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O medicamennto temozolomida é indicado no tratamento de pacientes com:
• glioblastoma multiforme recém-diagnosticado concomitantemente à radioterapia e em
adjuvância posterior.
• glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico,
recidivante ou progressivo após terapia padrão.
O medicamernto temozolomida também é indicado no tratamento de pacientes com melanoma
maligno metastático em estágio avançado.
O número necessário para tratar (NNT) para a temozolomida é de 25 em 6 meses, 6,7 em 12
meses, 5,3 em 18 meses e 5,9 em 24 meses. A redução de risco absoluto (RRA) para
sobrevivência, comparando a temozolomida vs não usar quimioterapia foi de 1,05 (95% IC
0,98-1,03) em 6 meses, 1,32 (95% IC 1,15, 1.53) em 12 meses, 1,98 (95% IC 1,53, 2,56) em 18
meses. E 2,84 (95% IC 1,93, 4,17) em 24 meses.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de
hipersensibilidade a seus componentes, bem como a pacientes com histórico de
hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC), uma vez que ambas as drogas são metabolizadas
em MTIC.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e lactantes (ver “Uso
durante a gravidez e lactação”).
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
O medicamento temozolomida deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento
oncológico de tumores cerebrais.
Pacientes adultos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado
O medicamento temozolomida é administrado em combinação com radioterapia focal (fase
concomitante) seguida por até 6 ciclos de temozolomida em monoterapia. A dose mínima diária
é de 75 mg/m2
e a dose máxima pode chegar a 200 mg/m2
de superfície corporal.
Fase concomitante:
Para o tratamento de glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, temozolomida deve ser
administrado por via oral na dose de 75 mg/m2
ao dia por 6 semanas (42 dias),
concomitantemente à radioterapia (60 Gy administrados em 30 frações) seguida de
administração adjuvante de temozolomida por 6 ciclos. Não é recomendada a redução da dose;
entretanto, uma interrupção na administração poderá ocorrer baseando-se na tolerabilidade do
paciente. O tratamento concomitante com temozolomida poderá ser continuado durante os 42
dias até 49 dias, caso todas as seguintes condições sejam preenchidas: contagem absoluta de
neutrófilos ≥ 1,5 x 109
/L ; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109
/L; toxicidade não-hematológica pelos
Critérios Comuns de Toxicidade [CTC] ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos). Durante
o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado semanalmente. O tratamento com
temozolomida deverá ser interrompido ou descontinuado durante a Fase Concomitante de acordo
com os critérios de toxicidade hematológicos e não-hematológicos descritos na Tabela 1.
Tabela 1: Interrupção ou descontinuação da administração de temozolomida durante
tratamento concomitante de temozolomida com radioterapia
Toxicidade
Interrupção da
temozolomida(a)
Descontinuação da
temozolomida
Contagem absoluta de
neutrófilos
≥ 0,5 e < 1,5 x 109
/L < 0,5 x 109
/L
Contagem de plaquetas ≥ 10 e < 100 x 109
/L < 10 x 109
Toxicidade não-hematológica
CTC (exceto para alopecia,
náusea e vômito)
Grau 2 CTC Grau 3 e 4 CTC
(a) O tratamento concomitante com temozolomida poderá ser continuado quando todas as seguintes
condições forem preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109
/L e contagem de
plaquetas ≥ 100 x 109
/L, toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC)
≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos).
CTC = Critério de Toxicidade Comum
Fase adjuvante
Quatro semanas após completar a Fase temozolomida + radioterapia, temozolomida deve ser
administrado por 6 ciclos adicionais em tratamento adjuvante. A dosagem no Ciclo 1
(adjuvante) é de 150 mg/m2
uma vez ao dia por 5 dias, seguidos por 23 dias sem tratamento. No
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início do Ciclo 2 a dose deve ser aumentada para 200 mg/m2
, se toxicidade não-hematológica
pelos Critérios Comuns de Toxicidade para o Ciclo 1 for Grau ≤ 2 (exceto para alopecia, náusea e
vômito), contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for ≥ 1,5 X 109
/L e contagem de plaquetas for
≥ 100 X 109
/L. Se a dose não for aumentada no Ciclo 2, o aumento poderá ser realizado nos
ciclos subsequentes. A dose permanece em 200 mg/m2
por dia nos primeiros 5 dias de cada
ciclo subsequente, exceto se ocorrer toxicidade. Redução da dose durante a fase adjuvante
poderá ser adotada conforme as Tabelas 2 e 3. Durante o tratamento, um hemograma completo
deverá ser realizado no dia 22 (21 dias após a primeira dose de temozolomida). A dose de
temozolomida poderá ser reduzida ou descontinuada conforme a Tabela 3.
Tabela 2: Níveis de dosagem de temozolomida para o tratamento adjuvante
Nível da dose Dose (mg/m2
/dia) Comentário
-1 100
Redução para toxicidade
prévia
0 150 Dose durante o Ciclo 1
1 200
Dose durante os Ciclos 2-6 na
ausência de toxicidade
Tabela 3: Redução ou descontinuação da dose de temozolomida durante o tratamento
adjuvante
Redução de temozolomida
por 1 nível de dose(a) Descontinuar temozolomida
< 1 x 109
/ L (b)
Contagem de plaquetas < 50 x 109
Grau 3 CTC Grau 4 CTC(b)
(a) Os níveis da dose de temozolomida estão listados na Tabela 2.
(b) temozolomida deverá ser descontinuado, se for necessária a redução da dose para < 100
mg/m2
ou caso ocorra toxicidade não-hematológica Grau 3 (exceto alopecia, náusea e vômito)
após a redução da dose.
Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em pacientes não tratados anteriormente com quimioterapia, temozolomida deve ser
administrado na dose de 200 mg/m2
, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Para
os pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m2
uma vez
ao dia, que é aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m2
diariamente, contanto que a
contagem absoluta de neutrófilos (CAN) seja ≥ 1,5 x 109
/L e de plaquetas ≥ 100 x 109
/L no dia
1 do ciclo seguinte. A modificação de dose para temozolomida deverá ser baseada na toxicidade
conforme o nível mais baixo de CAN ou da contagem de plaquetas.
Pacientes pediátricos com glioma recorrente ou progressivo:
Em pacientes com idade ≥ 3 anos, temozolomida deve ser administrado na dose de 200 mg/m2
,
uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Os pacientes pediátricos anteriormente
tratados com quimioterapia devem receber uma dose inicial de 150 mg/m2
, uma vez por dia,
durante 5 dias, aumentando até 200 mg/m2
, uma vez ao dia, nos 5 dias no ciclo seguinte, se não
for observada toxicidade hematológica.
As cápsulas de temozolomida podem ser ingeridas independentemente da alimentação;
entretanto, a administração uma hora antes da refeição pode auxiliar na redução de náuseas. Um
antiemético pode ser administrado antes ou depois de temozolomida (ver “5. ADVERTÊNCIAS
E PRECAUÇÕES”)
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Duração do tratamento
O tratamento pode continuar até que ocorra progressão da doença por, no máximo, 2 anos.
Conduta em caso de esquecimento
O paciente deve ser instruído a dose esquecida assim que se lembrar, durante o mesmo dia, não
devendo tomar dose dupla em um mesmo dia.
temozolomida cápsulas: Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Se ocorrer vômito após a dose administrada, não se deve administrar uma segunda dose no
mesmo dia.
temozolomida pó liofilizado para injeção
Cada frasco de temozolomida genérico pó liofilizado para injeção contém pó liofilizado de
temozolomida. Quando reconstituído com 41 mL de água estéril para injeção, a solução
resultante terá 2,5 mg/mL de temozolomida. Os frascos devem ser cuidadosamente girados e
não agitados. Eles devem ser inspecionados e qualquer frasco contendo partículas visíveis não
deve ser usado. O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14 horas, incluindo o tempo
da infusão.
Utilizando técnica asséptica, retirar 40 mL de cada frasco para alcançar a dose total e transferir
para uma bolsa vazia de infusão de 250 mL. O medicamento temozolomida pó liofilizado para
injeção deve ser infundido por via intravenosa utilizando uma bomba, por um período de 90
minutos.
O medicamento temozolomida pó liofilizado para injeção deve ser administrado somente por
infusão intravenosa.
O medicamento temozolomida pó liofilizado para injeção pode ser administrado na mesma linha
de infusão intravenosa com injeção de cloreto de sódio a 0,9%. O medicamento temozolomida
pó liofilizado para injeção é incompatível com soluções de dextrose.
Como não existem informações sobre a compatibilidade de temozolomida pó liofilizado para
injeção com outras substâncias ou aditivos de uso intravenoso, outros medicamentos não devem
ser infundidos simultaneamente na mesma linha de infusão intravenosa.
Reações adversas da experiência em estudos clínicos em pacientes tratados com
temozolomida cápsulas
Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:
A Tabela 4 apresenta os eventos adversos que surgiram durante o tratamento (causalidade não
determinada durante os ensaios clínicos) em pacientes com glioblastoma multiforme recém-
diagnosticado durante as fases de tratamento concomitante e adjuvante.
Tabela 4: temozolomida e radioterapia:
Eventos que surgiram durante o tratamento nas fases concomitante e adjuvante de
tratamento
Muito comum (≥ 1/10); Comum (> 1/100, < 1/10); Incomum (> 1/1000, < 1/100)
Sistema Corporal
Fase concomitante
(temozolomida +
Radioterapia)
n = 288 *
Fase adjuvante
n = 224
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Infecções e infestações
Comum: Candidíase oral, herpes
simples, infecção, faringite,
feridas infectadas
Candidíase oral, infecção
Incomum: Herpes simples ou zóster,
sintomas gripais
Distúrbios sanguíneos e do
sistema linfático
Comum: Leucopenia, linfopenia,
neutropenia, trombocitopenia
Anemia, neutropenia febril,
leucopenia, trombocitopenia
Incomum: Anemia, neutropenia febril Linfopenia, petéquias
Distúrbios endócrinos
Incomum: Síndrome de Cushing Síndrome de Cushing
Distúrbios metabólicos e
nutricionais
Muito comum: Anorexia Anorexia
Comum: Hiperglicemia, perda de peso Perda de peso
Incomum: Hipocalemia, aumento da
fosfatase alcalina, aumento do
peso
Hiperglicemia, aumento do
Distúrbios psiquiátricos
Comum: Ansiedade, labilidade
emocional, insônia
Ansiedade, depressão,
labilidade emocional, insônia
Incomum: Agitação, apatia, alterações
comportamentais, depressão,
alucinação
Alucinação, amnésia
Distúrbios do sistema
nervoso
Muito comum: Cefaleia Cefaleia, convulsão
12
Comum: Tontura, afasia, alteração no
equilíbrio, dificuldade de
concentração, confusão, perda
da consciência, convulsão,
dificuldade de memorização,
neuropatia, parestesia,
sonolência, distúrbios da fala,
tremores
Tontura, afasia, alteração no
concentração, confusão,
disfagia, hemiparesia,
distúrbios neurológicos,
neuropatia, neuropatia
periférica, parestesia,
Incomum: Ataxia, dificuldade de
cognição, disfagia, distúrbios
extrapiramidais, marcha
anormal, hemiparesia,
hiperestesia, hipoestesia,
desordens neurológicas,
neuropatia periférica,
epilepsia
Ataxia, coordenação anormal,
marcha anormal, hemiplegia,
hiperestesia, distúrbio
sensorial
Distúrbios oftálmicos
Comum: Visão turva Visão turva, diplopia, defeito
do campo visual
Incomum: Dor ocular, hemiopia,
distúrbio visual, redução na
acuidade visual, defeito do
campo visual
Dor ocular, olho seco, redução
na acuidade visual
Distúrbios do ouvido e do
labirinto
Comum: Dificuldade na audição Dificuldade na audição, tinido
Incomum: Otalgia, hiperacusia, tinido,
otite média
Surdez, otalgia, vertigem
Distúrbios cardíacos
Incomum: Palpitação
Alterações Vasculares
Comum: Edema, edema de membro
inferior, hemorragia
Edema de membro inferior,
hemorragia, trombose venosa
profunda
Incomum: Hipertensão, hemorragia
cerebral
Edema, edema periférico,
embolia pulmonar
Distúrbios pulmonares,
torácicos e do mediastino
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Comum: Tosse, dispneia Tosse, dispneia
Incomum: Pneumonia, infecção do trato
respiratório superior,
congestão nasal
Pneumonia, sinusite, infecção
do trato respiratório superior,
bronquite
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum: Constipação, náusea, vômito Constipação, náusea, vômito
Comum: Dor abdominal, diarreia,
dispepsia, disfagia, estomatite
Diarreia, dispepsia, disfagia,
boca seca, estomatite
Incomum: Distensão abdominal,
incontinência fecal, transtorno
gastrintestinal, gastroenterite,
hemorróidas
Distúrbios cutâneos e do
tecido subcutâneo
Muito comum: Alopecia, exantema Alopecia, exantema
Comum: Dermatite, pele seca, eritema,
prurido
Pele seca, prurido
Incomum: Reação de fotossensibilidade,
pigmentação anormal,
esfoliação da pele
Eritema, pigmentação
anormal, aumento da
transpiração
Distúrbios
musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo
Comum: Artralgia, fraqueza muscular Artralgia, dor
musculoesquelética, mialgia,
fraqueza muscular
Incomum: Dor nas costas, dor
miopatia
Dor nas costas, miopatia
Distúrbios renais e urinários
Comum: Micção frequente,
incontinência urinária
Incontinência urinária
Incomum: Disúria
reprodutivo e das mamas
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Incomum: Impotência Amenorréia, dor mamária,
menorragia, hemorragia
vaginal, vaginite
Distúrbios gerais e no local
da administração
Muito comum: Fadiga Fadiga
Comum: Febre, dor, reação alérgica,
lesão por radioterapia, edema
de face, distúrbio do paladar
Febre, dor, reação alérgica,
lesão por radioterapia,
distorção do paladar
Incomum: Eritema, rubor, agravamento
da astenia, calafrios, alteração
da coloração da língua,
parosmia, sede
Agravamento da astenia, dor,
calafrios, alteração dentária,
edema facial, perversão do
paladar
Investigação
Comum: Aumento de TGPs Aumento de TGPs
Incomum: Aumento de Gama-GT,
aumento das enzimas
hepáticas, aumento de TGOs
(*) Um paciente que foi randomizado para receber apenas RT, recebeu temozolomida + RT
Resultados Laboratoriais: Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que
sabidamente são toxicidades limitantes da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo
temozolomida. Quando as anormalidades laboratoriais e os eventos adversos encontrados nas
fases de tratamento concomitante e adjuvante foram constantes, observou-se anormalidades em
neutrófilos Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos neutropênicos, em 8% dos pacientes.
Anormalidades em plaquetas Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos trombocitopênicos, foram
observadas em 14% dos pacientes que receberam temozolomida.
Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:
Em estudos clínicos, os eventos indesejáveis que ocorreram com maior frequencia foram
distúrbios gastrintestinais, principalmente náuseas (43%) e vômitos (36%). Foram, em geral,
considerados de Grau 1 a 2 (leve a moderado) e tiveram resolução espontânea ou foram
facilmente controlados com antieméticos de uso comum. A incidência de náuseas e vômitos
graves foi de 4%. Mielossupressão grave, predominantemente trombocitopenia, foi o evento
adverso limitante da dose e ocorreu em 9% do total de pacientes. Foram relatadas anemia,
neutropenia, leucopenia, linfopenia e pancitopenia. Mielossupressão foi geralmente previsível e
ocorreu mais frequentemente nos primeiros ciclos, com nível mais baixo de plaquetas e
neutrófilos ocorrendo no final do ciclo (geralmente entre os dias 21 a 28) e recuperação rápida
(geralmente dentro de 1-2 semanas). Nenhuma evidência demielossupressão cumulativa foi
observada.
Outras reações adversas relatadas com frequência incluíram fadiga (22%), obstipação (17%) e
cefaleia (14%). Também foram relatadas: anorexia (11%), diarreia (8%), erupção cutânea, febre,
astenia e sonolência (6% cada um). Menos frequentes (2% a 5%) e em ordem decrescente de
frequencia: dor abdominal, dor, tontura, perda de peso, dispneia, alopecia, rigidez, prurido, mal-
estar, dispepsia, alteração do paladar, parestesia e petéquias.
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Em uma análise farmacocinética de uma população de um estudo clínico, havia 101 mulheres e
169 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de neutrófilos e 110
mulheres e 174 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de
plaquetas. No primeiro ciclo de terapia, houve índices mais elevados de neutropenia Grau 4
(CAN < 500 células/mcgL), 12% versus 5%, e trombocitopenia (< 20.000 células/mcgL), 9%
versus 3%, em mulheres vs homens, respectivamente. Em dados envolvendo 400 indivíduos
com glioma recorrente, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 8% das mulheres vs 4% dos homens e
a trombocitopenia Grau 4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens no primeiro ciclo da terapia.
Em um estudo envolvendo 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, a
neutropenia Grau 4 ocorreu em 3% das mulheres vs 0% de homens e a trombocitopenia Grau 4
em 1% das mulheres vs 0% dos homens no primeiro ciclo da terapia.
Pacientes tratados com temozolomida pó liofilizado para injeção
O medicamento temozolomida pó liofilizado para injeção fornece dose de temozolomida e
exposição equivalentes à temozolomida e MTIC das cápsulas de temozolomida
correspondentes. Os eventos adversos provavelmente relacionados com o tratamento e que
foram relatados nos dois estudos com a formulação injetável (n = 35) e que não foram relatados
em estudos usando temozolomida cápsulas foram os seguintes (observados no local da infusão):
dor, irritação, prurido, rubor, tumefação e eritema, assim como hematoma.
Pós-comercialização de temozolomida
Durante a comercialização de temozolomida foram relatados muito raramente casos de eritema
multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e reações alérgicas,
incluindo anafilaxia. Casos de hepatotoxicidade, incluindo elevações de enzimas hepáticas,
hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite foram relatados. Foi reportado muito raramente dano
hepático, incluindo insuficiência hepática fatal (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Foram reportados, casos raros de infecções oportunistas incluindo pneumonia por Pneumocystis
carinii (PCP) e infecções primárias e reativadas por citomegalovírus (CMV). Também foram
reportados casos de reativação de infecção pelo vírus da hepatite B, incluindo alguns casos com
desfechos fatais (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Casos de
pneumonite/pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatados muito raramente. Casos
muito raros de síndrome mielodisplásica e malignidades secundárias, incluindo leucemia
mielóide também foram observados. Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia
aplástica, foi relatada, e em alguns casos resultou em um desfecho fatal. Diabetes insípido
também tem sido relatado.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou
para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
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