A doença de Parkinson é um distúrbio neurodegenerativo clinicamente caracterizado por discinesia (comprometimento do movimento), tremor em repouso, bradicinesia (movimentos lentos), distonia (rigidez dos músculos, incluindo músculos faciais), postura curvada, baba, disfunção sexual e urinária e, em alguns casos sintomas psiquiátricos, incluindo psicose, demência e depressão.
O Parkinson também é mais prevalente em homens do que em mulheres na proporção de 3: 2. No coração da patologia da doença de Parkinson, os neurônios dopaminérgicos na substância negra (estriado) degeneram progressivamente ao longo do tempo para causar os sintomas.
Estrogênio e o sistema dopaminérgico nigrostriatal
Como a doença de Parkinson é 50% mais prevalente em homens do que mulheres e porque alguns medicamentos dopaminérgicos usados para tratar a doença de Parkinson afetam homens e mulheres de maneira diferente, acredita-se que o estrogênio possa ser protetor na doença de Parkinson.
Sabe-se que o estrogênio pode se ligar aos receptores nas células do estriado para regular a expressão gênica; no entanto, os mecanismos pelos quais o estrogênio é capaz de fazer isso ainda são pouco compreendidos, pois acredita-se que os efeitos sejam causados por mecanismos não genômicos.
Estudos demonstraram que o estrogênio pode modular a síntese de dopamina nigrostriatal e a liberação subsequente. O estrogênio administrado por via intraperitoneal em camundongos leva a aumentos rápidos na síntese de dopamina a partir dos terminais do axônio nigrostriatal.
Além disso, o estrogênio é capaz de liberar dopamina imediatamente sem esgotar a dopamina em ratos. Também foi observado que a atividade dopaminérgica é mais alta durante o estro, após um aumento no estrogênio.
Estudos celulares e animais
Estudos usando culturas de neurônios incubados com estrogênio descobriram que os neurônios eram resistentes à apoptose (morte celular) induzida pelo sulfato de bleomicina.
A prova de que o estrogênio estava protegendo os neurônios da lesão foi devido à apoptose que ocorreu após o bloqueio específico do receptor de estrogênio com um antagonista. Submeter neurônios cultivados à pré-incubação de estrogênio também evitou a neurotoxicidade mediada por glutamato, um mecanismo comum de morte neuronal.
Modelos animais de Parkinson usam tipicamente MPTP ou 6-OHDA para induzir a morte neuronal dopaminérgica nigral seletiva. Foi demonstrado que o estrogênio promove a sobrevivência neuronal em tais modelos de Parkinson, que se acredita serem devidos à capacidade do estrogênio de interferir na ligação da dopamina para a recaptação em locais pré-sinápticos.
Como tal, o estrogênio é capaz de conferir propriedades protetoras aos neurônios dopaminérgicos, alterando os níveis de reciclagem da dopamina. O 6-OHDA também mata seletivamente neurônios dopaminérgicos na substância negra, mas o pré-tratamento com estrogênio via cápsulas de liberação de tempo demonstrou proteção com subseqüente menor depleção de dopamina.
Outro mecanismo importante pelo qual os neurônios morrem seletivamente em uma variedade de doenças neurodegenerativas é o estresse oxidativo. Foi demonstrado que o estrogênio pode proteger os neurônios com seus efeitos antioxidantes. O estrogênio é capaz de reduzir significativamente a formação de radicais livres de peróxido de hidrogênio tóxico e óxido nítrico em neurônios cultivados.
Estudos clínicos
Estudos clínicos recentes mostraram o efeito benéfico do estrogênio no prognóstico da doença de Parkinson. Um estudo investigou 40 mulheres na pós-menopausa com doença de Parkinson, das quais 20 receberam 0,6mg de estrogênio e as outras 20 receberam um placebo por um período de 8 semanas.
A função motora foi significativamente melhorada no grupo que recebeu estrogênio. As pontuações motoras melhoraram 3,5 pontos no grupo estrogênio em comparação com menos de 0,4 pontos no grupo placebo.
Em um pequeno estudo de 8 mulheres na pós-menopausa com Parkinson, as mulheres receberam 0,1 mg / kg de estrogênio ou um placebo por dez dias. Os medicamentos foram retirados e foram infundidos com L-DOPA.
Neste estudo, a dose limiar de L-DOPA necessária para proporcionar um efeito benéfico foi reduzida no grupo que tomou estrogênio, mas eles não mostraram melhora significativa nos sintomas. Este estudo, no entanto, analisou apenas o efeito por dez dias em comparação com oito semanas no estudo anterior e pode sugerir que o estrogênio confere efeitos mais duradouros que levam tempo para serem iniciados.
Outros estudos demonstraram o efeito benéfico do estrogênio nos sintomas cognitivos associados ao Parkinson e à demência, comumente comórbidos ao Parkinson. Um estudo que analisou mais de 10.000 pacientes idosos constatou que pacientes diagnosticados com Parkinson regularmente usando estrogênio têm significativamente menos comprometimento cognitivo do que aqueles que não usavam estrogênio.
No entanto, este foi um estudo observacional e não um estudo controlado randomizado; portanto, outros fatores podem ter contribuído para esse efeito.
Até agora, todo o trabalho com estrogênio foi realizado em mulheres e pode explicar as diferenças entre os sexos no início e na prevalência de Parkinson nas mulheres em comparação aos homens. Usando um modelo de camundongo de Parkinson, os pesquisadores investigaram os efeitos da terapia estrogênica seletiva no cérebro sobre a patologia dos camundongos de Parkinson. Os ratos machos desenvolveram o Parkinson muito mais rápido que os ratos fêmeas.
A razão para isso foi que as fêmeas exibiram uma relação tetrâmero alfa-sinucleína / monômero mais alta. O tratamento estrogênico seletivo do cérebro em camundongos machos levou ao mesmo aumento da razão tetrâmero alfa-sinucleína / monômero e foi associado à melhora da patologia parkinsoniana pelo aumento da autofagia dos monômeros.
Em resumo, o estrogênio parece ter um efeito neuroprotetor contra neurônios dopaminérgicos na substância negra. Os efeitos disso podem ser leves a moderados e pertinentes a apenas alguns dos sintomas de Parkinson (como os sintomas não motores), mas podem ser benéficos em combinação com outros medicamentos, como o L-DOPA.
Os mecanismos subjacentes a esses efeitos ainda precisam ser investigados adequadamente antes do desenvolvimento de tratamentos à base de estrogênio em mulheres e homens com Parkinson. No entanto, o estrogênio pode eventualmente desempenhar um papel na prevenção e tratamento da doença de Parkinson.