Brasil
Fabricado por: Catalent UK Swindon Zydis Limited, Swindon, Reino Unido
Embalado por: Organon (Ireland) Ltd., Swords, Irlanda
Comercializado por: Lundbeck Brasil Ltda.
Central de Relacionamento
0800 2824445
Venda sob prescrição médica.
14
Só Pode ser Vendido com Retenção da Receita.
CCDS 4 (102012)_Saphris_BU 07_VPS
Anexo B
Histórico de alteração para a bula
Número do
expediente
Nome do Assunto Data da
notificação/petição
Data de aprovação da
petição
Itens alterados
0409425/13‐5 10458 – Medicamento
Novo – Inclusão Inicial
de Texto de Bula
23/05/2013 23/05/2013 Não aplicável
0638979/13‐1 10451 – Medicamento
Novo – Notificação de
Alteração de Texto de
Bula
05/08/2013 05/08/2013 Alteração do prazo de
validade do produto na bula
ao profissional de saúde
conforme deferido em
petição para Redução do
prazo de validade com
manutenção dos cuidados de
conservação. 5 mg: de 36
meses para 24 meses; 10 mg:
de 36 meses para 30 meses.
0480596/12-8 1449 – Medicamento
Novo – Inclusão de
Indicação Terapêutica
Nova no País