Bula do Tevametho produzido pelo laboratorio Teva Farmacêutica Ltda.
para o Paciente com todas as informações sobre este medicamento
TEVAMETHO®
(metotrexato)
Teva Farmacêutica Ltda.
Solução injetável
25 mg/mL e 100 mg/ml
TEVA FARMACÊUTICA LTDA. - BRASIL.
metotrexato
25mg/mL e 100mg/mL
APRESENTAÇÕES
Solução injetável de 25 mg/mL
(metotrexato) é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 2 mL – 50
mg e embalagem contendo 1 frasco-ampola com 20 mL – 500 mg.
Solução injetável de 100 mg/mL
(metotrexato) é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 10 mL –
1000 mg e embalagem contendo 1 frasco-ampola com 50 mL – 5000 mg.
USO INJETÁVEL INTRAVENOSA, INTRAMUSCULAR OU INTRATECAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
25 mg/mL
Cada mL da solução contém:
metotrexato ...............................................25 mg
Excipientes q.s.p..........................................1 mL
(água para injetáveis, hidróxido de sódio, cloreto de sódio, ácido clorídrico)
100 mg/mL
metotrexato ................................................100 mg
Excipientes q.s.p.............................................1 mL
(água para injetáveis, hidróxido de sódio, ácido clorídrico)
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
USO RESTRITO A HOSPITAIS
TEVAMETHO®
(metotrexato) é um medicamento utilizado no tratamento de algumas neoplasias
(cânceres) e de algumas doenças não malignas.
Indicações em oncologia
é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias hematológicas:
- Neoplasias trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola
hidatiforme) (tipos de tumores relacionados à gestação)
- Leucemias linfocíticas agudas (câncer das células brancas (leucócitos) do sangue)
- Câncer pulmonar de células pequenas
- Câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas)
- Câncer de mama
- Osteossarcoma (tumor maligno dos ossos)
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- Tratamento e profilaxia de linfoma (câncer no sistema linfático) ou leucemia meníngea (grupo de
cânceres que afetam as células brancas do sangue)
- Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis
- Linfomas não-Hodgkin e linfoma de Burkitt.
Indicações não oncológicas
- Psoríase grave (doença inflamatória descamativa da pele)
TEVAMETHO®
(metotrexato) é um medicamento citotóxico (que causa destruição celular), ou seja, ele
inibe a multiplicação das células e o crescimento das neoplasias.
TEVAMETHO®
(metotrexato) é contraindicado em casos de:
- Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação.
- Aleitamento.
- Insuficiência renal grave (diminuição da função dos rins).
- Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usados em terapia
intratecal ou em alta dose de metotrexato.
Aplicável apenas a pacientes com psoríase:
• Alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença crônica do fígado.
• Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência.
• Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea (diminuição da
atividade de formação da medula óssea), leucopenia (redução de células de defesa no sangue),
trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) ou anemia
(diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias) significativa.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.
Geral
Devido à possibilidade de reações tóxicas sérias (as quais podem ser fatais), TEVAMETHO®
(metotrexato) deve ser usado apenas em doenças neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com
psoríase severa, recaciltrante (resistente) e incapacitante. O paciente deve ser informado pelo médico
sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão constante de um médico. Referir à seção
Populações Especiais, Uso geriátrico e Pediátrico para cuidados específicos.
Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de que a dose recomendada deve ser tomada
semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade (efeitos tóxicos do
medicamento) fatal.
TEVAMETHO®
foi reportado por causar morte fetal e/ ou anomalias congênitas. Não é recomendado
para o tratamento de doenças neoplásicas em mulheres em idade fértil.
Assim como outras drogas citotóxicas, TEVAMETHO®
pode induzir “síndrome de lise tumoral”
(sintomas provocados pela destruição das células do câncer) em pacientes com rápido crescimento de
tumores. Medidas adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir aliviar esta complicação.
Reações de pele severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise
epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de
.
O metotrexato causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), fibrose hepática (endurecimento do fígado)
e cirrose (doença crônica que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso prolongado. Elevações
agudas das enzimas hepáticas são vistas com frequência. Essas são geralmente transitórias e
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assintomáticas e não aparecem anteriormente à doença hepática subsequente. A biópsia hepática após uso
contínuo mostra frequentemente alterações histológicas e fibrose e cirrose foram relatadas; essas últimas
lesões não podem ser precedidas por sintomas ou testes de função hepática anormais na população com
psoríase. Biópsias hepáticas periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com psoríase que estão
sob tratamento de longa duração.
causou reativação de infecção de Hepatite B (inflamação do fígado) ou piora de
infecções de Hepatite C, em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de Hepatite B
ocorreram após a descontinuação do metotrexato. Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para
avaliar doença hepática preexistente em pacientes com infecções anteriores de Hepatite B ou C. Com base
nestas avaliações, o tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes.
Doença pulmonar induzida por TEVAMETHO®
, incluindo derrame pleural (acúmulo excessivo de
líquido na cavidade pleural) e pneumonia intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão)
aguda ou crônica, podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixa
doses. Nem sempre é totalmente reversível e fatalidades foram reportadas. TEVAMETHO®
pode
exacerbar a doença pulmonar subjacente. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva)
podem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investigação.
Diarreia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite ulcerativa (inflamação da mucosa da boca)
requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos intestinos) hemorrágica e
morte por perfuração intestinal podem ocorrer. TEVAMETHO®
deve ser usado com extrema cautela na
presença de úlcera péptica (ferida no estômago e/ou na parte inicial do intestino) ou colite ulcerativa
(inflamação do intestino grosso ou cólon).
administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos
tecidos moles e osteonecrose (necrose dos ossos).
é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo,
efusões pleurais, ascite). Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade inesperada. Em
pacientes com acumulações em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do
tratamento e monitorar os níveis plasmáticos de TEVAMETHO®
A terapia com TEVAMETHO®
em pacientes com a função renal comprometida devem deve ser feita com
extrema cautela e em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui
a eliminação de TEVAMETHO®
É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. TEVAMETHO®
tem
potencial de séria toxicidade. Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à
dose ou frequência da administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer
momento durante a terapia. A maioria das reações adversas são reversíveis se detectados com
antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas
corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com TEVAMETHO®
é reinstituída, deve ser
conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da droga, com estado de alerta
aumentado, como possível recorrência da toxicidade.
Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do TEVAMETHO®
(incluindo os primeiros sinais e sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistidos por seus
médicos imediatamente se essas ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo
exames laboratoriais periódicos, para monitorar a toxicidade.
O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥500 mg/m2) recomendados para osteossarcoma requer
cuidados meticulosos. Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob investigação e
uma vantagem terapêutica não foi estabelecida.
Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo TEVAMETHO®
em baixas doses. Esses
linfomas podem retornar após a retirada de TEVAMETHO®
sem a necessidade de tratamento.
Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do TEVAMETHO®
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Infecção ou estados imunológicos
possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a
infecções sérias ou mesmo fatais. Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e
pode ser necessário tratamento antibiótico de largo espectro.
deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e geralmente é
contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência.
As infecções oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii, podem
ocorrer com a terapia de TEVAMETHO®
. Quando um paciente apresenta os sintomas pulmonares, a
possibilidade de pneumonia por Pneumocystis carinii deve ser considerada.
Gastrintestinal
Se vômito, diarreia ou estomatite ocorrer resultando em desidratação, uma terapia de apoio deve ser
instituída e a descontinuação de TEVAMETHO®
, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.
Hepático
tem o potencial para hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose). A
toxicidade crônica é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente
dois anos ou mais) e depois uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em
pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser
aumentada por alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada.
As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a
administração de metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de
. Anormalidades hepáticas persistentes e/ou redução da albumina sérica podem ser
indicadores de toxicidade hepática grave.
Em psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina sérica e tempo de protrombina,
devem ser realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática são frequentemente
normais no desenvolvimento de fibrose e cirrose. Essas lesões podem ser detectáveis apenas por biopsia.
Recomenda-se obter uma biopsia hepática: 1) antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4
meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais.
No caso de fibrose moderada e qualquer tipo de cirrose, descontinue o fármaco. A fibrose leve
normalmente sugere uma repetição da biopsia em 6 meses. Os achados histológicos mais leves, como
alteração na gordura e inflamação portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da
terapia. Embora, esses achados leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a
terapia com metotrexato, o fármaco deve ser usado com cautela.
A biopsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes com um histórico de consumo
excessivo de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou
infecção crônica por hepatite B ou C.
Se os resultados de uma biopsia hepática mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk),
pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas
acima. TEVAMETHO®
deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função
hepática anormal e persistente e negar a realização de biopsia hepática ou em qualquer paciente cuja
biopsia hepática mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk).
Pulmonar
Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor torácica, dispneia,
hipoxemia e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a
terapia de TEVAMETHO®
, podem ser indicadores de uma lesão potencialmente perigosa, que exija
interrupção do tratamento e investigação cuidadosa. Pneumonite induzida por metotrexato pode ocorrer
em todas as doses.
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Infecção (incluindo pneumonia) precisa ser excluída.
Neurológicas
Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de TEVAMETHO®
em pacientes
que tinham irradiação cranioespinal. Consulte o tópico “Populações Especiais” “Uso pediátrico” para
advertências específicas. Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente
observados em pacientes sintomáticos nos estudos de diagnóstico por imagem.
A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de
em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana.
A descontinuação do TEVAMETHO®
não resulta sempre na recuperação completa.
Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta
dosagem. As manifestações desta síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais,
sinais de foco motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é
desconhecida.
Após o uso intratecal de TEVAMETHO®
, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode
ser classificada como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia, dor nas costas, rigidez da nuca
e febre; mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/paraplegia associada com envolvimento de
uma ou mais raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão,
irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma. Essa toxicidade do sistema nervoso
central pode ser progressiva e até fatal. Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e
de metotrexato intratecal aumenta a incidência de leucoencefalopatia. Os sinais de neurotoxicidade
(irritação da meninge, paresia temporária ou permanente, encefalopatia) devem ser monitorados seguindo
a administração intratecal de TEVAMETHO®
A administração intratecal e intravenosa de TEVAMETHO®
também pode resultar em encefalite aguda e
em encefalopatia aguda com desfecho fatal.
Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC que desenvolveram herniação cerebral
com a administração de TEVAMETHO®
intratecal.
Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e episódios
semelhantes a AVC foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam
intratecal em combinação com citarabina intravenosa.
Dermatológicos
Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas
solares devido a possíveis reações de fotossensibilidade.
Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (Síndrome
de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os dias de
administração de TEVAMETHO®
oral, intramuscular, intravenoso ou intratecal.
As lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A
dermatite de radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de TEVAMETHO®
Renal
pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda. É recomendada
atenção especial à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do
metotrexato sérico e da função renal.
O uso concomitante de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de TEVAMETHO®
devem ser
evitados, se possível, e deve ser usada cautela em pacientes com comprometimento renal.
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Imunização
O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante.
Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de
. A imunização com as vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada.
Hematologia
pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia, anemia aplástica, pancitopenia,
leucopenia, neutropenia, e/ou trombocitopenia TEVAMETHO®
deve ser usado com cautela em pacientes
com comprometimento hematopoiético pré-existente (consulte o item “Interação com outros produtos
medicinais e outras formas de interação”). O nadir dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes
geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus IV (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os
leucócitos e os neutrófilos podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias
e o segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por uma recuperação. 90 Podem-se esperar sequelas
clínicas como febre, infecções e hemorragias.
No tratamento de doenças neoplásicas, TEVAMETHO®
deve ser continuado apenas se o provável
benefício se sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase, TEVAMETHO®
deve ser interrompido imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células
sanguíneas.
Terapia com doses elevadas
A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas
doses. A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina (alteração da acidez da
urina) devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do
metotrexato.
Monitoramento laboratorial
Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os
efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no sangue) de
metotrexato pode reduzir significativamente a toxicidade ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a
realização das medidas adequadas de resgate.
Populações Especiais
Uso pediátrico
A superdosagem intravenosa ou intratecal por cálculo inadequado da dosagem (especialmente em jovens)
ocorreu. Deve-se tomar cuidado especial ao cálculo da dose administrada (vide item “6. Como devo usar
este Medicamento?”).
O conservante álcool benzílico foi associado com eventos adversos sérios, como “síndrome de gasping” e
óbito em pacientes pediátricos. Os sintomas incluem uma apresentação inicial contundente de respiração
difícil, hipotensão, bradicardia e colapso cardiovascular. Embora as doses terapêuticas normais deste
produto proporcionem normalmente quantidades de álcool benzílico que são muito menores que as
relatadas em associação com a “Síndrome de Gasping”, a quantidade mínima de álcool benzílico, na qual
a toxicidade pode ocorrer, é desconhecida. O risco de toxicidade por álcool benzílico depende da
quantidade administrada e da capacidade hepática de desintoxicação do produto químico. As crianças
prematuras e nascidas em baixo peso podem ter mais probabilidade de desenvolver toxicidade.
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A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi
relatada com a frequência inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia
linfoblástica aguda que foram tratados com metotrexato intravenoso (1 g/m2).
Uso geriátrico
Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais,
especialmente em pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada
semanalmente para psoríase (consulte o item “6. Como devo usar este Medicamento?”).
Fertilidade, Gravidez e Lactação
Fertilidade
foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção
menstrual em humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia.
Gravidez
pode provocar óbito fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos quando
administrados em pacientes grávidas. TEVAMETHO®
é contraindicado em pacientes grávidas com
psoríase.
As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com TEVAMETHO®
até que a gravidez seja
excluída e devem ser completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas engravidem
durante a submissão ao tratamento. A gravidez deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo
O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de TEVAMETHO®
de outro parceiro e a
gravidez não foi claramente estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de
tempo variam de 3 meses a 1 ano.
O risco dos efeitos sobre a reprodução deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino
que tomem TEVAMETHO®
As formulações de injeção de metotrexato que contenham o conservante de álcool benzílico não são
recomendadas durante a gravidez, uma vez que o álcool benzílico pode atravessar a placenta.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento.
Lactação
O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Alguns dos efeitos relatados no item “8. Quais.os males que este medicamento pode me causar?” (por
exemplo, tontura, fadiga) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.
Agentes quimioterápicos
O metotrexato é frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos. Pode-se
esperar uma toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos
farmacológicos similares, devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de
medula óssea, bem como toxicidades renal, gastrintestinal e pulmonar.
O aumento da nefrotoxicidade pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada
em combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina).
Citarabina: O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar
o risco de eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia, paralisia, coma e episódios semelhantes a
AVC.
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L-asparaginase: Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito de
Miantrex CS®.
Mercaptopurina: O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de
metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.
Medicamentos Anti-Inflamatórios não esteroidais (AINES)
Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo metotrexato, quando esse
era administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs),
inclusive ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e
cetoprofeno. O mecanismo é incerto, mas pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de
ligação com proteínas quanto um efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2,
causando uma redução significativa do fluxo sanguíneo renal, resultando em redução da excreção do
metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado
um caso de interação fatal.
Os AINES não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato,
como usado no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINES com a terapia de
alta dose de metotrexato foi relatada por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta
em óbitos por toxicidade grave de origem hematológica (incluindo supressão da medula óssea e anemia
aplástica) e gastrointestinal. Os AINES e os salicilatos foram relatados por reduzir a secreção tubular de
metotrexato em um modelo animal e pode aumentar a sua toxicidade pela elevação dos níveis de
metotrexato. Portanto, deve-se ter cautela quando eles forem administrados concomitantemente com
baixas doses de metotrexato.
A possibilidade de toxicidade aumentada com o uso concomitante de AINES, incluindo os silicatos, não
foi explorada completamente. Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que
respondam ao metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina,
sulfalasalazina não foi estudado e pode aumentar a incidência de efeitos adversos.
Inibidores da bomba de prótons
A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração
deste, o que provoca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais e sintomas clínicos de
toxicidade por esta droga. O uso concomitante de IBP e a alta dose de metotrexato devem ser evitados, se
possível, e deve ser usada cautela em pacientes com comprometimento renal.
Antibióticos
Ciprofloxacino: O transporte tubular renal é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de TEVAMETHO®
com
esse fármaco deve ser cuidadosamente monitorado.
Penicilinas e sulfonamidas: As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal de
metotrexato. A toxicidade hematológica e gastrointestinal foi observada em combinação com doses altas
e baixas de metotrexato.
Antibióticos orais: Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro
não absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo ou interferir na circulação entero-
hepática ao inibir a flora intestinal e suprimir o metabolismo de metabolismo pelas bactérias.
A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea em
pacientes que recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo
de antifolato.
O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato
devido a um efeito aditivo de antifolato.
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Agentes de hepatotoxicidade
O potencial para hepatotoxicidade aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes
hepatótoxico foram avaliados. Entretanto, a hepatotoxicidade foi relatada nesses casos. Portanto, os
pacientes que receberam a terapia concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por
exemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) devem ser continuamente monitorados para
possíveis riscos aumentados de hepatotoxicidade.
Anestesia com óxido nitroso
O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do folato,
causando mielossupressão e estomatite imprevisíveis. Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização
dos efeitos com ácido folínico.
Probenecida
O transporte tubular renal é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato com esse fármaco deve ser
cuidadosamente monitorado.
Vitaminas
As preparações de vitamina que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao
administrado sistemicamente, entretanto, os estados de deficiência de folato podem
aumentar a toxicidade de TEVAMETHO®
. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que
estejam recebendo metotrexato.
Amiodarona
A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase induziu lesões
cutâneas ulceradas.
Fármacos altamente ligados às proteínas plasmáticas
O metotrexato é parcialmente ligado à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada devido ao
deslocamento por outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias, ácido aminobenzoicos,
salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas,
pristamicina, probenecida e cloranfenicol.
Além disso, compostos hipolipidêmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação
preferencial em comparação com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com
Leflunomida
em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia.
Concentrado de hemácias
Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias e TEVAMETHO®
forem administradas
concomitantemente: os pacientes que receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores
mostraram toxicidade aumentada provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de
metotrexato sérico.
Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)
Foi relatado câncer de pele em poucos pacientes portadores de psoríase ou micose fungoide (um linfoma
cutâneo de células-T) recebendo tratamento concomitante com Miantrex CS® e terapia PUVA
(metoxaleno e radiação ultravioleta).
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Etretinato
Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados
concomitantemente.
Teofilina
O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados
quando usados concomitantemente com TEVAMETHO®
Diuréticos
A supressão da medula óssea e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração
concomitante de triantereno e metotrexato.
Vacinas
Incompatibilidades
foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A
incompatibilidade relatada anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores
documentados na literatura indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis
nas administrações intravenosas em uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos.
Uma mistura de metotrexato sódico com citarabina e succinato de sódico de hidrocortisona em vários
fluidos de infusão foi relatada como visualmente compatível por pelo menos 8 horas em 25°C, embora a
precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a compatibilidade de qualquer medicamento
administrado com metotrexato deve ser garantido antes da administração ao paciente. As interações
medicamentosas estão descritas no item “Interação com outros produtos medicinais e outras formas de
interação”.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de
Saúde.
TEVAMETHO®
(metotrexato) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação,
devendo ser armazenado em temperatura ambiente (abaixo de 25ºC), protegido da luz.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Características físicas e organolépticas: TEVAMETHO®
solução injetável se apresenta como:
25 mg/mL - Solução amarela, límpida, isenta de partículas visíveis.
100 mg/mL - Solução laranja, límpida, isenta de partículas visíveis
Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você
observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
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TEVAMETHO®
(metotrexato) é um medicamento de USO RESTRITO A HOSPITAIS OU
AMBULATÓRIOS ESPECIALIZADOS, portanto a preparação e administração devem ser feita por
profissionais treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de
Saúde.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Como TEVAMETHO®
(metotrexato) é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de
tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste
medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode
comprometer a eficácia do tratamento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Em geral, a incidência e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à
frequência da administração. As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por
informações sobre as reações adversas com TEVAMETHO®
(metotrexato).
As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite (inflamação da mucosa da boca)
ulcerativa, leucopenia (redução de células de defesa no sangue), náusea (enjoo) e desconforto abdominal.
Outros efeitos adversos relatados com frequência são indisposição, fadiga (cansaço) indevida, calafrios e
febre, tonturas e resistência reduzida à infecção. As ulcerações da mucosa oral são geralmente os sinais
precoces de toxicidade.
Outras reações adversas que foram relatadas com TEVAMETHO®
estão listadas abaixo por sistema de
órgão e por frequência. No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente
dificultam a atribuição específica de uma reação ao metotrexato. Consulte a seção “4- O que devo saber
antes de usar este medicamento?” para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de
longo prazo, incluindo os que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por
exemplo,toxicidade hepática).
As categorias de frequência são definidas como: muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento), comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este
medicamento), incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raras
(ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raras (ocorre em menos
de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir
dos dados disponíveis).
Infecções e infestações:
Raras: sepse (infecção generalizada no organismo)
Desconhecidas: Infecções (incluindo sepse fatal); pneumonia; pneumonia por Pneumocystis carinii;
nocardiose (doença infecciosa causada por bactérias); histoplasmose; criptococose; Herpes-zóster;
hepatite por Herpex simplex; Herpes simplex disseminada; infecção por citomegalovírus (incluindo
pneumonia citomegaloviral); reativação de infecção por hepatite B; piora da infecção por hepatite C.
Neoplasias Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos):
Incomuns: Linfoma (incluindo linfoma reversível) (câncer que se origina nos linfonodos (gânglios))
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Muito raras: Síndorme de lise tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)*
Distúrbios do sistema linfático e sangue:
Incomuns: Insuficiência da medula óssea (diminuição da função da medula óssea); anemia (diminuição da
quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias); trombocitopenia (diminuição das células de
coagulação do sangue: plaquetas)
Muito raras: Anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue)
Desconhecidas: Agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos);
pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue); leucopenia (redução de células de defesa no
sangue); neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos); linfadenopatia
(ínguas) e distúrbios linfoproliferativos (incluindo os reversíveis) (aumento anormal das células do
sistema linfático); eosinofilia (aumento da concentração de eusinófilos no sangue, um dos tipos de células
sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo); anemia megaloblástica (doença na qual
a medula óssea produz glóbulos vermelhos gigantes e imaturos).
Distúrbios do Sistema Imune:
Incomuns: Reações anafiláticas (reações alérgicas graves)
Muito raras: Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos)
Distúrbios do metabolismo e nutrição:
Raras: diabetes
Distúrbios psiquiátricos:
Raras: Humor alterado; disfunção cognitiva temporária
Distúrbios do sistema nervoso:
Comuns: Parestesia (dormência e formigamento)
Incomuns: Hemiparesia (paralisia parcial de um lado do corpo); encafalopatia/leucoencefalopatia (doença
neuropsiquiátrica que acontece por inflamação do cérebro)*; convulsões (ataque epiléptico);* cefaleias
(dor de cabeça)
Raras: Paresia; disartria (dificuldade de articular as palavras); afasia (distúrbio na formulação e
compreensão da linguagem falada e escrita); sonolência
Muito raras: Distúrbios dos nervos cranianos
Desconhecidas: Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano); neurotoxicidade (efeito
tóxico sobre o sistema neurológico), aracnoidite (inflamação de membrana que cobre o sistema nervoso
central); paraplegia (perda de movimento nas pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia
(dificuldade em coordenar os movimentos); demência; tontura
Transtornos oculares:
Raras: Visão turva; alterações visuais graves
Muito raras: Cegueira/perda da visão temporária; conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que
cobre o olho)
Transtornos cardíacos:
Raras: Hipotensão (pressão baixa)
Muito raras: Efusão pericardial (inflamação da membrana que reveste o coração externamente);
pericardite (inflamação da membrana que reveste o coração externamente)
Distúrbios vasculares:
Raras: Eventos tromboembólicos (incluindo trombose cerebral (coágulo sanguíneo no cérebro), trombose
arterial, embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose de veia
profunda (formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite (inflamação da veia
com formação de coágulos), trombose de veia da retina)
Muito raras: vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo)
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:
Incomuns: Pneumonite intersticial (inflamação no pulmão) (incluindo fatalidades); efusão pleural
(acúmulo de líquido na membrana que cobre o pulmão)
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Raras: Fibrose respiratória; faringite (inflamação da faringe)
Desconhecidas: Doença pulmonar intersticial crônica (inflamação crônica do pulmão); alveolite
(inflamação dos alvéolos pulmonares), dispneia (falta de ar); dor torácica; hipóxia (baixo teor de oxigênio
no sangue); tosse
Distúrbios gastrintestinais:
Incomuns: Pancreatite (inflamação no pâncreas); apetite reduzido; vômito; diarreia (aumento no número e
quantidade de fezes eliminadas diariamente); estomatite (inflamação da mucosa da boca)
Raras: Ulceração e sangramento gastrintestinal; melena (fezes escuras devido à presença de sangue);
enterite (inflamação dos intestinos); gengivite (inflamação da gengiva)
Muito raras: Hematemese (vômito com sangue)
Desconhecidas: Perfuração intestinal; peritonite não infecciosa (Inflamação da membrana que cobre o
abdômen, não causada por agente infeccioso); glossite (inflamação da mucosa da língua); náusea (enjoo);
Distúrbios hepatobiliares:
Incomuns: Elevações das enzimas hepáticas (do fígado)
Raras: Fibrose crônica (endurecimento do fígado) e cirrose; hepatite aguda; hepatotoxicidade (toxicidade
do fígado)
Muito raras: Diminuição da albumina sérica (diminuição de uma proteína do sangue)
Desconhecidas: Insuficiência hepática (do fígado)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:
Incomuns: Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (descamação grave da camada superior da
pele);
Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas); Alopecia (perda de
cabelo)
Raras: Eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo); erupções
eritematosas (Pequenas manchas ou elevações na pele avermelhadas); erosão dolorosa de placas
psoriáticas (doença de pele caracterizada por manchas e placas); fotossensibilidade (sensibilidade
aumentada à luz); ulceração cutânea (erosão da pele); urticária (alergia na pele); acne; equimose
(manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares (alterações da coloração da pele); prurido (coceira)
Muito raras: Furunculose, telangiectasia (dilatação de pequenos vasos)
Desconhecidas: Reação medicamentosa com eosinofilia (aumento da concentração de eusinófilos no
sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo) e
sintomas sistêmicos; dermatite (reação alérgica de pele), petéquias (hematomas puntiformes na pele)
Distúrbios musculoesqueléticos, do tecidos conjuntivo e ósseo:
Raras: Artralgia (dor nas articulações)/mialgia(dor muscular); osteoporose (perda de massa óssea,
deixando os ossos mais fracos), fraturas por estresse
Desconhecidas: Osteonecrose (gangrena do osso)
Distúrbios renais e urinários:
Incomuns: Insuficiência renal, nefropatia (doença do rim)
Raras: Disúria (dificuldade e dor para urinar)
Muito raras: Hematúria (sangue na urina); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue);
cistite (inflamação da bexiga)
Desconhecidas: Proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas pela urina)
Afecções da gravidez, do puerpério e perinatais:
Incomuns: Defeitos fetais
Raras: Aborto
Desconhecidas: Óbito fetal (morte do feto)
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas:
Raras: Disfunção menstrual
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Muito Raras: Oogênese (produção e liberação do óvulo)/espermatogênese (produção e liberação do
espermatozoide) comprometida; impotência; infertilidade; perda da libido; oligospermia temporária
(diminuição
do número de espermatozoides no ejaculado); corrimento vaginal
Desconhecidas: Disfunção urogenital (do sistema urinário e reprodutivo)
Distúrbios gerais e condições do local de administração:
Raras: Nódulo
Muito Raras: Morte súbita
Desconhecidas: Pirexia (febre); calafrios; indisposição; fadiga (cansaço)
*Apenas parenteral
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis
pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
DESTE MEDICAMENTO?
Na experiência após venda, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração
intratecal, embora a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.
Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC),
incluindo cefaleia, náusea e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, não foram
relatados sintomas. Existem relatos de óbito após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação
cerebelar associada com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia tóxica aguda também foram
relatadas.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e
leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar
de mais orientações.
MS n°: 1.5573.0002
Farm. Resp.: Monica Riyoko Nekozuka CRF-SP nº: 16.970
Fabricado por:
Pharmachemie BV
Haarlem - Holanda
Importado e distribuído por:
Teva Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935 – Prédio B – 1º Andar
São Paulo - SP
CNPJ nº 05.333.542/0001-08
Marca registrada de Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Atendimento ao Consumidor:
SAC Teva 0800-777-8382
www.tevabrasil.com.br
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TEVA FARMACÊUTICA LTDA. - BRASIL.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – USO RESTRITO A HOSPITAIS
Lote, Fabricação e Validade: vide cartucho.
Documento de referência: bula do Miantrex®
.
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Anexo B
Histórico de Alteração para a Bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição / notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do
expediente
N° expediente Assunto Data do
N° expediente Assunto Data da aprovação Itens de
bula
Versões (VP/VPS) Apresentações
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Texto de Bula -
RDC 60/12
24/07/2013 Atualização do texto
de bula
VP - BU_03
VPS - BU_03
25 mg/mL
100 mg/mL
19/12/2014 NÃO
DISPONÍVEL
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/12.